2024, Vol. 44
2. 解放军第901医院放疗科, 合肥 230031
2. Department of Radiation Oncology, No. 901 Hospital of PLA, Hefei 230031, China
宫颈癌是女性第二大常见恶性肿瘤[1]。调强放射治疗(IMRT)具有靶区剂量均匀性和适形度高，降低靶区周边危及器官(OAR)和正常组织(NT)受照剂量的特点[2]。调强放疗已经成为宫颈癌外照射放疗的主要手段[3]。
放疗计划设计中，物理师需要根据经验设定多个关于靶区和OAR的目标函数，并进行不断的“试错”，逆向优化出合适的子野形状和强度分布，实现对靶区和OAR剂量分布的调制。鉴于宫颈癌IMRT计划的复杂性，设计出一个满足临床剂量学要求的放疗计划，需要耗费大量时间和精力。由于不同物理师间的计划设计技巧和经验水平存在差异，实现计划质量的一致性面临挑战。放疗自动计划系统已经成为研究热点[4-6]，Varian公司开发了Rapidplan自动计划，可完成常规计划自动设计[7-8]。Pinnacle计划系统Auto-planning模块通过生成剂量成形结构并自动优化目标函数，实现放疗计划自动化[9]。然而，上述模块功能均需要付费开通。Pinnacle计划系统具有脚本记录和开发功能[10]。本研究基于Pinnacle计划系统脚本开发功能，编写关于添加辅助结构、射野、处方、目标函数及目标函数参数自优化模块，实现宫颈癌自动计划设计，并分析其在宫颈癌计划设计中的优势，以提高计划设计效率和计划质量。
资料与方法1. 病例资料：本研究回顾性选取2020年1月至2022年8月于蚌埠医科大学第一附属医院放疗科接受宫颈癌术后调强放射治疗的40例患者资料，临床分期为Ⅰ A1~ⅢB，年龄35~75岁，中位年龄为55岁。其中，25例作为通量优化过程中的目标函数的参考计划，剩余15例分别设计自动计划与人工计划，并比较剂量学参数，验证宫颈癌自动计划的可行性。
2. CT模拟定位：定位前1 h，患者口服800~1 000 ml的含复方泛影葡胺溶液并进行小肠造影。定位前需适当充盈膀胱，减少小肠受照射体积。通过排空直肠的方法，减少肠道的运动。定位过程中，为使患者保持舒适体位，对患者进行头部垫枕，并双手抱肘放于胸前，采用热塑体膜进行仰卧位体位固定。使用CT模拟定位机(荷兰，Philips Brilliance Big Bore CT)进行CT扫描，范围为第3腰椎上缘至坐骨结节下10 cm，扫描层厚为5 mm。将获取的CT影像数据通过网络传输至Philips Pinnacle3 V9.8放疗计划系统，由医师进行靶区勾画及计划制定。
3. 靶区及危及器官勾画：勾画原则主要以国际辐射单位与测量委员会(ICRU)83号报告[11]为参考, 勾画盆腔淋巴引流区、阴道残端、阴道旁和宫旁组织为临床靶区(CTV)，需要延伸野照射时，CTV还需要包括腹主动脉旁淋巴引流区，根据实际情况将CTV外扩5~10 mm生成计划临床靶区(PTV)。膀胱、直肠、小肠、双侧股骨头和脊髓等OAR由PV-icure V4.3完成自动勾画，并由主任医师审核。PTV处方剂量为48.6 Gy，OAR剂量限量要求：膀胱V45≤50%，直肠V45≤50%，小肠V30≤50%，小肠V50≤10%，小肠Dmax≤53 Gy，股骨头V45≤10%，脊髓Dmax≤45 Gy。
4. 放疗计划设计：临床计划设计基于Pinnacle V9.8放疗计划系统及Artiste直线加速器(德国西门子公司)，采用6 MV X射线进行5野IMRT调强计划设计，射野角度为252°、324°、36°、108°、180°，处方剂量为48.6 Gy，分次数为27次。选择直接机器参数优化算法(DMPO)，最小子野面积为8 cm2，最小子野跳数为8 MU，总的子野数为50。临床计划设计均由高年资物理师完成。
5. 构建自动计划：基于Pinnacle V9.8脚本(Script)构建的自动计划程序主要分为5个模块。
(1) 自动生成剂量成形结构的CreateDose_Str.Script模块及辅助结构的CreateROI_Str.Script模块：剂量成形结构包括Ring0(靶区外放1 cm减靶区外放0.5 cm)、Ring1(靶区外放2 cm减靶区外放1 cm)、Ring2(靶区外放4 cm减靶区外放2 cm)、RVR(皮肤减靶区外放3.5 cm), 辅助结构H_intestine(靶区和小肠交叠区域)、H45(靶区前后外扩10 cm减靶区外扩0.5 cm与皮肤相交区域)及Sp_prv(脊髓外放0.5 cm)。
(2) 自动添加处方及射野的Add_Beam & Prescription.Script模块：处方和射野方向参数设置与临床计划相同。
(3) 自动添加剂量线Add_DoseLine.Script模块：剂量线包含热点剂量线、处方剂量线及低于处方剂量的各层次剂量线，用于直观展示剂量分布信息。
(4) 初始化OAR目标函数参数的Init_dvh.Script模块：首次优化仅加入靶区和剂量成形结构的目标函数进行通量优化，优化完成后，读取关于膀胱、直肠、小肠、左右股骨头及辅助结构的DVH参数，并将其DVH参数与初始化参数相加作为OAR目标函数参数，关于靶区的目标函数权重设置为1，Ring0、Ring1、Ring2、RVR目标函数的权重设置为0.5，OAR目标函数权重设置在1~4之间。初始化参数以25例患者计划的首次通量优化和计划完成时的OAR剂量学参数偏差为参考，初始化参数如表 1所示，该部分优化流程如图 1所示。
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表 1 15例患者危及器官自优化目标函数的参数调整方法(x±s) Table 1 Parameter adjustments for self-optimizing objective functions from 15 patients′ OARs(x±s) |
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注：Vi. 接受i Gy剂量的靶区体积百分比；Dmax. OAR所接受的最大照射剂量 图 1 自动计划设计程序的流程图 Figure 1 Flowchart showing the design procedure of automatic plans |
(5) 目标函数自优化及生成剂量补丁结构的Auto_Constrain.Script模块：通量优化过程中，靶区处方剂量覆盖率往往不足，目标函数设置过紧，将获取的实际DVH剂量学数据与参数调整-a进行相加，逐步缩小OAR目标函数参数与实际DVH参数差距，进入DMPO循环时，将获取的实际DVH剂量学数据与参数调整-b进行相加，逐步对OAR目标参数进行适当调整，满足设定的条件优化停止，该部分参数调整如表 1所示。进入靶区冷热点及小肠热点修正步骤时，对靶区冷热点区域和小肠重叠区域进行单独生成剂量结构，并添加Min Dose和Max Dose目标函数以提升靶区冷点和降低靶区及小肠热点，该部分优化流程如图 1所示。
6. 评价指标: 根据剂量体积直方图(DVH)对靶区及危及器官的剂量学参数进行比较分析。危及器官剂量学参数评估指标为：膀胱V40、V45，直肠V40、V45，小肠V30、V50及Dmax，左右股骨头V30、V45，脊髓Dmax。靶区剂量学评估参数包括D98%、D2%、Dmean、剂量均匀性指数(HI)、剂量适形性指数(CI)。HI=(D2%-D98%)/D50%[12]，CI=(VP, Rx)/(VP, Rx)[13]。式中，Dx为至少有x的靶区体积接受了对应剂量的照射；VP, Rx为处方等剂量线和PTV相交的体积；VP为PTV体积；VRx为处方等剂量线包含的全部体积。
7.统计学处理: 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，所有数据以x±s的方式表示。对靶区及危及器官的剂量学指数进行Shapiro-Wilk正态性检验，服从正态分布则进行配对t检验，否则进行Wilcoxon符号秩检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果1. 自动计划与人工计划比较：选取其中1例患者进行DVH比较，与人工较计划相比，自动计划靶区热点略高，小肠受照剂量相近，膀胱、直肠和股骨头受照剂量降低。如图 2所示。
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注：虚线为人工计划 图 2 自动计划和人工计划的DVH比较 Figure 2 Comparison of DVH between automatic and manual plans |
2. 计划设计用时比较：人工计划组用时(99.60±15.05)min，自动计划组用时为(66.79±18.28)min，相较于人工计划组，自动计划组用时平均缩减了32.81 min，差异有统计学意义(t = -12.91, P < 0.05)。
3. 靶区剂量学对比：人工计划组中，靶区D98%、Dmean、D2%、HI分别为(4 801.57±9.84)、(5 071.21±16.09)、(5 252.06±70.81)cGy、0.09±0.01。自动计划组中靶区CI(0.82±0.02)与人工计划组CI(0.83±0.02)相近，且差异无统计学意义(P>0.05)。相较于人工计划组，自动计划组中靶区HI(0.11±0.01)、D2%(5 334.76±77.64)cGy、Dmean(5 097.27±17.36)cGy略有升高，自动计划组中靶区D98%(4 787.56±12.52)cGy略有降低，差异有统计学意义(t = 6.68、-3.96、-3.84、-3.21，P < 0.05)。
4. 危及器官剂量学比较：与人工计划组相比，自动计划组中膀胱的V40、V45平均降低了6.88%、4.12%，直肠的V40、V45平均降低了9.93%、12%，差异均有统计学意义(t =-4.49、-4.46、-3.62、-5.80，P < 0.05)。自动计划组中小肠的V30、V50及Dmax差异较小，其中V30和Dmax的差异均无统计学意义(P>0.05)。自动计划组中双侧股骨头的V30差异较小，且差异无统计学意义(P>0.05)，双侧股骨头的V45和Dmean平均降低了7.9%、106.83 cGy, 差异有统计学意义(t = -6.00、-2.52，P < 0.05)。自动计划组中脊髓Dmax降低100.14 cGy，且差异有统计学意义(t = -2.55，P < 0.05), 如表 2所示。
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表 2 15例患者自动计划与人工计划的危及器官剂量学参数对比(x±s) Table 2 Comparison of dosimetric parameters of 15 patients′ organs at risk between automatic vs. manual plans (x±s) |
讨论
调强放疗是宫颈癌综合辅助治疗的一个重要环节[14]，Pinnacle计划系统采用DMPO优化算法直接对子野形状和通量强度进行优化，使得剂量分布对靶区形状高度适形，膀胱、直肠、小肠及股骨头等危及器官免受过量照射。尽管放疗技术的进步，在进行较为复杂的宫颈癌计划设计过程中，物理师仍然需要花费大量的时间精力，而剂量分布往往很难达到最优化，且对物理师的经验要求较高。Wall和Fontenot[15]研究表明，仍有相当数量的放疗计划没有达到最佳的剂量分布，导致危及器官及正常组织的过量照射。Leung等[16]提出一种基于DVH的计划质量指数描述方法，用于描述靶区覆盖率及危及器官剂量整体是否满足临床要求，但该指数依然无法反映计划剂量分布是否达到最优。本次研究选取的宫颈癌计划靶区属于凹形靶区，膀胱、直肠和小肠等危及器官均与靶区相邻或者大量重叠，设计出较优的剂量分布对剂量优化算法及计划设计方法具有一定的挑战性。
本次研究以宫颈癌放疗计划为基础，将自动计划中靶区和危及器官剂量学指数与临床人工计划进行对比。Pinnacle计划设计通常给予靶区目标函数高权重，OAR目标函数给予中等权重，初始OAR目标函数参数较松，优化过程中往往优先满足靶区剂量，部分临床计划剂量学要求较为宽松，虽然满足临床计划剂量学要求，但仍存在没有达到最佳剂量分布的情况[17]。本研究采用的自动计划设计策略和常规宫颈癌计划设计策略不同，靶区目标函数权重设置比OAR目标函数权重设置略低，在临床要求的剂量学参数基础上新增一定数量的目标函数参数，比如直肠和膀胱的V40、小肠的V44和股骨头的V42等参数，设置的目标函数参数多于人工计划，引入的初始目标参数较为合理，在通量优化和DMPO过程，中即使OAR剂量学指数满足临床要求，对OAR目标函数仍然保持缩紧，该策略使得自动计划在保护膀胱、直肠、股骨头方面优于临床人工计划。自动计划中适形度指数与人工计划相近，自动计划在对OAR剂量学指数缩紧的前提下，通过冷热点补丁的形式对靶区剂量进行调整，提高了靶区平均剂量，靶区剂量的均匀性略有降低，但靶区高剂量区均处于大体肿瘤区内，满足临床计划设计要求，对肿瘤疗效并无不利影响。
Tol等[7]研究表明，Eclipse计划系统RapidPlan需要至少20例计划构建OAR剂量学指数预测模型，30例计划纳入数据库足以获得OAR剂量学指数预测值，提升自动计划质量。Bai等[18]以鼻咽癌解剖结构OVH和TVH为数据库构建神经网络剂量预测模型，将预测的剂量学数据输入至Autoplanning模块，较好地完成了鼻咽癌计划设计。Wu等[19]采用K临近算法以患者OVH数据集为基础对DVH进行预测，用于指导计划设计。本次研究以25例计划的首次通量优化和计划完成时的OAR剂量学参数偏差数据为参考，为目标函数参数设置合理的优化起点，对目标函数参数进行迭代，较好地实现了宫颈癌自动计划设计。膀胱充盈程度不但影响自身所受照射剂量，还会影响小肠与靶区的相对空间位置，膀胱充盈程度不够将导致小肠接受更多的照射剂量[20]。不同的放疗中心若采用本次研究提出的宫颈癌自动计划策略，物理师可以根据各自部门的宫颈癌计划设计特点，在原有数据集的基础上，适当添加一定数量的符合临床要求的宫颈癌放疗计划数据，构建自己的剂量学模型知识库，提升宫颈癌自动计划设计的可靠性。
Philips公司的Pinnacle计划系统具有“HotScripts”脚本编辑功能模块，该模块允许用户根据其语言规则编写程序、调用Python外部程序及操作系统命令。Cilla等[21]采用Pinnacle商业化的自动计划模块对和宫颈癌复杂度相当的子宫内膜癌进行计划设计，计划设计平均用时60 min，本研究构建的宫颈癌自动计划模块平均用时66.79 min，与Savino计划设计用时相近，且本次构建的自动计划模块较人工计划缩短了32.81 min，本研究以Pinnacle脚本为基础，自动完成了添加辅助结构、射野、处方、等剂量线及目标函数优化的操作步骤，相对于临床人工计划，自动计划降低了工作量，提高了计划设计效率。
综上所述，基于Pinnacle脚本构建宫颈癌调强放疗自动计划是可行的，宫颈癌调强放疗自动计划在保护危及器官方面具有显著效果，同时降低了物理师的工作量，提高了计划设计效率，更好地满足了临床计划设计需求。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 吴先想负责研究的设计、实现及论文撰写；蔡汉飞、费振乐负责技术指导及论文修改；李威、徐露负责实验数据的收集和统计；曹露、葛文洁负责数据的分析处理
| [1] |
Arbyn M, Weiderpass E, Bruni L, et al. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis[J]. Lancet Glob Health, 2020, 8(2): e191-e203. DOI:10.1016/S2214-109X(19)30482-6 |
| [2] |
Simpson DR, Song WY, Moiseenko V, et al. Normal tissue complication probability analysis of acute gastrointestinal toxicity in cervical cancer patients undergoing intensity modulated radiation therapy and concurrent cisplatin[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 83(1): e81-e86. DOI:10.1016/j.ijrobp.2011.12.012 |
| [3] |
Williamson CW, Liu HC, Mayadev J, et al. Advances in external beam radiation therapy and brachytherapy for cervical cancer[J]. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2021, 33(9): 567-578. DOI:10.1016/j.clon.2021.06.012 |
| [4] |
Sharfo AW, Breedveld S, Voet PW, et al. Validation of fully automated VMAT plan generation for library-based plan-of-the-day cervical cancer radiotherapy[J]. PLoS One, 2016, 11(12): e0169202. DOI:10.1371/journal.pone.0169202 |
| [5] |
何垠波, 张隆彬, 肖江洪, 等. 鼻咽癌自动调强放疗计划设计的可行性[J]. 生物医学工程学杂志, 2015, 32(6): 1288-1293. He YB, Zhang LB, Xiao JH, et al. Feasibility of automatic treatment planning in intensity-modulated radiotherapy of nasopharyngeal carcinoma[J]. J Biomed Engin, 2015, 32(6): 1288-1293. DOI:10.7507/1001-5515.20150229 |
| [6] |
Wu B, Ricchetti F, Sanguineti G, et al. Data-driven approach to generating achievable dose-volume histogram objectives in intensity-modulated radiotherapy planning[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 79(4): 1241-1247. DOI:10.1016/j.ijrobp.2010.05.026 |
| [7] |
Tol JP, Delaney AR, Dahele M, et al. Evaluation of a knowledge-based planning solution for head and neck cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015, 91(3): 612-620. DOI:10.1016/j.ijrobp.2014.11.014 |
| [8] |
Fogliata A, Belosi F, Clivio A, et al. On the pre-clinical validation of a commercial model-based optimisation engine: Application to volumetric modulated arc therapy for patients with lung or prostate cancer[J]. Radiother Oncol, 2014, 113(3): 385-391. DOI:10.1016/j.radonc.2014.11.009 |
| [9] |
王琳婧, 王锐濠, 雷怀宇, 等. 基于Auto-Planning的宫颈癌调强放疗的剂量学研究[J]. 中国医疗设备, 2017, 32(6): 83-86. Wang LJ, Wang RH, Lei HY, et al. Dosimetric study of cervical cancer intensification radiation therapy based on auto-planning[J]. Chin Med Devices, 2017, 32(6): 83-86. DOI:10.3969/j.issn.1674-1633.2017.06.021 |
| [10] |
Speer S, Klein A, Kober L, et al. Automation of radiation treatment planning : Evaluation of head and neck cancer patient plans created by the Pinnacle3scripting and auto-planning functions[J]. Strahlenther Onkol, 2017, 193(8): 656-665. DOI:10.1007/s00066-017-1150-9 |
| [11] |
Hodapp N. The ICRU Report 83: prescribing, recording and reporting photon-beam intensity-modulated radiation therapy (IMRT)[J]. Strahlenther Onkol, 2012, 188(1): 97-99. DOI:10.1007/s00066-011-0015-x |
| [12] |
喻洁, 李卿, 曾道林, 等. 乳腺癌改良根治术后内乳淋巴结放疗患者VMAT与IMRT计划剂量学比较[J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2020, 29(11): 4. Yu J, Li Q, Zeng DL, et al. Dosimetric comparison between IMRT and VMAT in patients undergoing internal mammary lymph[J]. Chin J Radiat Oncol, 2020, 29(11): 4. DOI:10.3760/cma.j.cn113030-20190623-00238 |
| [13] |
Katsutomo T, Yoshihiro U, Masaru I, et al. Dosimetric impact of rotational setup errors in volumetric modulated arc therapy for postoperative cervical cancer[J]. J Radiat Res, 2021(4): 4. DOI:10.1093/jrr/rrab044 |
| [14] |
Jadon R, Pembroke CA, Hanna CL, et al. A systematic review of organ motion and image-guided strategies in external beam radiotherapy for cervical cancer[J]. Clin Oncol, 2014, 26(4): 185-196. DOI:10.1016/j.clon.2013.11.031 |
| [15] |
Wall PDH, Fontenot JD. Evaluation of complexity and deliverability of prostate cancer treatment plans designed with a knowledge‐based VMAT planning technique[J]. J Appl Clin Med Phys, 2020, 21(1): 69-77. DOI:10.1002/acm2.12790 |
| [16] |
Leung LHT, Kan MWK, Cheng ACK, et al. A new dose-volume-based plan quality Index for IMRT plan comparison[J]. Radiother Oncol, 2007, 85(3): 407-417. DOI:10.1016/j.radonc.2007.10.018 |
| [17] |
Nelms BE, Robinson G, Markham J, et al. Variation in external beam treatment plan quality: An inter-institutional study of planners and planning systems[J]. Prac Radiat Oncol, 2012, 2(4): 296-305. DOI:10.1016/j.prro.2011.11.012 |
| [18] |
Bai P, Weng X, Quan K, et al. A knowledge-based intensity-modulated radiation therapy treatment planning technique for locally advanced nasopharyngeal carcinoma radiotherapy[J]. Radiat Oncol, 2020, 15(1): 188. DOI:10.1186/s13014-020-01626-z |
| [19] |
Wu B, Ricchetti F, Sanguineti G. Patient geometry-driven information retrieval for IMRT treatment plan quality control[J]. Med Phys, 2009, 36(12): 5497-5505. DOI:10.1118/1.3253464 |
| [20] |
Chen VE, Gillespie EF, Manger RP, et al. The impact of daily bladder filling on small bowel dose for intensity modulated radiation therapy for cervical cancer[J]. Med Dosim, 2019, 44(2): 102-106. DOI:10.1016/j.meddos.2018.02.010 |
| [21] |
Cilla S, Ianiro A, Romano C, et al. Template-based automation of treatment planning in advanced radiotherapy: a comprehensive dosimetric and clinical evaluation[J]. Sci Reports, 2020, 10: 423. DOI:10.1038/s41598-019-56966-y |