放射治疗是恶性肿瘤的重要治疗手段，60%~80%的患者需要放疗^[1]。急性放射性皮肤损伤是最常见的并发症，尤其是乳腺及头颈部放疗患者，发生率高达98%~100%^[2]，而达到2级以上的占到47%~68%^[2-3]，若同期化疗则更会加重皮肤损伤的程度^[4]。急性放射性皮肤损伤通常在首次放疗后90 d内发生，表现为照射部位红斑、色素沉着、干性或湿性脱皮，或伴有灼热、瘙痒、疼痛等症状，严重时发生溃疡、出血、坏死等，不仅会影响患者的容貌和生活质量，严重者还会导致放疗中断、治疗时间延长，从而直接影响患者的治疗效果^[5]。目前急性放射性皮肤损伤以药物治疗为主。一项Meta分析结果显示，与西药比较，中医外治在提高急性放射性皮肤损伤的治愈率、缩短愈合时间和改善症状方面效果更佳^[6]。

湿润烧伤膏是一种中药膏剂，对放射性皮肤损伤防治具有较好的疗效，已广泛应用于临床^[7]。近年来一种新的中药制剂玉夫膏是在湿润烧烧膏的核心成分——黄连、黄芩、黄柏基础上，添加了藏红花和茶油等有效成分，后两者均具有抗炎、抗菌、抗氧化作用，藏红花还有抗凝、促进损伤血管、毛囊修复，加速创面愈合的作用^[8-10]。目前该药应用于放射性皮肤损伤方面未见报道。本研究分析了玉夫膏治疗放射性皮肤损伤的临床效果，以期为急性放射性皮肤损伤患者的治疗提供参考。

1.研究对象：纳入2019年6月至2023年2月就诊于本院放疗科、在放疗期间或放疗结束后发生2~3级急性放射性皮肤损伤的恶性肿瘤患者，共计104例，使用玉夫膏治疗的为观察组，湿润烧伤膏的为对照组，分别入组53例和51例。纳入标准：①经组织病理学诊断为恶性肿瘤并行首程放射治疗的患者。②符合美国肿瘤放射治疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG)修改版^[11-12]中急性放射皮肤损伤2~3级。③护理记录资料完整可供分析者。排除标准：①患者合并有糖尿病、结缔组织病或皮肤病。②治疗期间更换治疗药物，或使用了本研究以外的其他皮肤防护剂。本研究经医院临床研究伦理委员会审查通过(2023KS192)。

2.评价标准

(1) 皮肤损伤分级：采用1999年美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)修改版急性放射损伤分级标准^[11-12]进行判定，分为6级。0级：没有变化；1级：滤泡性、暗淡的红斑/脱毛/干燥脱屑/出汗减少；2级：鲜嫩或明亮红斑；2.5级：斑片状湿性脱屑/中度水肿；3级：皮肤皱褶外融合性、湿性脱屑/凹陷性水肿；4级：溃疡/出血/坏死。

(2) 疼痛评定：采用疼痛数字评分法(NRS)。0分：无痛；1~3分：轻度疼痛；4~7分：中度疼痛；7~9分：重度疼痛；10分：剧烈疼痛。

(3) 瘙痒症分级：采用常见不良事件评价标准(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)5.0版。1级：轻度或局部，需要局部的治疗。2级：广泛分布且间歇性发作，搔抓引起皮肤改变，需要口服药治疗，影响工具性日常生活活动。3级：广泛分布且持续性发作，影响自理性日常生活活动或睡眠，需要全身性糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。

(4) 烧灼感分级：参考CTCAE 5.0中皮肤和皮下组织疾病分级制定。1级：轻度，仅为临床或诊断所见，无需治疗。2级：中度，需要较小、局部或者非侵入性干预，影响适合年龄的工具性日常生活活动。3级：重度或医学上明显，但不会立即危及生命，影响自理性日常活动。

3.放射治疗：两组患者均采用6 MV X射线直线加速器行调强放射治疗，每周照射5次，1.8~2.2 Gy/次，共5~7周，处方剂量50~72 Gy。

4.药物治疗：观察组采用玉夫膏(壹号抑菌膏，唐山巴纳克药业有限公司)治疗。具体用法：对于2级急性放射性皮肤损伤，在损伤及其周围1 cm内的皮肤表面涂抹玉夫膏约1 mm厚，3次/d；涂抹前或再次放疗前将上次残余药液及皮肤上污垢用清水或生理盐水轻轻擦拭干净；当皮肤损伤在2.5~3级时，先用无菌生理盐水清创破损创面，再涂抹玉夫膏约5 mm厚度，然后外敷凡士林纱布和无菌纱布，每日换药一次，至患者皮肤痊愈为止，破损周围2级皮肤损伤处理同上。对照组采用湿润烧伤膏(汕头市美宝制药有限公司)，用药方法同观察组。两组敷药厚度，参考《标准化皮肤护理流程在比亚芬防治保乳术后放疗皮肤损伤的疗效》^[13]。

5.观察指标

(1) 皮肤损伤程度：观察患者用药后皮肤损伤程度，包括损伤分级(以用药期间皮肤损伤最高级别计算)和湿性皮肤损伤(2.5和3级)患者皮肤破损面积(以用药期间破损最大面积计算)。皮肤的损伤面积(cm²)计算方法^[14]：以患者头部所在的方向为坐标原点，沿患者身体的纵轴方向，伤口最长处计为长度，沿身体的横轴方向，伤口最宽处计为宽度。长度和宽度的乘积即为皮肤的损伤面积。

(2) 愈合速度：观察2.5和3级患者中皮肤破损患者平均每天的愈合速度，以cm²/d计算。

(3) 愈合时间：观察患者皮肤损伤由2~3级至愈合所需的时间。皮损愈合指皮肤表面光滑，肤色变浅并向正常肤色接近，疼痛消失^[15]。

(4) 疼痛评分：观察两组患者涂药前后疼痛评分变化及涂药后两组间疼痛评分差异。

(5) 瘙痒分级：观察两组患者治疗前后瘙痒分级变化及治疗后两组间瘙痒分级差异。

(6) 烧灼分级：观察两组患者治疗前后烧灼分级变化及治疗后两组间烧灼分级差异。

6.统计学处理：采用SPSS 21.0统计软件进行分析。计量资料符合正态分布采用x±s描述，不符合正态分布采用中位数和四分位数M(Q₁, Q₃)描述，计数资料采用例数和百分比描述。采用独立样本t检验或Mann-Whitney U秩和检验进行组间比较；采用配对t检验或配对秩和检验进行组内比较；分类数据采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

1.患者一般资料：53例观察组患者全部纳入分析，51例对照组中有2例患者发生不良反应更换药物后出组(1例患者灼痛加剧，具体情况为换药前3分，涂药后针扎样疼痛8分，持续约10 min缓解；1例对湿润烧伤膏气味敏感，恶心)，最终纳入分析49例。入组时，观察组患者有47例处于放疗过程中，6例在放疗结束后；对照组39例处于放疗中，10例在放疗结束后，两组患者在所处放疗阶段上差异无统计学意义(P=0.207)，余详见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 患者一般资料 Table 1 General information of the patients     项目 观察组(n=53) 对照组(n=49) χ2/t/Z值 P值 例数 构成比(%) 例数 构成比(%) 性别 1.09a 0.296     男 27 50.94 30 61.22     女 26 49.06 19 38.78 年龄(岁) 55.6±14.6 56.9±10.7 0.54b 0.592 肿瘤类型 — 0.725d     鼻咽癌 10 18.87 7 14.29     下咽癌 4 7.55 1 2.04     喉癌 5 9.44 4 8.16     口腔癌 3 5.66 4 8.16     乳腺癌 4 7.55 9 18.37     直肠癌 8 15.09 8 16.33     食管癌 11 20.75 10 20.41     肺癌 8 15.09 6 12.24 放疗总剂量(Gy) 61.17±7.88 60.17±6.59 -0.69b 0.492 入组时剂量(Gy) 48.98±11.60 49.13±9.32 0.07b 0.942 损伤分级 0.65a 0.724     2级 28 52.83 23 46.94     2.5级 6 11.32 8 16.33     3级 19 35.85 18 36.73 破损面积[cm2，M(Q1，Q3)] 10.00 (1.81，38.40) 4.84 (1.28，35.13) -0.86c 0.388 同期是否联合化疗 1.72a 0.190     是 48 90.57 40 81.63     否 5 9.43 9 18.36 注：a χ2值；b t值；cZ值；d Fisher确切概率法

表 1 患者一般资料 Table 1 General information of the patients

2.两组患者用药后皮肤损伤程度比较：治疗后两组间各级皮肤损伤发生率差异有统计学意义(χ²=7.60，P<0.05，表 2)。观察组湿性皮肤损伤(2.5级+3级)发生率为62.26%，低于对照组的83.67%(χ²=5.86，P=0.015)。观察组患者治疗期间损伤最大面积中位数为12.96 cm²(0.56~115.90 cm²)；对照组最大损伤面积中位数为4.67 cm²(0.1~180.00 cm²)，两组患者损伤面积差异无统计学意义(P=0.071)。

表 2(Table 2)

表 2 两组患者治疗后皮肤损伤比较 Table 2 Comparison of the grade of skin damage after treatment between the two groups 组别 例数 2级 2.5级 3级 例数 率(%) 例数 率(%) 例数 率(%) 对照组 49 8 16.33 13 26.53 28 57.14 观察组a 53 20 37.74 6 11.32 27 50.94 注：a与对照组相比，χ2=7.60，P=0.022

表 2 两组患者治疗后皮肤损伤比较 Table 2 Comparison of the grade of skin damage after treatment between the two groups

3.两组皮肤湿性损伤患者皮肤愈合速度比较：治疗期间观察组2.5~3级患者33例，对照组41例(其中1例2.5级患者为水泡形成)，两组患者中存在皮肤破损患者共73例。观察组患者皮肤损伤愈合中位值1.67 cm²/d，对照组为0.55 cm²/d，观察组快于对照组，差异有统计学意义(Z=-2.27，P=0.023)。

4.两组患者放射性皮肤损伤愈合时间比较：观察组患者皮肤损伤愈合时间短于对照组，差异有统计学意义(t=2.72，P<0.05)。其中，2级皮肤损伤愈合时间观察组显著短于对照组，2.5级和3级两组之间差异无统计学意义(P>0.05)，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组患者愈合时间比较 Table 3 Comparison of healing time between the two groups 分级 组别 例数 x±s t值 P值 2级 对照组 23 17.57±8.45 3.63 0.001 观察组 28 10.21±5.28 2.5级 对照组 8 9.25±3.01 0.88 0.395 观察组 6 7.00±6.39 3级 对照组 18 12.67±9.85 0.36 0.721 观察组 19 11.74±5.29 合计 对照组 49 14.41±8.87 2.72 0.008 观察组 53 10.40±5.49

表 3 两组患者愈合时间比较 Table 3 Comparison of healing time between the two groups

5.两组疼痛评分比较：治疗前两组患者疼痛评分均为0~10分，治疗后观察组疼痛评分为0~3分、对照组为0~4分，治疗前、后两组之间差异均无统计学意义(P>0.05)；对照组和观察组患者治疗前后疼痛评分差异具有统计学意义(Z=-5.40、-5.42，P<0.001)，见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 两组患者疼痛评分比较[M(Q1, Q3)] Table 4 Comparison of pain score between the two groups [M(Q1, Q3)] 组别 例数 治疗前 治疗后 Z值 P值 对照组 49 3.0(1.0, 3.0) 0(0, 0) -5.40 <0.001 观察组 53 4.0(0, 4.0) 0(0, 0) -5.42 <0.001 Z值 -0.68 -0.46 P值 0.497 0.645

表 4 两组患者疼痛评分比较[M(Q1, Q3)] Table 4 Comparison of pain score between the two groups [M(Q1, Q3)]

6. 两组患者瘙痒分级比较：两组之间治疗前、治疗后差异均无统计学意义(P>0.05)，对照组患者治疗前后瘙痒分级差异无统计学意义(P>0.05)，观察组患者治疗后瘙痒分级降低，和治疗前相比差异有统计学意义(Z=-3.13，P<0.05)，见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 两组患者瘙痒分级比较 Table 5 Comparison of the grade of itching between two groups 组别 例数 治疗前 治疗后 Z值 P值 0级 1级 2级 0级 1级 2级 对照组 49 14 30 5 14 29 6 -0.23 0.819 观察组 53 11 34 8 25 21 7 -3.13 0.002 Z值 -1.07 -1.50 P值 0.287 0.134

表 5 两组患者瘙痒分级比较 Table 5 Comparison of the grade of itching between two groups

7.两组烧灼分级比较：两组之间治疗前、治疗后差异均无统计学意义(P>0.05)，两组患者治疗后烧灼分级均降低，差异具有统计学意义(Z=-2.83、-2.53，P<0.05)，见表 6。

表 6(Table 6)

表 6 两组患者烧灼分级比较 Table 6 Comparison of the grade of burn sensation between the two groups 组别 例数 治疗前 治疗后 Z值 P值 0级 1级 2级 0级 1级 2级 对照组 49 39 10 0 47 2 0 -2.83 0.005 观察组 53 43 9 1 50 3 0 -2.53 0.011 Z值 -0.15 -0.37 P值 0.884 0.714

表 6 两组患者烧灼分级比较 Table 6 Comparison of the grade of burn sensation between the two groups

急性放射性皮肤损伤是肿瘤患者放疗过程中最常见的并发症，放疗期间高能X射线导致皮肤发生直接和间接电离事件，产生短暂自由基、不可逆的DNA双链断裂以及炎性反应，致使细胞损伤^[16]；大剂量辐射引起局部血管收缩、痉挛、闭塞以及通透性增加，造成微循环障碍，加速了放射性皮肤损伤的发生^[17]。传统中医学认为，射线属于火热邪毒，放射性皮肤损伤是由于邪热阻滞于皮肤，热邪伤阴，引起的热蕴肌腠导致脱屑、瘙痒、红斑、溃疡，血瘀导致色素沉着，气血凝滞、经络阻塞导致灼痛。治疗以清热解毒、活血化瘀、燥湿、凉血兼去腐生肌为原则，以外用药物为主^[18]。

本研究应用药物玉夫膏和湿润烧伤膏均为中药外敷制剂，湿润烧伤膏含有黄连、黄芩、黄柏、地龙、罂粟壳等药物，具有抗炎、抗菌，清热解毒，止痛生肌，活血化瘀等功能。其有效成分可将创面置于生理性湿润环境内，由表入里无损伤地液化排除坏死组织，促进创面再生愈合^[19]，目前湿润烧伤膏被广泛应用于放射性皮肤损伤的防治中^[7]。玉夫膏在湿润烧伤膏主要成分黄连、黄芩、黄柏基础上增加了藏红花、茶油等成分。藏红花具有有抗凝、抗炎、抗菌、抗氧化、促进创面愈合作用^[8-9]，研究显示藏红花中的藏红花苷和藏花醛有很强的抗氧化作用，可以有效清除放射线电离辐射产生的自由基，减轻辐射导致的炎性损伤^[20-21]；藏红花苷还能调节纤维蛋白溶酶原激活剂和纤维蛋白溶酶原激活剂抑制物相互作用的功能，可降低血栓形成^[22]，于局部运用可有效改善局部血液循环和新陈代谢，促使肉芽组织再生、创面愈合^[23]；藏红花中的蛋白多糖可以促进巨噬细胞的活性，增强局部免疫功能，预防感染^[22]；挥发油、类胡萝卜素及苷类有助于在创面形成保护层，将病灶与外界隔离^[24]。茶油也具有抗炎、抗氧化、杀菌作用^[10]。此外，玉夫膏基质中的羊毛脂、甘油，具有良好的保湿效果，为组织修复提供湿润的环境^[25]。由其制成的无菌敷贴(巴克无菌敷贴)已应用在深Ⅱ度烧伤的治疗上，显著缩短了创面的愈合时间，减少换药时疼痛及对新生皮肤的二次损伤，提高了患者满意度^[25]，但该药物未见其在放射性皮肤损伤中的治疗效果报道。

本研究收集首程放疗期间或放疗后发生2~3级急性放射性皮肤损伤患者，结果表明用药后观察组继发湿性皮肤损伤发生率低于对照组，皮肤损伤愈合速度快于对照组，愈合时间短于对照组。这提示对已经发生放射性皮肤损伤的患者而言，玉夫膏较湿润烧伤膏可降低患者放疗或用药期间皮肤损伤程度，促进创面快速愈合，对放射性皮肤损伤有更好的治疗作用。研究还显示2级放射性皮肤损伤效果优于2.5级和3级患者，可见针对损伤而言，损伤程度对治疗效果有一定影响，建议早期干预以达到更好的效果。本研究观察到在愈合过程中，观察组有28.57%(8/28)、对照组有65.22%(15/23)的患者由2级转为2.5级和3级，即由干性皮肤损伤转化为湿性皮肤损伤，对照组患者湿性皮肤损伤的发生率为83.67%，显著高于观察组的62.26%，也为玉夫膏对放射性皮肤损伤的治疗作用提供了数据支撑。但玉夫膏没有完全阻止湿性皮肤损伤的发生，可能与患者放射性皮肤损伤发生发展的过程相关，以及临床应用药物的时机有关。

在临床症状缓解方面，本研究结果还显示两组患者在治疗后5~10 min，疼痛均得到有效缓解，烧灼逐渐减轻。观察组患者瘙痒症状改善明显。虽然两组之间疼痛、烧灼和瘙痒症状的缓解效果差异无统计学意义，但也证明了观察组具有较好的止痛、改善瘙痒和烧灼的作用。分析其原因可能是：①玉夫膏的基质(羊毛脂、甘油)和湿润烧伤膏的基质(麻油和蜂蜡)均能有效保持局部湿润，为患者创面创造生理湿润环境^{[19, 25]}，避免空气对裸露神经末梢及新生肉芽组织的刺激，减轻疼痛。②玉夫膏中的藏花醛^[21]、湿润烧伤膏中的罂粟壳均具镇痛作用。③两者中黄连、黄芩、黄柏的有效成分小檗碱有松弛平滑肌作用，局部应用可起到松驰竖毛肌痉挛牵拉毛囊引起的疼痛；黄芩甙具有解除微血管痉挛，改善微循环的作用，使血液循环的瘀滞逐步解除，减少代谢产物堆积，减轻疼痛及不适^{[19, 26]}。另外，观察组之所以具有较好的改善瘙痒作用，可能与藏红花苷的抗凝作用有关^[22]，藏红花苷通过抑制血栓形成，进一步改善微循环，减轻瘙痒症状。

本研究显示观察组患者均顺利完成用药观察，对照组有2例患者因发生不良反应，更换药物治疗被排除出组，其中1例患者涂药后短时间内用药局部疼痛加重，评分为8分，灼痛，不可耐受，可能与湿润烧伤膏中罂粟壳的有效成分罂粟碱有关，据报道罂粟碱注射可引起皮肤红斑、药疹、瘙痒，甚至大疱性表皮松解萎缩坏死等皮肤损伤^[27]。

本研究存在一定不足：首先，本研究为非随机对照研究，存在固有不足，治疗过程中可能存在病例选择和治疗偏好的影响；其次，患者在院外敷药过程期间，质量控制可能因缺少护患之间面对面的直接指导而受到一定影响；第三，放疗所致的皮肤湿性损伤形状不甚规则，有可能影响到愈合过程中护理记录人员面积测量的准确性。

综上所述，玉夫膏对恶性肿瘤患者的放射性皮肤损伤有较好的治疗作用，较外用湿润烧伤膏加快了损伤皮肤的愈合速度，缩短愈合时间，能显著降低患者的疼痛，烧灼和瘙痒症状，使用较为安全，值得进一步推广应用。未来将会进一步对药物的相关作用机制进行深入研究。

利益冲突  无

作者贡献声明  赵静负责课题设计、数据统计分析及撰写论文；王会娟参与课题设计、数据收集和数据整理；马晓果、黄晓婷、赵晓春、李沛负责临床观察，采集数据；王叶负责数据分析、论文修改；景绍武、梁军利负责论文修改、校对；王军指导研究设计、指导