甲状腺癌(thyroid cancer，TC)是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，我国新发甲状腺癌病例数占全球的15.6%，甲状腺癌死亡人数占全球甲状腺癌死亡人数的13.8%，并有逐年上升趋势，严重威胁人们的身心健康^[1-2]。其中，分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)占95%以上^[3]。根据患者发病是否有家族聚集倾向，DTC可以分为家族性DTC(familial DTC，FDTC)和散发性DTC(sporadic DTC，SDTC)。FDTC占所有甲状腺癌的3%~9%，家族一级亲属中有≥2例DTC，且排除其他遗传因素及环境因素的患者，称为FDTC^[4-5]。近年来关于FDTC的研究较少，且存在一定争议^[6]，但已有研究多认为与SDTC相比，FDTC具有较高的侵袭性，且预后更差^[7]。“全甲状腺或近全甲状腺切除术+选择性¹³¹I治疗(radioiodine therapy，RIT) +促甲状腺激素(TSH)抑制治疗”是公认的成人DTC较完整的标准治疗模式^[3]。然而，关于FDTC患者RIT相关的研究较少，且FDTC患者接受RIT后的临床转归以及初次RIT反应是否可以预测其长期预后，仍需进一步研究。本研究回顾性探讨了FDTC与SDTC患者的临床病理特征，分析其首次RIT治疗反应及临床转归，筛选影响患者临床转归的危险因素，为今后FDTC患者¹³¹I治疗方案的精准实施提供数据支持。

回顾性筛选2016年1月至2022年1月于天津医科大学总医院核医学科接受RIT的DTC患者2 238例，其中FDTC患者132例，最终入组120例，其中男性34例，女性86例，年龄(43.05±12.99)岁；采用1 ∶4的倾向匹配后的匹配队列进行比较。匹配变量包括年龄、性别、原发肿瘤大小、甲状腺外浸润、淋巴结转移^[8]。临床资料完整的SDTC患者480例，其中男性149例，女性331例，年龄(44.34±12.98)岁。所有患者均已行全甲状腺切除±颈部淋巴结清扫术，术后按常规流程评估后行RIT。纳入标准：家族性一级亲属中有≥2例DTC患者；无颈部放射史、高碘地区生活史及高碘饮食史；无家族性癌症综合征(家族性腺瘤样息肉病、家族性多发性结肠息肉-骨瘤-软组织瘤综合征、多发性错构瘤、Carney综合征、Werner综合征)^{[5, 9]}；抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb) < 20 U/ml；临床资料完整。排除标准：有颈部放射史、高碘地区生活史及高碘饮食史；合并其他恶性肿瘤；TgAb > 20 U/ml；临床资料不完整。本研究经天津医科大学总医院医学伦理委员会批准(审批号：IRB2023-WZ-083)。

本研究患者依据2015年美国甲状腺协会(American Thyroid Association, ATA)指南^[10]，分别给予¹³¹I 3.7~7.4 GBq治疗，RIT后24 h加用左甲状腺素钠替代及抑制治疗，并定期随访血清及影像学相关检查，包括促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、术后刺激状态甲状腺球蛋白(post-operative stimulated serum thyroglobulin, p-sTg)，Tg(采用电化学发光免疫分析法测定，瑞士Roche公司，E170)；影像学检查包括颈部超声、CT、MR、¹³¹I全身显像、全身骨显像、正电子发射断层成像/计算机体层成像(PET/CT)等。

收集资料包括年龄、性别、家系中发病代数、术后距RIT时间、病理类型(乳头状癌、滤泡状癌或混合型)、肿瘤最大径、是否多灶、单双侧、周围软组织侵犯、TNM分期、复发危险度分层、首次¹³¹I治疗反应、末次随访疾病状态等，采用第7版美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)甲状腺癌TNM分期，复发危险度分层采用2015年ATA指南。

本研究主要评估指标为Tg、影像学结果、初次RIT治疗反应及末次随访疾病状态。初次RIT治疗反应评估根据初次RIT后3~6个月临床资料，分为无病(no clinical evidence of disease, NED)、生化疾病持续(biochemical persistent disease, BPD)、结构或功能性疾病持续(structural/functional persistent disease, S/FPD)^[11]3个亚组，末次随访分为NED及非NED(BPD+S/FPD)组，筛选未能达到NED的危险因素。分析FDTC及SDTC组患者随访1、3、5年NED亚组患者无病生存(DFS，disease-free survival)率；随访BPD及S/FPD亚组无进展生存(PFS，progression-free survival)率。

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。符合正态分布的定量资料以x±s表示，定性资料以频数(百分比)表示。采用独立样本t检验、χ²检验、二元单因素logistic回归及二元多因素logistic回归分析统计方法进行组间比较分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

根据患病者与家系其他患病亲属关系，50例患者的直系亲属(父母、祖父母或子女)患病(若亲属中直系及旁系均患病则归为直系组)，首次RIT治疗反应评估为NED、BPD及S/FPD分别为22、21及7例；70例为旁系亲属(即兄弟姐妹)患病，NED、BPD及S/FPD分别为34、28及8例，两组间差异无统计学意义(P=0.57)。58例为家系中发病的第1代，62例为发病的第2或第3代，第1代及非第1代患者末次随访疾病状态为NED、非NED分别为33、25及36、26例，两组间差异无统计学意义(P=0.75)。

FDTC组多灶性、软组织浸润、TNM分期及复发风险分层高于SDTC组患者(χ²=8.99~47.38，P < 0.05，表 1)，而两组在年龄、性别、病理类型、高危亚型、双侧病灶、病灶最大径、p-sTg等因素间差异均无统计学意义(P>0.05，表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 FDTC和SDTC两组患者临床病理资料比较 Table 1 Comparison of demographic and pathological data of the FDTC and SDTC groups 组别 多灶 最大径 (cm) 软组织侵润 T分期 N分期 是 否 是 否 1 2 3 4 0 1A 1B FDTC组 93 27 1.59±1.11 59 61 78 8 12 22 8 51 61 SDTC组 233 247 1.42±1.03 148 332 345 46 19 70 47 219 214 χ2值 8.99 1.54a 46.74 44.87 18.60 P值 0.018 0.122 < 0.001 < 0.001 0.001 组别 M分期 131I治疗距手术时间 p-sTg(ng/ml) 复发危险度分层 0 1 1~3个月 3~6个月 >6个月 低危 中危 高危 FDTC组 112 8 94 16 10 18.33±39.76 4 84 32 SDTC组 466 14 382 41 57 16.78±48.19 27 355 98 χ2值 39.04 12.42 0.33a 47.38 P值 < 0.001 0.006 0.744 < 0.001 注：FDTC.家族性分化型甲状腺癌；SDTC.散发性分化型甲状腺癌；a为t值

表 1 FDTC和SDTC两组患者临床病理资料比较 Table 1 Comparison of demographic and pathological data of the FDTC and SDTC groups

根据首次RIT后3~6个月血清及影像学资料评估，FDTC及SDTC组达到NED、BPD及S/FPD状态的患者分别为56(46.7%)、50(41.7%)、14(11.6%)及284(59.1%)、160(33.3%)、36(7.5%)例，SDTC组患者NED比例高于FDTC组，BPD及S/FPD比例低于FDTC组(χ²=10.10，P=0.013)。末次随访(中位随访时间为47个月) FDTC及SDTC组，NED、BPD及S/FPD患者分别为71(59.1%)、36(30.1%)、13(10.8%)及337(70.2%)、114(23.7%)、29(6.1%)例(χ²=8.99，P=0.026)。

FDTC及SDTC组中，1、3、5年NED亚组患者DFS率分别为100%、96.2%、92.4%及100%、98.5%、97.4%，两组患者均未监测到中位DFS(图 1A)；随访1、3、5年，BPD亚组患者PFS率分别为98.1%、95.7%、88.3%及99.3%、97.4%、90.8%(图 1B)；随访1、3、5年S/FPD亚组PFS率分别为96.7%、91.4%、78.2%及98.0%、91.6%、79.6%(图 1B)。

注：DFS.无病生存；PFS.无进展生存 图 1 NED亚组患者DFS及BPD、S/FPD亚组PFS分析 Figure 1 DFS of the NED subgroup and PFS of the BPD and S/FPD subgroups

采用二元logistic单因素分析显示，肿瘤最大径、T分期、M分期、复发危险度分层、p-sTg与末次随访是否达到NED状态相关(χ²=6.37~13.10，P < 0.05)；进一步采用二元logistic多因素回归分析显示，T分期和p-sTg是影响患者是否达到NED状态的独立危险因素。即T分期及p-sTg越高，患者末次随访越难达到NED状态(表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 二元多因素logisitic回归分析患者末次随访是否能达到NED的影响因素 Table 2 Multivariate binary logistic regression analysis of factors affecting the achievement of the NED status of patients during the last follow-up 指标 B SD Walds OR P值 95%CI 最大径(cm)   ≤1 - - 1.272 - 0.529   1~4 -0.233 0.637 0.135 0.792 0.714 0.365   >4 -1.542 1.374 1.260 0.214 0.262 0.014 T分期   Ⅰ - - 8.926 - 0.030   Ⅱ 2.714 1.258 4.655 15.092 0.031 1.285   Ⅲ 2.157 1.009 4.567 8.647 0.033 0.519   Ⅳ 2.602 1.421 5.403 9.465 0.041 0.058 M分期   无转移 - - 1.435 - 0.156   有转移 -0.451 1.135 0.189 1.547 0.538 0.117 复发危险度分层   低危 - - 3.456 - 0.653   中危 -0.323 0.967 0.111 0.724 0.739 0.159   高危 -0.569 0.835 0.341 0.645 0.356 0.346 p-sTg(mg/L)    < 10 - - 7.290 - 0.026   10~50 1.834 0.679 7.290 6.261 0.007 3.813   ≥50 20.872 0.985 11.326 15.265 < 0.001 0.652 注：“-”为无数据。NED. 无病；p-sTg. 术后刺激状态甲状腺球蛋白

表 2 二元多因素logisitic回归分析患者末次随访是否能达到NED的影响因素 Table 2 Multivariate binary logistic regression analysis of factors affecting the achievement of the NED status of patients during the last follow-up

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，非髓样甲状腺癌(non-medullary thyroid carcinoma，NMTC) 由滤泡细胞起源，占所有病例的90%。3%~9%的NMTC病例是家族性起源的^[7]。DTC是NMTC最常见的组织学亚型^{[2, 12]}。随着甲状腺癌发病率升高，FDTC也逐渐被报道及重视，但缺乏对RIT及其相对长期临床转归相关的研究^[13-14]。由于FDTC患者的特殊性，如何更精准地制定RIT方案，亟待更多高质量的循证医学证据。本研究系统性回顾分析了接受RIT的FDTC及SDTC患者的临床资料，并对两组患者临床病理差异及临床转归进行探讨。

关于FDTC的侵袭性虽然尚有争议^[14]，但多个研究发现FDTC较SDTC的侵袭性更高，通常表现为多灶性、淋巴结转移范围广泛、复发风险更高，且患者发病年龄更早^{[7, 9, 14-15]}。据报道，FDTC患者肿物多灶性及双边性比例波动范围较大，多灶性比例为32.0%~71.8%，双边性比例30.2%~ 50.2%^[16-17]；花文娟等^[4]研究显示，FDTC及SDTC患者多灶性和双边性发生率分别为48.5%、45.5%及41.0%、31.2%。本研究FDTC组患者多灶性和双边性发生率为77.5%和62.5%，高于SDTC组患者，其发生率为48.5%及45.0%。本研究中FDTC患者的平均发病年龄略高于花文娟等^[4]的研究，与Tavarelli等^[18]研究相仿，但3个研究中FDTC组患者平均发病年龄均低于SDTC组患者。本研究还发现，与SDTC组相比，FDTC患者更易出现肿瘤多灶性、软组织侵润，且TNM分期及复发危险度分层更高，但两组患者病理类型及p-sTg无明显差异。虽然FDTC组患者发病年龄早于SDTC组，但差异无统计学意义。有学者分析，具有亲子关系家系特征的FDTC恶性程度更高，尤其是第2代发病患者转移率较第1代患者更高。本研究中，第1代及非第1代患病FDTC患者NED、BPD及S/FPD构成比无明显差异，即未发现患者临床转归与其在家系中发病代数相关。

Marco团队的一项关于82例FDTC患者的研究中，83.2%的患者接受过RIT，在末次随访中，FDTC及SDTC患者的临床治愈率分别为79.3%及84.3%，但差异无统计学意义^[13]。Lee等^[8]研究发现，中位随访期为142个月(25~273个月)期间，SDTC组64例患者(7.5%)复发，FDTC组29例(10.1%)复发。大多数患者有局部复发(89/93)，只有4例患者(均为SNMTC组)发生远处转移，但差异无统计学意义。本研究中，末次随访时FDTC及SDTC组患者NED状态率分别为59.1%及70.2%，差异有统计学意义。本研究中，FDTC患者治愈率低于Marco的相关研究，可能与研究患者复发危险度分层构成比不同相关，因此临床治愈率低于上述研究。与Lee等^[8]研究不同，本研究中，FDTC及SDTC组中NED亚组患者均没有观察到中位DFS值，5年DFS率分别为92.4%及97.4%；BPD亚组5年PFS率分别为88.2%、78.2%，S/FPD亚组5年PFS率分别为90.8%、79.6%，即FDTC患者的临床转归差于SDTC患者。因此，对于首次RIT治疗反应评估为BPD及S/FPD的患者的随访应更积极，以期尽早发现患者病情变化。

众所周知，T分期越高，提示局部侵犯相对越重；p-sTg越高存在转移灶风险越高。肿瘤最大径、T分期、软组织侵润、M分期、复发危险度分层、p-sTg与末次随访是否达到NED状态相关；进一步采用二元logistic多因素回归分析显示T分期、p-sTg是影响患者是否达到NED状态的独立危险因素。即T分期及p-sTg越高，患者末次随访越难达到NED状态。因此，对于T分期或p-sTg较高的患者RIT应该更积极，RIT后的随访应更密切。

本研究尚有一些不足之处。首先，本研究是一项回顾性研究，所有数据都来源于患者历史病例资料，FDTC患者群体的相对较小，本研究的小样本量可能导致不可避免的选择偏差；其次，甲状腺癌患者生存期长、死亡率低，本研究随访时间相对较短，且部分患者未进行基因检测，未纳入患者疾病相关死亡率、复发率、基因检测等数据资料；最后，由于在疾病状态评估和血清学疗效评估方面存在争议，甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性患者未纳入本研究。以上不足之处有待在下一步研究改进，从而更好地了解FDTC。

综上，基于本研究发现，初始RIT的反应有助于指导DTC患者的后续治疗和随访策略，SDTC患者临床转归优于FDTC患者，因此，对FDTC患者应提高前站RIT的警惕性，适当增加患者随访频率；对其一级亲属进行预防性筛查，以便更早地进行诊治。对于p-sTg及T分期较高患者，可酌情增加首次RIT剂量，缩短随访间隔，以期达到更好的治疗效果。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  季艳会、王萱、李雪、孙丹阳负责论文撰写、资料收集；肖茜、何雅静负责数据整理、统计分析；孟召伟、贾强、谭建、郑薇负责研究指导、论文修改