2024, Vol. 44
2. 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所放射生物学研究室, 北京 100850
2. Department of Radiobiology Institute of Radiation Medicine, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China
细胞核中的DNA是电离辐射作用的主要靶标，电离辐射能诱发各类DNA损伤，特别是DNA双链断裂，与电离辐射的生物学效应关联尤为紧密。这些效应包括细胞死亡、细胞周期失调、组织器官损伤等确定性效应，以及辐射致癌等随机性效应。为了应对DNA损伤的威胁，人体细胞进化出了一套复杂的防御机制，即DNA损伤反应(DNA damage response, DDR)系统。当DNA损伤发生，感应分子迅速识别损伤并触发一系列信号传导通路，将损伤信号传递至细胞内，激活DNA修复机制[1]。在DDR的初期阶段，多种DNA修复酶被招募至损伤部位并被激活。其中，关键的一环是磷脂酰肌醇3激酶相关激酶家族(phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases, PIKKs)，包括DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase, DNA-PK), 毛细血管扩张性共济失调症突变激酶(ataxia telangiectasia-mutated, ATM)，以及ATM和Rad3相关激酶(ataxia telangiectasia and Rad3-related, ATR)。这些活化的PIKKs激酶使下游底物蛋白中丝-苏氨酸残基发生广泛的磷酸化修饰，从而诱导一系列生物学反应，以维护细胞基因组的稳定性[2]。
核仁小RNA(small nucleolus RNA, snoRNA)是一类在真核生物中普遍存在的非编码RNA，长度通常在60~300个核苷酸。传统观点认为snoRNA主要在核糖体的生成中扮演管家基因的角色[3]。然而，随着对snoRNA功能的持续探索，发现它们在众多生物学过程中，如细胞生长发育、代谢调控、肿瘤形成等发挥重要作用[4-8]。最新研究发现snoRNA参与DDR过程，例如源自宿主基因Gas5的snoRNA在介导p53对DNA损伤响应中起着关键作用[5]。有报道指出，snoRNA对药物诱导的DNA损伤与修复过程中的调节作用可能影响肿瘤的耐药性[9]。尽管如此，snoRNA在调节辐射损伤效应中的知之甚少。
DNA损伤与修复机制是放射生物学研究中的重要科学问题。虽然目前对于蛋白质层面的调节机制已有深入了解，但关于RNA分子在这一过程中的功能和作用机制尚不完全明了。本文综述了snoRNA的结构特点、调控靶基因的方式，以及其在DNA损伤响应与修复方面的最新研究进展，旨在为进一步揭示辐射诱导的DNA损伤调控机制提供新的思路。
一、snoRNA的来源与分类在脊椎动物中，多数snoRNAs主要来源自由RNA聚合酶Ⅱ转录的编码基因或长链非编码RNA(long noncoding RNA, lncRNA)的内含子区域，这些初级转录产物经末端剪接或2, 2, 7-三甲基鸟苷修饰等加工处理后，形成成熟的snoRNAs[10-11]。但也存在一些例外，如在酵母中，SNR52 snoRNA由RNA聚合酶Ⅲ转录[12-13]。snoRNA具有特定的保守序列元件，主要分为两大类：box C/D snoRNA和box H/ACA snoRNA。Box C/D snoRNA包括两个短的序列元件，即5′末端box C(RUGAUGA，R代表A和G)和3′末端box D(CUGA)[4]。Box C和box D以及末端配对序列能形成保守的“茎-内环-茎”二级结构，称为“k-turn” [14-15]。大部分box C/D snoRNA序列的中部具有类似于box C和box D的结构(通常表现出1~2个核苷酸的差异)，称之为box C′和box D′[16]。box C′和box D′的间距通常介于3~9个核苷酸之间，也能通过内部的短茎结构将其拉近。大部分box C/D snoRNA都是通过反义互补序列识别靶分子(即在box D或box D′上游的一段10~20个核苷酸的片段，能够与靶RNA形成严谨配对)[17]，其中少数box C/D snoRNA具有两段反义序列[18-19]。Box H/ACA snoRNA一般由保守的“发夹-铰链-发夹-尾”(hairpin-hinge-hairpin-tail)的二级结构组成[20-21]。Box H(ANANNA, N代表任意核苷酸)位于单链形式的铰链区，box ACA位于3′末端上游3个核苷酸处。box H/ACA snoRNA内的两个发夹结构内部的假尿嘧啶化泡内存在1~2个指导序列，它们可以与靶RNA序列形成4~8个碱基的互补配对，假尿嘧啶化位点一般位于box H和/或box ACA上游14~16碱基处，这一距离是H/ACA snoRNA选择正确修饰位点的关键因素[22-24]。
二、snoRNA生物学功能及分子机制以往研究认为，snoRNA的主要作用是通过碱基互补配对结合靶RNA分子，调节核糖体RNA(ribosomal RNA, rRNA)2′-O-甲基化和假尿苷化修饰[25]。近年来研究表明，snoRNA也可以靶向修饰mRNA、tRNA等分子[26-27]。另外，snoRNA还能通过调节RNA的可变剪切、介导mRNA结合表达沉默、与蛋白质相互作用形成具有功能活性的RNA-蛋白复合物等多种方式调控基因表达[14, 28-29]。
1、snoRNA介导的RNA甲基化修饰和假尿嘧啶化修饰box C/D snoRNA是调节RNA 2′-O-甲基化的重要分子。大部分box C/D snoRNAs识别靶rRNA分子，并与Nop1p、Nop56、Nop58、p15.5KD等4个蛋白结合形成box C/D小核仁核糖核蛋白复合物(small nucleolar ribonucleoprotein, snoRNP)，共同指导特定核苷酸位点修饰，最为常见的2′-O-甲基化修饰。2′-O-甲基修饰能改变RNA空间结构提高其疏水能力，避免RNA被水解使其持续稳定地发挥功能[25]。有关snoRNA调节2′-O-甲基化研究最多的是其对rRNA修饰的作用，比如SNORD11B通过介导18 s核糖体RNA (rRNA)G509位点的2′-O-甲基化修饰促进rRNA的加工合成[30]。并且，其靶分子不局限于rRNA。有研究表明，大脑特异性snoRNA-MBII-52靶向5-羟色胺(5-HT2C)受体的mRNA前体进行2′-O-甲基化修饰，调节5-HT2C蛋白表达[26]。除了调控rRNA和mRNA，转运RNA(transfer RNA, tRNA)也可作为snoRNA介导2′-O-甲基化的靶标[27]。Vitali和Kiss[29]在人体细胞中发现，SNORD97和SCARNA97能靶向tRNAMet增加2′-O-甲基化修饰水平从而保护tRNA被血管生成素裂解。同样，SNORD113-6也被发现能诱导成熟tRNA甲基化，进而防止位点特异性tRNA片段化 [32]。box H/ACA snoRNA则主要在RNA假尿嘧啶化修饰中发挥重要作用。box H/ACA snoRNA通过假尿嘧啶泡结合靶RNA使尿嘧啶转化为假尿嘧啶，进而增强RNA三级结构的稳定性。该修饰过程在Cbf5p(dyskerin)、Gar1p、Nhp2p和Nop10p等蛋白的共同作用下完成，其中Cbf5p被认为是Box H/ACA snoRNP复合体指导假尿嘧啶化过程中的催化物[25]。假尿苷在rRNA和tRNA中最为丰富，并且同样存在于mRNA中。Nir等[31]在人胚肾细胞(HEK-293T)中发现，snoRNA ACA21和ACA61能够使mRNA发生假尿嘧啶化修饰，但该修饰反应因受多种因素限制维持在较低水平。
2、snoRNA调节RNA可变剪接和介导基因沉默影响基因表达RNA可变剪接(alternative splicing, AS)对RNA细胞内定位、蛋白质稳定性、酶活性和基因产物的翻译后修饰产生直接影响，是导致蛋白功能多样性的重要机制[28, 34-34]。snoRNA对RNA可变剪接的调节作用已经被广泛证实。例如，Ogren等[35]证明SNORD94可促进剪接体RNAU6(C62)甲基化水平，导致mRNA可变剪接异常，并认为这可能是引起心脏发育障碍的潜在病因。最新研究证实，SNORA73B可通过影响宿主基因RCC1选择性剪接，增加转录本RCC1-T2和RCC1-T3表达促进肿瘤增殖和迁移，从而发挥促癌作用[36]。另外，SNORD115通过调节血清素(HTR2C)受体mRNA前体选择性RNA剪接和/或A-I编辑增加5-HT2C受体活性[37-39]。基因沉默是调控基因表达时空特异性的重要途径，对组织分化、个体发育和疾病发生均产生重要影响。miRNA是一种短调控RNA，通过靶向结合mRNA促使其降解或抑制蛋白翻译，从而抑制靶基因表达。在2008年发现snoRNA能被加工成16~36个核苷酸的小RNA片段，这种片段与miRNA在结构上难以区分。通过Northern Blot实验证实snoRNA ACA45衍生的小RNA具有miRNA功能，可以与Argonaute蛋白结合并抑制靶mRNA翻译[29]。
3、snoRNA通过RNA-蛋白质相互作用调节蛋白表达及活性snoRNA分子中某些特殊结构域能与相应的蛋白结合形成RNA-蛋白复合体共同执行生物学功能，最为典型的是形成snoRNP复合体调控核糖体生成。snoRNP分为2种：box C/D snoRNP和box H/ACA snoRNP，前者结合蛋白fibrillarin，后者结合蛋白dyskerin，分别催化2′-O-甲基转移和尿苷到假尿苷异构化反应，从而调控rRNA修饰[14, 40]。另外，有报道转录后调节因子ORF57能与rRNA修饰相关的snoRNA结合，并发现ORF57与SNORA71B之间产生特异性相互作用[41]。Siprashvili等[42]通过人类蛋白芯片筛选发现SNORD50A和SNORD50B RNA可与癌蛋白K-Ras直接结合，在CHL-1黑色素瘤细胞、NCI-H23肺腺癌和A549肺癌细胞中敲低SNORD50A和SNORD50B能增强K-Ras蛋白与CAAX法尼基转移酶结合，并导致下游ERK1/2 MAPK途径的过度激活，同时也证明SNORD50A/B缺失增强K-Ras基因突变细胞的肿瘤形成。此外，snoRNA-蛋白质相互作用也参与代谢应激过程。蛋白激酶RNA激活一直被认为是由感染期间病毒双链RNA活化的。有研究报道，在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)在遭受应激刺激后，SNORA3、SNORA71、SNORD113可以激活细胞中的蛋白激酶R(protein kinase R, PKR)，并表明snoRNA以棕榈酸依赖性方式与PKR相互作用[43]。目前，关于snoRNA与蛋白质结合作用仍然较少，但这一发现为探索疾病机制提供了新的研究思路。
三、snoRNA在电离辐射诱发DNA损伤修复中的潜在作用 1、电离辐射诱发DNA损伤修复的主要特点电离辐射诱导的DDR过程与放射敏感性(即机体或细胞、组织、器官受电离辐射后发生死亡、损伤或其他效应的易感程度)密切相关。细胞发生放射性损伤的基本原理是放射线或粒子通过直接作用或诱导氧化应激反应间接引起DNA损伤，包括碱基突变或缺失、链间交联、DNA单链断裂(single-strand breaks, SSBs)、DNA双链断裂(double-strand breaks, DSBs)等多种类型。放射导致的DNA损伤类型与射线品质相关，一般SSBs发生率高于DSBs，但是DSBs对DNA结构破坏更严重且难以修复，容易引起染色体畸变和基因组不稳定，对细胞具有较强的致死性[44-45]。SSBs损伤修复主要由聚(ADP-核糖)聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerases, PARP]介导[46-47]，DSBs则被MRN复合体识别，主要通过同源重组修复和非同源末端链接修复[48], 参与DSBs的蛋白主要有ATM、DNA-PKcs和RAD51等[49]。
2、电离辐射对snoRNA表达、定位的影响DNA损伤修复分子在电离辐射损伤应激条件下的表达及定位改变，是其识别损伤位点并介导信号传递的重要基础, 如转录因子NF-κΒ发生核转位激活及DSBs断点处损伤修复蛋白(如ATM、γ-H2AX)聚集灶的形成。但是，有关snoRNA在电离辐射损伤过程中的表达调控目前仅见个别报道。Rastorgueva等[50]利用不同放射敏感性细胞模型探索染色体异常对电离辐射后snoRNA表达的影响，证实染色体结构异常导致辐射后snoRNA表达谱发生变化。该研究使用放射敏感的人早幼粒细胞白血病HL-60细胞和放射耐受的人慢性淋巴细胞白血病K562细胞，两种细胞都拥有部分异常基因，将细胞暴露于4 Gy X射线，利用NGS测序分析辐射后snoRNA表达变化，并通过log2fc值动态分析。发现两种细胞系中snoRNA在3号染色体表达数相同，而在突变的11号染色体snoRNA表达数存在较大差异，提示染色体变异引起的snoRNA表达异常可能是导致放射敏感性差异的潜在分子机制。另有研究发现，2 Gy X射线照射人淋巴母细胞TK6和WTK1之后，多种snoRNA宿主基因SNHG表达发生改变，在TK6细胞中，SNHG1、SNHG1、SNHG6和SNHG11均受X射线诱导表达上调；在WTK1细胞中，SNHG1受X射线诱导表达上调，而SNHG6和SNHG11辐射后表达受抑制[51]。尽管目前普遍认为snoRNA分子表达调控与其宿主基因关系密切[52]，但未提供X射线影响相关snoRNA表达变化的证据。值得注意的是，氧化应激反应能引起大量snoRNA发生核-质分布改变，但是电离辐射是否同样对snoRNA核-质分布产生普遍效应目前仍然未知[53]。
3、snoRNA调控电离辐射诱发DNA损伤修复的分子机制尽管蛋白质分子在放射致DNA损伤修复过程中的功能已经研究的较为深入，但是snoRNA分子在该过程中的功能直到进几年才受到关注。PARP-1是调节SSBs修复的关键分子，SSBs发生后PARP-1识别损伤位点发生PAR修饰激活并启动单链末端连接[47]。有研究报道在子宫内膜癌细胞中，SNORD104通过促进2′-O-甲基化来上调多聚ADP-核糖聚合酶1(poly ADP-ribose polymerase, PARP-1)表达[54]。同年，Rastorgueva等[50]发现SNORA70E调节PARP-1结合蛋白(PARPBP)的选择性剪接，形成新的转录本PARPBP-15，促进细胞侵袭、迁移和增殖[55]。DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase, DNA-PK)是非同源末端连接修复途径中的核心分子。U3小核仁RNA可激活纯化的DNA-PKcs，并在T2609位点触发DNA蛋白激酶的催化亚基(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit, DNA-PKcs)的磷酸化[56]。研究发现，一种名为Cajal小体特异性RNA 2(scaRNA2)的分子通过与DNA-PKcs结合，削弱了其与Ku70/80亚基以及LINP1长链非编码RNA的相互作用，抑制DNA-PKcs磷酸化激活，从而抑制细胞内非同源末端连接，同时促进同源重组修复[57]。除此之外，核转录因子p53也是DNA损伤修复过程中的重要蛋白分子。Krell等[5]通过定量技术研究了DNA损伤、p53和GAS5 snoRNA三者之间的关系，发现DNA损伤以p53依赖性方式诱导GAS5 snoRNA表达，但具体机制需要进一步探索。
四、总结与展望snoRNA最初因其在对核糖体生成加工过程中的重要调节作用而受到关注，历经约半个世纪的探索，目前发现其参与多种生物学过程，特别是snoRNA对肿瘤发生、发展的调控近年来受到相关领域研究者的高度关注，被视为具有较大应用潜能的标志物分子或治疗靶点。snoRNA调节靶基因的方式多样，包括转录后修饰、RNA剪接和编辑、介导基因沉默等转录后水平调控，以及通过与靶蛋白相互作用调节蛋白表达和功能活性等。
目前关于snoRNA对DDR过程的调节作用，国外已有少数研究报道，但是国内相关研究少见报道。目前有限的研究资料表明，电离辐射可以诱导snoRNA表达，研究员也发现了一些直接调控DNA损伤修复关键蛋白的snoRNA分子[5, 50, 55-56]。这提示snoRNA可能是DDR调控网络的重要组成部分，但是，其在电离辐射诱发DNA损伤中的作用还不清楚。本研究归纳了未来有关snoRNA调节电离辐射损伤反应及机制的研究中，研究者可能需要思考几个重要的问题：在已经发现的数百个snoRNA分子中，哪些分子对电离辐射诱发的DNA损伤产生响应，这些定位于核仁的snoRNA分子在电离辐射后是如何分布的，电离辐射是否会导致snoRNA本身的损伤和降解，哪些分子又直接参与电离辐射诱发DNA损伤修复过程，等等。关于这些问题，尚未有任何相关的研究报道。同样，这些科学问题的探究对于阐明电离辐射诱发DNA损伤的修复过程至关重要，对于丰富DNA损伤修复机制也有重要的科学意义。
利益冲突 无
作者贡献声明 邓佳荣负责文献调研和论文撰写；张文成参与文献调研；沈丽萍、王治东指导论文撰写和修改
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