2024, Vol. 44
2. 浙江中医药大学第一临床医学院, 杭州 310053
2. First Clinical Medicine College, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China
据2022年美国癌症协会统计数据显示，肺癌是当今癌症死亡的首要原因，其发病率位居第二[1]，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是其主要病理类型。影像组学作为一种新兴的诊断工具，能够提取医学图像中定量的影像学特征，近年来在医学影像研究中迅速发展，尤其是肿瘤研究领域。应用影像组学分析胸部CT图像进行NSCLC诊断、治疗等方面的评估已显示较大潜力，然而多数研究聚焦于原发肿瘤[2]。目前，已有较多研究者探究肿瘤周边组织提取的特征，发现瘤周组织能够提供原发肿瘤外的有用信息，从一定程度上揭示了瘤周组织的异质性信息与生物学行为[3]。瘤周组学特征与瘤内组学特征、临床特征等相结合，能够提高疾病诊断或预测的效能，进一步助力精准医疗。因此，本研究着眼于总结与分析瘤周影像组学在肺结节的良恶性鉴别、肺腺癌侵袭性与NSCLC病理亚型判断、气道播散及淋巴血管侵犯预测、基因及分子生物学预测、分期及预后评估等方面的研究，以期为今后肺癌诊疗提供一定的参考意义。
一、非小细胞肺癌CT瘤周影像组学概述影像组学能够从传统影像图像中以高通量的方式提取和量化影像组学特征，其主要流程包括影像图像的采集、感兴趣区的分割、影像组学特征的提取与筛选、影像组学预测模型的构建[4]。瘤内及瘤周的影像组学特征分析显示出较好的辅助诊疗的能力。
瘤周区域主要是指原发肿瘤以外距离不等的区域，肿瘤周边微环境中存在的肿瘤相关成纤维细胞等与肿瘤生长密切相关，肿瘤相关巨噬细胞等常提示不良预后，使得肿瘤微环境成为肿瘤治疗的潜在治疗靶点[5]。有研究发现，基于瘤周区域提取的影像组学特征具有稳定性及可重复性[6]。CT瘤周影像组学是以CT图像中原发肿瘤的二维或三维瘤周区域为感兴趣区提取影像组学特征，可通过不同的特征提取与降维方法，筛选瘤周影像组学特征和/或联合瘤内影像组学特征、临床特征、语义特征，采取合适的机器学习算法进行建模与分析[7]。基于NSCLC原发肿瘤的瘤周区域分割方法不同，所构建的瘤周组学模型也不同。其瘤周区域分割方法主要包括以下3种：以肺原发肿瘤边缘为界进行等距离的形态学扩张[8-14]；以肺原发肿瘤中心点至边缘的最大距离为半径拟合成球形，以此进行等距离的瘤周区域球形扩张[15]；以肺原发肿瘤放疗的计划靶体积为设定值[16]。其确立的依据主要有以下几种形式：参考临床手术无复发切缘距离[17]；参考原发肿瘤侵袭性的距离[11, 18-19]；参考计划靶体积[16]。
瘤周区域影像组学在NSCLC研究中特征提取主要涉及原发肿瘤与瘤周区域，其构建的影像组学预测模型主要分为以下几种类型：原发肿瘤模型、瘤周区域模型、原发肿瘤结合不同瘤周区域模型，以此来探索基于瘤周区域的CT影像组学分析在NSCLC精准诊疗中的价值，为NSCLC提供新的评估手段和解决思路。
CT瘤周影像组学在非小细胞肺癌中的应用，大体上可总结为以下5个方面：肺结节良恶性鉴别、肺腺癌侵袭性判断与NSCLC病理亚型判断、气道播散及淋巴血管侵犯预测、基因及分子生物学预测、分期及预后评估。
1、肺结节良恶性鉴别随着低剂量CT(low-dose CT, LDCT)在体检筛查中的日益增加，肺结节检出率随之增加；假阳性、过度诊疗问题接踵而至，因此肺结节良恶性鉴别是重要的临床问题[20]。放射科医师主要通过传统的CT图像特征来鉴别肺结节的良恶性，辅助临床决策；但其准确性与病理结果还存在一定的差距。Yang等[21]对302例肺结节CT影像研究发现，仅凭医生主观经验判断有16.7%肺腺癌被误诊为肉芽肿病变，24.7%肉芽肿病变被误诊为肺腺癌。因此，如能开发无创且准确的影像预测模型，将为肺结节的良恶性鉴别提供新的诊断方法。
已有较多研究发现传统CT影像学特征、结节内组学特征在良恶性结节鉴别中具有一定的诊断效能[2, 22]。此外，有学者研究发现结节联合结节周围影像组学模型能够提高良恶性分类(如肺腺癌与肉芽肿性病变)鉴别的潜力，为肺结节的精准管理提供参考依据[12, 23-25]。在公共数据集方面，基于国家肺癌筛查试验(national lung screening trial, NLST)部分数据集[23]及肺结节公共数据集(lung image database consortium, LIDC)[24]，结节联合结节周围组学特征使得预测模型在肺结节良恶性分类时曲线下面积(area under curve, AUC)、灵敏度与特异度较仅结节内组学模型显示出更好的诊断性能。Beig等[12]从290例平扫CT图像中提取结节内部和结节周围(以结节外5 mm为等分，向四周径向扩张30 mm区域)组学特征，评估其区分肺腺癌和肉芽肿的能力。结果显示，结节周围最具预测性的影像组学特征位于结节外5 mm的距离内，基于结节内及结节周围区域的预测模型模型(AUC=0.80)优于仅基于结节内影像组学特征模型(AUC=0.75)、卷积神经网络模型(AUC=0.76)及放射科医生(AUC=0.61/0.60)曲线下面积。而Wu等[25]研究表明，在鉴别 < 2 cm的实性肺结节良恶性时，与原发肿瘤构建的影像组学预测模型相比，结节周围不论是5、10或15 mm的瘤周区域均没有表现出其优势，且随着瘤周区域的扩大，模型的预测性能逐渐下降。这表明目前瘤周影像组学模型在鉴别肺结节的良恶性时还存在差异，需要未来更多的研究进一步提升其有效性。
2、肺腺癌侵袭性与NSCLC病理亚型判断2021年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)将肺腺癌分类更新为微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)与浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma, IAC)，而非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)与原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)归为腺体前驱病变，不再纳入肺腺癌范畴[26]。
侵袭性不同的肺腺癌在治疗与预后上存在差异，目前传统的影像学检查难以达到100%的诊断效能，最终结果仍需依据有创的病理学检查。研究表明，瘤周影像组学模型在鉴别AAH/AIS与MIA与IAC[8]、AAH/AIS与MIA/IAC[10]、AIS/MIA与IAC[13]等不同侵袭性的肺腺癌时有较高的准确性，以期为术前诊疗方案的制定提供重要参考依据。Huang等[10]的研究建立了基于增强CT瘤周5 mm区域的影像组学模型，能够预测孤立性肺结节的病理侵袭性(AAH/AIS与MIA/ IAC, AUC=0.92)；同时还建立磨玻璃结节、部分实性结节、实性结节3个亚组探讨其与瘤内、临床特征联合对不同密度类型的肺结节鉴别能力，均取得良好性能(AUC=0.87/0.93/0.96)。而Wu等[13]的研究对比基于2与5 mm的瘤周区域构建的预测模型，结果显示5 mm瘤周影像组学特征预测模型(AUC=0.778)与2 mm瘤周影像组学特征预测模型(AUC=0.882)相比，在区分AIS/MIA与IAC上没有提高性能。此外，瘤周组学特征在NSCLC的病理亚型判断上也具有一定的鉴别价值，但目前该方面的研究较少。Tang等[27]的研究通过支持向量机-递归式特征消除筛选瘤内与瘤周(0~5 mm与5~10 mm区域)的最佳影像组学特征及构建预测模型，可以在术前鉴别NSCLC中的肺腺癌与肺鳞癌。已有较多学者在肺腺癌的侵袭性方面进行了探索，联合瘤周组学特征有望成为术前手术切除方式的选择，提供更精确的参考，多数研究以瘤周区域5 mm为研究方向[10, 13]。而不同瘤周区域之间所提供的生物学信息具有差异性以及NSCLC的病理亚型鉴别研究较少，还需要更多研究的不断验证。
3、非小细胞肺癌气道播散及淋巴血管侵犯预测肿瘤气道播散(spread through air space, STAS)与淋巴血管侵犯(lymphovascular invasion, LVI)是病理学上的重要高危侵袭性因素，皆被认为与不良预后存在重要联系；并且研究表明，相同TNM分期的患者是否包含侵袭性因素应进行不同的手术切除或治疗方式[28-29]。目前临床主要依据有创的病理学金标准对上述高危侵袭性因素进行诊断，如能利用影像组学模型有效对患者进行治疗分层，将对患者的手术指征与个性化诊疗方案提供重要的参考，选取最优诊疗方案。
研究表明，瘤周影像组学可以为术前预测NSCLC患者气道播散及淋巴血管侵犯提供关键的可靠信息，且通过构建不同瘤周区域的组学模型比较能够发现瘤周区域预测能力较佳的区域。Liao等[18]的研究基于临床Ⅰ期85例STAS阳性和171例STAS阴性肺腺癌患者，从原发肿瘤和结节周围5、10、15、20 mm分别提取组学特征。结果表明，瘤周组学模型中结节周围15 mm区域具有最佳预测能力(AUC= 0.85)，并与结节周围15 mm区域结合瘤内的联合模型预测性能相当(AUC=0.85)；同时多因素Cox回归分析显示该联合模型为预测STAS的独立预测因子(比值比= 2.43，95%CI 1.76~3.66，P < 0.001)。Chen等[11]聚焦于原发肿瘤与瘤周3、6、9 mm的瘤周区域探讨其在术前能否预测肺腺癌淋巴血管侵犯，结果表明原发肿瘤与瘤周9 mm构建的联合组学模型的准确性与特异度可达0.84与0.90，将有助于为患者制定更佳的诊疗方案，并且病理淋巴血管侵犯阳性与瘤周9 mm区域构建的影像组学标签均为患者总体生存期较差的预后因素。放射科医师通过CT图像的定量及定性特征对NSCLC进行病理高危因素的评估尚存在困难，而影像组学能运用各种算法从高通量组学特征中筛选最具相关性的特征为其提供有用信息，不受限于病理样本的采集。
4、非小细胞肺癌基因及分子生物学预测影像基因组学是将影像表型与基因表型相关联的新兴领域，能够将原发肿瘤及其瘤周微环境在宏观层面上的影像学特征与基因测序得到的遗传信息相融合，提供肿瘤潜在的发病机制与分子生物学基础[30]。Vaidya等[31]基于癌症影像档案(the cancer imaging archive, TCIA)的mRNA测序数据，通过影像基因组分析发现与NSCLC术后辅助化疗相关的原发肿瘤与瘤周15 mm的组学特征与血管生成、增殖、细胞分化等生物学通路相关，这表明了原发肿瘤与瘤周影像组学特征具有生物学可解释性。
同时，在临床诊疗中准确地筛选出肿瘤驱动基因靶向治疗的获益人群，及时联合相关靶向治疗、调整治疗方案，对患者预后至关重要[32]。Yamazaki等[33]研究发现，在瘤内组学模型上联合特征筛选的18个瘤周组学特征(结节周围3 mm)，可以提高模型对肺腺癌表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变状态的预测能力。Choe等[9]则发现以结节周围5 mm区域构建的影像组学模型在预测肺腺癌间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)重排列和EGFR突变的能力时，较瘤内组学模型均没有表现出更好的性能。Pérez-Morales等[34]的研究通过103例肺腺癌手术切除数据集的影像基因组相关性分析发现瘤内特征统计均方根与FOXF2和LOC285043的表达密切相关，但未发现与瘤周3 mm特征NGTDM Busyness显著相关的基因。由于传统基因测序方法易受到侵入性活检、高成本、肿瘤异质性等多种因素的影响，而通过影像基因组学将影像组学特征与特定基因、蛋白、通路等相关联，为预测其基因分子表型提供了一种定量的无创方法。对于上述研究展现的差异性结果，即瘤周影像组学特征的生物学意义能否优化治疗决策，需要更多学者的不断探索。
5、非小细胞肺癌分期及预后评估NSCLC的治疗临床主要依据肿瘤TNM分期来制定方案，但同一TNM分期的患者之间的预后及治疗疗效仍存在较大差异。已有研究表明瘤周影像组学特征在预测NSCLC术前T分期[14]、淋巴结转移[19]与远处转移[35]中的价值，这有利于为临床进行更为精准的TNM分期，优化手术及治疗方案。因此，如何根据不同患者的个体差异，来制定最佳诊疗方案并及时监测肿瘤治疗疗效，评估患者的预后，具有重要的临床意义。
临床中对于NSCLC预后评估包括生存期预测以及治疗疗效，生存期评估主要包括总体生存期(overall survival, OS)[17]、无病生存期(disease-free interval, DFS)[31]、无复发生存期(recurrence-free survival, RFS)[36]等。研究表明基于瘤周影像组学特征可以对患者进行危险评分分层，表明影像组学特征有望成为临床中新的预后评估的辅助工具。Vaidya等[31]开发了一种定量放射学风险评分(quantitative radiomic risk score, QuRiS)，其中包含10个结节周围15 mm的瘤周组学特征，表明了瘤周组学模型良好的预测性能。结果显示，QuRiS与早期NSCLC(Ⅰ期和Ⅱ期)患者术后DFS显著相关，高危组患者辅助化疗后的生存期明显长于单纯手术患者；且以QuRiS构建的Nomogram图能预测辅助化疗的疗效。Khorrami等[17]的研究基于患者免疫抑制剂治疗前后的影像组学特征变化，筛选出前8位具有稳定性的影像组学特征组成delta组学特征集，包含结节周围16~18 mm的CoLlAGe特征、24~26 mm的Gabor特征、28~30 mm的Laws特征；并通过相关性分析与Cox回归分析，发现delta组学特征集可以预测对免疫抑制剂治疗的应答反应及OS，如治疗应答者较治疗无应答者有更高的Gabor特征。进一步研究发现，Gabor特征与肿瘤浸润淋巴细胞密度显著相关[17]。此外，Wang等[36]研究发现，二维、三维瘤内组学特征与瘤周15 mm组学特征能够对临床和病理分期为IA期的实性NSCLC患者进行无复发生存风险分层，且其瘤内及瘤周联合模型的时间依赖性ROC曲线(3、5年分别为0.83和0.82)，优于二维、三维瘤内组学特征的联合模型(3、5年AUC均为0.76)。上述研究表明，瘤周影像组学特征有望为患者在肿瘤分期及预后评估中增添更多的有效信息，提供动态监测疗效和随访的定量参数。未来随着更多大样本高质量的预后研究的展开，能进一步推动精准医疗。
二、影像组学应用挑战及应对在NSCLC诊疗中，影像组学的研究日益广泛，在疾病发展的各阶段(筛查、诊断、治疗、预后等)都已有较多的研究，但目前其临床应用与转化尚存在一定困难，研究中存在的诸多挑战不容忽视。第一，在影像图像的采集上，扫描设备与成像方式不同引起的图像扫描与重建参数(如层厚、管电压、管电流、矩阵大小等)不一，以及呼吸运动等导致胸部图像质量存在差异[37]。因此，未来需要构建规范化、高质量、大样本数据库满足影像组学的进一步研究。第二，对于数据标注之间的差异仍然存在，采用手工分割感兴趣区，其准确性较高，但不同观察者间一致性差异且耗费人力较大；而基于如卷积神经网络等的半自动或全自动分割，虽具有良好的可重复性，但分割精度仍需要进一步提高，尤其是对于肺内磨玻璃结节[38]。同时，某些病变边界不清，图像与正常组织结构相连等结构的差异也会对数据标注产生影响[38]。第三，在影像组学特征的提取与筛选上，如何从不同特征提取软件与特征筛选方法中提取得到具有高稳定性及可重复性的影像组学特征来降低组学模型过拟合风险[39]，从而提高影像组学预测模型的准确性与泛化性，是影像组学研究向临床转化的重点。第四，在影像组学预测模型的构建上，多数为单中心回顾性研究，缺乏多中心及前瞻性的内部或外部独立测试集进行验证[7]；以及多数研究以单一病种为研究对象，其临床应用场景受限；并且目前影像组学的生物学可解释性较低，需要联合代谢组、蛋白组、基因组等多组学、多元化研究体系[30, 40]，探寻影像宏观特征与微观生物学机制之间的联系。
因此，如何规范化影像组学研究流程，加快影像组学的临床转化与应用成为影像组学研究需要攻克的难点。目前，越来越多研究学者致力于此，并尝试制定相关指南或标准(表 1)，包括个体预后或诊断的多变量预测模型透明报告(transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis, TRIPOD)[41]、影像组学质量评分(radiomics quality score, RQS)[42]、影像生物标志物标准化倡议(image biomarker standardization initiative, IBSI)[43]、医学影像人工智能清单(checklist for artificial intelligence in medical imaging, CLAIM)[44]、影像组学临床转化标准(criteria for the translation of radiomics into clinically useful tests)[45]等。相信在相关指南/标准的指导下，影像组学研究流程将逐渐标准化与高质量，进而真正落实于临床中。
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表 1 本研究影像组学相关指南/标准 Table 1 Radiomics related guidelines/criteria of this study |
三、总结与展望
综上所述，基于瘤周的影像组学研究在肺腺癌侵袭性判断、气道播散及预后生存期预测等方面均体现了一定的应用价值。瘤内联合瘤周组学的特征能够一定程度提高模型的诊断及预测效能，其生物学解释可能是联合了肿瘤内部异质性及瘤周微环境等信息。然而，在肺结节良恶性鉴别及EGFR基因突变预测方面的研究仍存在较大的差异，可能是由于随着瘤周区域的扩大，血管、支气管等相邻结构的增加降低了组学特征的鉴别性能[33]，以及瘤周区域与基因突变状态的相关性较原发肿瘤区域弱[9]，这些均需要后续研究的深入验证。目前，影像组学的临床应用与落地还存在着较大的困难，可能与图像质量缺乏标准化、图像分割的差异、特征提取与筛选的稳定性与可重复性低、生物学验证欠缺等问题相关。相信随着未来计算机技术及医疗大数据的飞速发展，人工智能联合影像组学模型将能挖掘更深层的信息，其结果的科学性及可重复性将得到进一步验证和提高，为胸部NSCLC的精准诊疗提供决策依据，助力医疗服务的个性化发展。
利益冲突 无
作者贡献声明 吴婷、吴林玉负责论文撰写和修改；高晨、娄新璟负责文献检索及数据整理；陈佳威、吴俊协助论文修改；许茂盛负责指导写作和修改
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