2024, Vol. 44
2. 天津市胸科医院胸外科，天津 300050;
3. 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院胸外科，深圳 518117
2. Department of Thoracic Surgery, Tianjin Chest Hospital, Tianjin 300050, China;
3. Department of Thoracic Surgery, Shenzhen Center, Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences, Shenzhen 518117, China
胸腺肿瘤是一种较为罕见的纵隔肿瘤，其发病率约为(1.5~3.0)/100万，胸腺瘤和胸腺癌统称为胸腺上皮肿瘤，胸腺瘤约占胸腺上皮肿瘤的80%[1]。早期胸腺瘤体积较小，患者常无明显临床症状，肿瘤逐渐增大可出现纵隔局部压迫症状，约30%的胸腺瘤患者伴有自身免疫性疾病，最常见的为重症肌无力[2]。手术是可切除胸腺肿瘤的首选治疗方法，能否完整切除是影响患者预后最显著的因素[3]。目前放疗主要作为手术切除后的辅助治疗以降低复发的风险，此外也可用于不能手术患者的最终治疗或姑息性治疗等[4]。
多项研究表明，放疗对胸腺肿瘤患者总体生存期有益[5-7]。本文旨在阐述放疗在不同分期的胸腺肿瘤的作用和相关进展。
一、胸腺瘤的病理分型与分期标准根据世界卫生组织(WHO)公布的标准，胸腺瘤分为A、AB、B1、B2、B3及C型(胸腺癌)，组织学分类简化为低危组(A、AB、B1型)、高危组(B2、B3型)、胸腺癌组(C型)[8]。
目前胸腺瘤常用的分期方法是Masaoka-Koga分期系统[9]和TNM分期[10]，这两者存在一定对应关系，可结合二者综合制定治疗策略[4]。
二、术后/根治性放疗在胸腺瘤不同分期的应用 1、术后放疗手术是胸腺肿瘤的主要治疗方法[11]，能否接受手术及手术的切除程度，与患者是否需要接受放疗密切相关。
(1)Masaoka-Koga Ⅰ期的胸腺瘤：Ⅰ期胸腺瘤R0切除率极高，复发率也很低，目前主流观点认为完整切除后的Ⅰ期胸腺瘤患者无须进行术后治疗[2, 7, 12-13]。一项回顾性研究纳入了1 500例Ⅰ~Ⅲ期胸腺瘤患者进行分析，发现未完全切除的患者可以从术后放疗获益，而R0切除的患者则相反[14]。一项基于SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results)数据库的研究发现，对于Ⅰ期胸腺瘤患者，相对于没有接受术后放疗的患者，接受术后放疗对总生存期(overall survival, OS)没有帮助, 对于肿瘤特异率生存率甚至有负面影响[7]。多项研究和指南也认为只需定期随访，仅无法接受手术的患者可考虑接受放疗[12, 15-17]。
(2)Masaoka-Koga Ⅱ期的胸腺瘤：对于不能达到R0切除的Ⅱ期胸腺瘤，应该明确给予放疗以控制和预防局部复发[12]。目前放疗在完整切除的Ⅱ期胸腺瘤中的应用仍存在争议[2-3]。2015年的一项研究显示，术后放疗并不能提高Ⅱ期胸腺瘤患者的OS或无病生存期(disease free survival, DFS)[18]。此前也有研究发现，无论是否接受术后放疗，患者手术后的复发率没有明显差异[19]。Jackson等[12]基于美国国家癌症数据库(NCDB)的一项研究共纳入了3 031例胸腺瘤患者，其中1 444例接受了术后放疗，分析结果显示术后放疗改善了ⅡB期胸腺瘤患者的OS (HR=0.61, P=0.035)，但Ⅰ~ⅡA期胸腺瘤患者没有观察到差异。一项基于SEER数据库研究的亚组分析则显示，术后放疗对ⅡB期胸腺瘤无OS方面的益处[20]。但另一项基于SEER数据库的研究，纳入了2010—2019年间诊断为胸腺瘤的患者，进行倾向性评分匹配分析后，发现对于ⅡB期胸腺瘤，术后放疗与OS和肿瘤特异性生存率改善相关，而对于ⅡA期胸腺瘤未发现差异有统计学意义[7]。也有研究表明，相对于其他亚型，B1~B3型的Ⅱ期胸腺瘤患者术后放疗获益最大[21]。近来一项包括4 746例患者的荟萃分析则显示，对于Ⅱ期患者(HR=0.63)，术后放疗的患者有更好的OS[6]。
综上所述，对于术后放疗在完全切除的Ⅱ期，特别是ⅡA期胸腺瘤中的应用仍没有统一共识，需要综合多学科观点考虑是否进行术后放疗，但对于侵袭性较强的肿瘤或ⅡB期应积极考虑应用术后放疗。
(3)Masaoka-Koga Ⅲ~Ⅳ期的胸腺瘤：由于Ⅲ~Ⅳ期胸腺瘤的高侵袭性，很难达到R0切除，多项研究认为，对于Ⅲ~Ⅳ期的胸腺瘤患者，无论是否完全切除，术后放疗都能明显改善预后[4, 7, 22-23]。2014年的一项队列研究纳入了1 798例Ⅰ~Ⅳ期胸腺瘤患者。研究结果显示，相比于低分期，Ⅲ~Ⅳ期有更高的复发率和更短的生存期，而辅助治疗对OS有益(HR=0.69)[24]。一项研究对纳入的130例Ⅲ期胸腺瘤患者进行回顾性分析，手术加放疗组5年及8年OS率分别为95.6%和93.9%，优于单纯手术组[25]。另一项研究发现，相比于接受术后放疗的患者，未行辅助放疗的患者OS较低(HR=1.98)。亚组分析则显示，对于Ⅲ期和Ⅳ期胸腺瘤的患者，术后放疗的效果明显，患者的OS以及Ⅲ期患者的DFS都有提高(P < 0.05)[26]。也有一些研究发现了不同的结果，Omasa等[18]对1 265例胸腺肿瘤患者(Ⅲ期患者为370例)治疗状况的研究显示，术后放疗没有提高Ⅲ期胸腺瘤患者的OS。一项回顾性研究纳入了88例患者(18例为Ⅲ期)，对比单纯手术切除和手术加术后放疗的作用大小，结果显示术后放疗并不能提高Ⅲ期患者的DFS和OS[27]。这些相互矛盾的结果可能是由于回顾性研究的选择偏倚。
Tateishi等[6]的Meta分析发现，术后放疗有利于Ⅲ期完全切除的胸腺瘤患者的OS (HR=0.68, P < 0.001)。2022年的一项基于SEER数据的分析研究，发现了未接受术后放疗的Ⅲ~Ⅳ期胸腺瘤患者相比接受术后放疗的患者，有更差的OS (HR=1.73) 和肿瘤特异性生存期(HR=2.08)[7]。
之前研究发现，对于不能完全切除的Ⅲ~Ⅳ期胸腺瘤患者，术后放疗能降低纵隔进展的风险[2]。尽管存在些许争议，但由于晚期胸腺瘤患者通常预后较差，对于Ⅲ~Ⅳ期胸腺瘤患者强烈建议进行术后放疗，同时预后更差的类型应考虑多学科联合治疗[4, 7, 22]。
(4)Masaoka-Koga Ⅰ~Ⅳ期的胸腺癌：胸腺癌和胸腺瘤在发病机制、分子改变以及肿瘤特性上具有明显差异，因此，在治疗的选择上也有不同。值得注意的是胸腺癌即使完全切除，仍有极高的复发可能性[28]。
Ⅰ期胸腺癌患者的治疗选择与胸腺瘤类似。一项对901例患者的回顾性分析显示术后放疗并不能改善完全切除的Ⅰ期胸腺癌患者的预后[15]。
Omasa等[18]分析了155例胸腺癌患者，Ⅱ期胸腺癌术后放疗组和非术后放疗组的5年无复发生存比例分别为91.3%和68.1%；对于Ⅲ期胸腺癌，术后放疗组和非术后放疗组的无复发生存比例分别为50.5%和26.1%。经Cox回归分析校正后，结果发现术后放疗可改善Ⅱ~Ⅲ期胸腺癌患者的无复发生存期(HR=0.48, P=0.003)，这与之前研究结果相同[22, 29]。
2022年的一项基于前瞻性数据库的研究，共纳入了213例Ⅱ~Ⅳ期胸腺癌患者，结果发现中位DFS为21.0个月，手术切除和术后放疗与更长的DFS相关(P=0.01)，此外术后放疗也是更好的OS的预测因素[30]。另一项研究发现了接受术后辅助放疗胸腺癌患者的DFS(HR=0.15)和OS提高[31]。SEER数据库的倾向评分匹配分析发现，ⅡB期胸腺癌中术后放疗组相比于非术后放疗组的预后获益(OS：71.5% vs. 61.0%, P=0.012)[7]。一项Meta分析纳入了7项研究，共973例Ⅱ~Ⅲ期胸腺癌完全切除的患者，分为术后放疗组和非术后放疗组，结果发现术后放疗对Ⅱ~Ⅲ期胸腺癌的PFS(HR=0.54)和OS(HR=0.66)均有益[5]。
综合考虑近期研究，对于切缘阳性的患者和完全切除的Ⅱ~ⅣA期胸腺癌患者，应优先考虑辅助放疗。
(5)术后放疗的靶区和剂量：即使完全切除后，胸腺肿瘤仍有15%~30%复发或转移的可能，且分期越晚的胸腺肿瘤患者发生复发或转移的可能性越大。胸腺瘤和胸腺癌的主要失败模式有所不同，2019年一项基于中国胸腺肿瘤协作组(ChART)数据库的大型回顾性研究共纳入了1994—2012年间的接受了R0切除的907例胸腺肿瘤患者，随访期间共有53例患者复发，共获得了36例患者首次复发的详细数据。在低风险组(所有T1期胸腺瘤或T2、T3期的A、AB和B1型胸腺瘤)中，局部复发、胸膜和/或心包播散以及远处转移占疾病病例的66.7%、22.2%和11.1%。相比之下，在高风险组(T2、T3期的B2、B3型胸腺瘤、所有的胸腺癌患者)中，远处转移是最常见的复发类型(40.7%)，其次是局部复发(33.3%)和胸膜和/或心包播散(25.9%)[32]。Rimner等[33]研究发现，胸腺瘤的主要失败模式为胸膜复发，而胸腺癌的失败模式多为远处转移；另一项回顾性研究纳入了2003至2020年期间接受完全切除术后再进行术后放疗的127例胸腺癌患者，结果发现失败模式依次为远处转移(41例)、胸膜复发(28例)和局部复发(19例)[34]。
根据胸腺瘤和胸腺癌的上述不同特点，不同类型胸腺肿瘤患者应接受照射的临床靶区(clinical target volume, CTV)范围是目前较为关注的问题。术后放疗的CTV应包括整个胸腺、手术夹和任何潜在的残留病变部位[17]。当肿瘤被完全切除时，照射野应该包括术前的疾病范围，如术前影像和术中确定的危险区域。计划靶区(planning target volume, PTV)应考虑靶区的运动和每天的位置误差。对于早期胸腺瘤，在不进行淋巴结或纵隔照射的情况下，单独对肿瘤床进行辅助放疗可实现90%或更高的局部控制率，因为胸腺瘤通常不会转移到区域淋巴结[19]，且由于接受纵隔放射可能导致严重的放射性肺炎[35]，所以只进行肿瘤床的放疗是合适的，扩大的选择性淋巴结照射(整个纵隔和双侧锁骨上淋巴结区域)不推荐。有研究评估了Ⅲ~Ⅳ期胸腺瘤和Ⅱ~Ⅳ期胸腺癌的患者接受完全胸腺切除和局部放疗(仅针对肿瘤床和前纵隔区域)或选择性淋巴结照射(针对整个纵隔和锁骨上区域)的临床结局，所有患者均行胸腺完全切除术，结果发现5年区域无复发生存率存在统计学差异，局部放疗组为55.1%，扩大放疗组为83.7%(P=0.006)，但两组5年局部无复发生存率相似[36]。另一项回顾性研究探究了胸腺癌患者接受放射治疗的最佳靶区范围，患者接受靶区范围为肿瘤床，当存在受累淋巴结时，对受累淋巴结进行选择性照射，结果发现远处转移是最常见的失败模式(32例，60.4%)，没有观察到孤立的场内或边缘失败，有30例患者(25.8%)在初诊时有淋巴结转移，并对区域结节部位进行了照射，在放疗区域内没有淋巴结复发[37]。结合目前研究，可初步认为放疗靶区局限在肿瘤床和受累淋巴结区域是合适的，但考虑到晚期胸腺瘤和胸腺癌的失败模式特点，尽管不常规推荐进行扩大的选择性淋巴结引流区放疗，但对于高侵袭分型的晚期胸腺瘤以及胸腺癌患者，可综合评估是否进行选择性淋巴引流区预防照射。
术后放疗的最佳剂量仍存在诸多争议[38]，放疗剂量和分割方案取决于放疗指征和手术切除的完整性。辅助放疗的剂量通常在45~55 Gy之间[39]，对于完全切除的Ⅲ期胸腺瘤的放疗剂量，一项研究发现，接受50~56 Gy的总剂量治疗的患者5年OS率能达到95%[25]，这与其他研究结论一致[40]。
综合临床治疗指南和各项研究[41-42]，对于Ⅲ~Ⅳ期浸润性胸腺瘤及Ⅱ~ⅣA期胸腺癌患者，达到R0切除后的最佳放疗剂量为45~50 Gy，1.8~2 Gy/次；R1切除的患者可给予总剂量50~54 Gy，1.8~2 Gy/次；R2切除的患者术后接受放疗的总剂量应该达到60 Gy, 1.8~2 Gy/次。
2、根治性放疗(1)根治性放疗在胸腺肿瘤中的应用：对于不能切除或切除后复发，以及未完全切除的侵袭性胸腺瘤或胸腺癌，都应给予根治性放/化疗。以铂为基础的化疗方案是标准的一线治疗[43]，Ⅲ/ⅣA期和ⅣB期胸腺瘤患者在接受不同一线化疗方案治疗后的总生存期和长期无进展生存时间无明显差异，但根治性放/化疗对不可切除的胸腺肿瘤患者有明确的益处[44]。
1997年的一项前瞻性研究首次探讨了23例不可切除胸腺瘤患者使用顺铂、多柔比星和环磷酰胺进行根治性放化疗的安全性和有效性。放射治疗采用2 D设备，剂量为54 Gy，1.8 Gy/次，结果发现5年OS率为70%，但61%的患者出现了3级以上不良反应[45]。一项2020年的Ⅱ期前瞻性研究评估了调强放疗联合依托泊苷/顺铂治疗局限性晚期不能切除的胸腺上皮肿瘤的有效性和安全性，共56例，胸腺瘤患者22例，胸腺癌患者34例。研究发现，54 Gy调强放疗联合依托泊苷/顺铂对不能切除的胸腺瘤是安全有效的，胸腺瘤和胸腺癌患者客观缓解率(objective response rate, ORR)分别为81.8%和88.2%，5年总体OS率为56.2%。他们认为对于不能切除的晚期胸腺瘤和胸腺癌患者，如果能耐受54 Gy的放疗，可以考虑采用强调强放疗结合依托泊苷/顺铂方法进行最终治疗[46]。也有研究探讨了根治性放疗和减瘤手术在Ⅲ期胸腺瘤治疗中的作用。根据治疗目的和放射剂量，将患者分为dRT组和no-dRT组。前一组为减瘤手术后或活检后接受总剂量≥ 54 Gy放疗的患者。非dRT组包括未接受放疗的患者和接受放疗剂量 < 54Gy的患者。对于仅行穿刺活检和减瘤手术的患者, 分别以大体肿瘤和瘤床为靶区，中位处方剂量为60 Gy，1.8~2 Gy/次，1次/d。结果发现，与no-dRT相比，dRT组有更好的OS、PFS。多因素分析显示，根治性放疗是OS(HR=2.37, P=0.024)和PFS(HR=2.40, P=0.004)的独立预后因素。对于不能切除的Ⅲ期胸腺瘤患者，根治性放疗是一种有效的治疗方法[41]。
近来有项Ⅱ期、前瞻性、单臂临床研究，于2018年至2020年纳入了50例不可切除或复发性胸腺肿瘤患者(胸腺癌21例，胸腺瘤27例)，82.0%的患者分期为ⅣB期。采用基于适形调强技术的大分割放疗，有3种不同的剂量强度(51 Gy/17次、48 Gy/12次和45 Gy/9次；生物有效剂量为66.3~67.5 Gy)，同步接受每周一次的小剂量多西他赛加奈达铂化疗。随访结果显示，2年PFS率为59.1%，2年OS率为90%，此外多数患者在放疗后1年内有良好的生活质量。研究结果表明，大分割调强放疗联合每周小剂量同期多西他赛+奈达铂化疗在不可切除或复发性胸腺肿瘤中有效且耐受性良好[47]。
以上研究均表明，对于无法手术的局部晚期胸腺肿瘤患者，根治性放化疗是一种安全有效的治疗选择。
(2)根治性放疗的靶区和剂量：国际胸腺肿瘤协作组(International Thymic Malignancy Interest Group，ITMIG)建议对GTV外放5~10 mm以产生CTV，如果每天进行kV成像，则再外放5~10 mm以产生PTV[48]。一般不需要预防照射淋巴结，但如果怀疑这些区域有较高的复发风险，可以选择性地治疗这些区域和纵隔。目前的相关指南和研究，对于无法切除的胸腺瘤和胸腺癌患者的根治性放疗推荐剂量未作区分，单独行根治性放疗时，不能手术的胸腺肿瘤的推荐剂量为总剂量60~70 Gy，1.8~2 Gy/次，以覆盖总的肿瘤部位，并为有风险的区域留出余量。当行根治性放化疗时，考虑到化疗的增敏作用，结合目前的多项研究[41, 47, 49]，推荐放射剂量为54~60 Gy。
三、放疗技术的选择患者接受放射治疗后常见的早期急性反应，包括皮肤反应、疲劳、吞咽困难、咽痛、咳嗽、呼吸困难、放射性脊髓炎和急性放射性肺炎；晚期反应包括心包炎、限制性心肌病、心肌梗死、慢性心力衰竭、放射性心肌病、放射性肺炎、肺纤维化等[50]。随着新技术的发展，如三维适形调强放疗、质子治疗等，提高了靶区的精准度，减少了周围的正常组织的照射剂量，显著改善了治疗效果，也降低了放疗的长期不良反应发生风险，如心衰和继发性恶性肿瘤[4]。
一项回顾性研究发现，R0切除的Ⅱ期胸腺瘤病例接受放疗后发生1~2级食管炎的比例为45.9%，1~2级肺炎的比例为5%，没有3级或以上的不良反应，结果提示该类病例对放疗耐受良好[51]。另一项研究纳入了Ⅰ到Ⅳ期的胸腺瘤患者，结果显示，接受术后放疗的患者发生急性不良反应的概率大于单纯接受手术治疗的患者，45例(39.5%)发生了不同级别的不良反应，但均在3级以下[52]。
调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)是目前标准的放射治疗方法，可以调整放射剂量分布，减少对正常组织的损伤[42]。一项回顾性研究纳入的53例术后放疗患者中，常规放疗25例，3D-CRT/IMRT 28例(3D-CRT 6例，IMRT 22例)，结果发现3D-CRT/IMRT组患者与常规RT组相比，5年OS率有改善趋势，与单纯手术组相比，3D-CRT/IMRT组患者的5年OS率差异有统计学意义(P=0.049)。所以，IMRT/3D-CRT治疗的患者由于准确度高、对健康器官的剂量低，生存效果更好[40]。
立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)在胸腺肿瘤中的应用也有广泛前景。一项前瞻性研究评估了32例Ⅱ~ⅣB期的胸腺上皮肿瘤患者，56.3%的患者为ⅣA或ⅣB期并进行了SBRT，中位剂量是56 Gy(范围49~70 Gy)。结果显示，SBRT后的反应率为96.9%，肿瘤收缩率中位数为62.2%。对于Ⅱ~Ⅲ期和A、B型的患者，中位PFS是28个月，局部控制率为81.25%，说明接受SBRT治疗的患者有很好的局部控制，不良反应较轻，提示SBRT可用于无法接受手术或传统分次放射治疗的胸腺肿瘤患者[53]。
第一个质子治疗胸腺肿瘤的前瞻性队列研究纳入了27例患者，患者中位年龄为56岁，中位随访时间为2年，没有患者出现3级急性不良反应或晚期不良反应，1、2和3年的总生存率分别为100%、94%和94%[54]。其他研究发现，质子治疗减少胸腺瘤患者的心脏剂量，从而减少相关心脏不良反应的发生率，此外还能降低继发恶性肿瘤的概率[55]。与调强放疗相比，质子治疗可以减少放射剂量且局部控制良好，不良反应发生率也更低，更好地保护了正常器官。
综合以上观点，放疗方式至少也应选用IMRT，根据条件也可选用SBRT和质子治疗。
四、病理分型在临床治疗和预后中的意义Masaoka-koga分期是肿瘤预后的密切因素，除此之外，病理分型也是一个非常关键的因素。
病理分型对手术后的复发风险有较大的预测价值。一项回顾性研究从ITMIG数据库中提取了1983年至2012年中的4 221例胸腺瘤患者，组织学分型为A型(11%)、AB型(23%)、B1型(17%)、B2型(28%)和B3型(21%)。结果发现，组织学分型与分期之间存在明显关联，B2、B3型中Ⅲ~Ⅳ期比例为35%和55%，而A、B、AB、B2型中Ⅲ~Ⅳ期比例为10%~20%；R0切除的Ⅰ~Ⅱ期患者不同亚型的复发率也有明显差异，A、AB、B1型5年复发率仅为1%~2%，而B2、B3型为7%~8%，即恶性程度高的分型的复发风险更高[55]，这一点在其他研究中得到了证实[56-57]。
WHO认为，组织病理学分型和根治性切除是影响胸腺肿瘤患者预后的独立危险因素，一般来说，胸腺瘤的预后优于胸腺癌。一项单机构的22年的胸腺肿瘤治疗研究，共83例患者(其中胸腺瘤53例)，A型(14.4%)、AB型(18%)、B1型(12%)、B2型(3.6%)和B3型(7.4%)，B2、B3型胸腺瘤的中位OS为16.7个月，而胸腺癌为12.3个月(P=0.01)[58]。但也有研究分析了228例胸腺瘤患者，发现惰性胸腺瘤(A、AB、B1型)患者术后胸腺外恶性肿瘤的发生率明显高于侵袭性胸腺瘤(B2、B3型)(HR=4.032, P=0.02)[59]。
一项Meta分析综合评估了病理分型对OS的影响，结果发现B2、B3型胸腺瘤与A、AB、B1型胸腺瘤相比有更差的预后(HR=2.76，P=0.01)，与其他胸腺瘤相比，胸腺癌有更差的OS[60]。预后较差的病理分型在接受术后放疗后可能会有更大获益，有研究表明PORT在完全切除的Ⅱ和Ⅲ期胸腺瘤中使用时，组织学亚型为B1~B3的患者获益最大[21]。ESMO指南也建议，PORT用于ⅡA期的B3型胸腺瘤或ⅡB期的B2、B3型胸腺瘤，而对于胸腺癌患者，即使是接受R0切除的Ⅰ期胸腺癌患者也可考虑接受术后放疗。
近年来的研究进一步在分子层面阐述了不同病理分型的区别[61]，胸腺癌和不同分型胸腺瘤具有明显差异，对发病机制中涉及的分子途径的认识在不断进步，提示未来的研究重点应着重于找到更针对性的治疗方案。
五、免疫治疗随着免疫治疗在多种实体瘤中的应用和积极的结果，对免疫治疗在胸腺肿瘤中的应用的探索也在逐渐增多。然而，诸多临床研究发现胸腺瘤和胸腺癌患者接受免疫治疗后，并未展现出显著的疗效，且免疫相关不良事件(immune-related adverse event, irAE)的发生率较高。Giaccone等[62]及Giaccone and Kim[63]的一项单臂Ⅱ期研究，探究了帕博利珠单抗对于复发胸腺癌患者的治疗作用，共40例患者，结果发现1例患者完全缓解，8例部分缓解，ORR为22.5%，21例病情稳定，中位PFS和中位OS分别为4.2个月和24.9个月。另一项关于帕博利珠单抗的单臂、Ⅱ期研究，共纳入7例胸腺瘤患者和26例胸腺癌患者，胸腺瘤患者的ORR为28.6%，71.6%的患者病情稳定，胸腺癌患者的ORR为19.2%，53.8%的患者病情稳定，两组的中位PFS均为6.1个月[64]。Katsuya等[65]开展了一项纳武单抗的单臂、Ⅱ期研究，共纳入15例胸腺癌患者，73.3%(11例)的患者病情稳定，因未满足初始设置标准而终止研究。Rajan等[66]的Ⅰ期剂量递增研究，评估阿维鲁单抗用于胸腺肿瘤患者(7例胸腺瘤患者和1例胸腺癌患者)的效果，结果发现患者总体ORR为25%，2例患者证实存在应答，2例患者有未证实的部分反应。Conforti等[67]的一项单臂、多中心的Ⅱ期研究，评估了阿维鲁单抗联合阿西替尼的疗效，共有32例B3胸腺瘤或胸腺癌患者(至少接受一次含铂化疗后进展)，ORR为34%，中位PFS和OS分别为7.5个月和26.6个月。
由于胸腺肿瘤患者通常具有免疫缺陷，免疫治疗引起的irAEs明显高于其他肿瘤患者[68-69]。尽管患者多发生轻微的irAEs(1~2级)，但部分患者出现其他肿瘤患者较少出现的3~4级irAEs，包括心肌炎、肌炎和严重肌无力。值得一提的是，irAEs在胸腺瘤患者中的发生率高于胸腺癌患者，研究发现，胸腺癌患者单用免疫治疗的严重irAEs发生率为15%~20%，而胸腺瘤患者的发生率为38%~71.4%[62-66]。
目前评估患者是否可能受益的主要标准是PD-1/PD-L1表达水平，尽管有证据表明PD-1/PD-L1的表达水平与患者更好的治疗效果相关[70]，但它们的作用有限[71]，也不能反映出发生irAEs的倾向。目前还有很多正在进行中的临床研究，未来研究应该注重于找到更适合胸腺肿瘤病例的免疫治疗靶点，还需要了解irAEs的发生机制，识别预测性生物标志物，使免疫治疗成为安全有效的方案。
六、小结与展望由于胸腺肿瘤的罕见性，用于指导多学科治疗的医学证据主要来自回顾性研究和数据库分析，这导致在疾病管理上仍然存在诸多差异，但对于不能完全切除的胸腺瘤患者，以及晚期胸腺瘤和胸腺癌患者，都推荐进行术后放疗。
目前针对放疗在胸腺肿瘤患者应用的研究多集中于术后放疗。然而，由于侵犯纵隔结构，Ⅲ~Ⅳ期胸腺肿瘤达成R0切除是困难的，目前迫切需要找到将局部晚期不能切除的胸腺肿瘤转化为可切除的病变的方法，而新辅助治疗就是胸腺瘤和胸腺癌治疗的新探索模式。一项研究发现，对于原发且不能切除的胸腺肿瘤患者，新辅助放疗是一种有效、安全的选择，患者有相对更长的生存期[72]。此外，同步放化疗、放疗与免疫治疗如何合理联合应用，也是未来的研究热点。
应多鼓励胸腺瘤患者加入前瞻性队列研究。一项Ⅲ期随机试验，旨在比较Masaoka-Koga期ⅡB~Ⅲ期胸腺瘤完全切除后的术后放疗和随访的疗效差异，研究将纳入314例患者，1∶1随机分组于术后放疗组或随访组[73]，这是第一个评估完全切除胸腺瘤后接受术后放疗作用的大规模随机试验，结果预计将于2028年公布。期待有更多前瞻性研究证据来确定有效治疗方案，使患者获得更大益处。
利益冲突 无
作者贡献声明 胡昕阳负责论文撰写；卢喜科、于振涛指导论文修改；庞青松提出论文思路
| [1] |
de Jong WK, Blaauwgeers JL, Schaapveld M, et al. Thymic epithelial tumours: a population-based study of the incidence, diagnostic procedures and therapy[J]. Eur J Cancer, 2008, 44(1): 123-130. DOI:10.1016/j.ejca.2007.11.004 |
| [2] |
Scorsetti M, Leo F, Trama A, et al. Thymoma and thymic carcinomas[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2016, 99: 332-350. DOI:10.1016/j.critrevonc.2016.01.012 |
| [3] |
Falkson CB, Vella ET, Ellis PM, et al. Surgical, radiation, and systemic treatments of patients with thymic epithelial tumors: a systematic review[J]. J Thorac Oncol, 2023, 18(3): 299-312. DOI:10.1016/j.jtho.2022.10.016 |
| [4] |
Roden AC, Ahmad U, Cardillo G, et al. Thymic carcinomas-a concise multidisciplinary update on recent developments from the thymic carcinoma working group of the international thymic malignancy interest group[J]. J Thorac Oncol, 2022, 17(5): 637-650. DOI:10.1016/j.jtho.2022.01.021 |
| [5] |
Hamaji M, Shah RM, Ali SO, et al. A meta-analysis of postoperative radiotherapy for thymic carcinoma[J]. Ann Thorac Surg, 2017, 103(5): 1668-1675. DOI:10.1016/j.athoracsur.2016.12.042 |
| [6] |
Tateishi Y, Horita N, Namkoong H, et al. Postoperative radiotherapy for completely resected masaoka/masaoka-koga stage Ⅱ/Ⅲ thymoma improves overall survival: an updated meta-analysis of 4746 patients[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(4): 677-685. DOI:10.1016/j.jtho.2020.12.023 |
| [7] |
Zhang C, Wang Q, Hu L, et al. The Prognostic value of postoperative radiotherapy for thymoma and thymic carcinoma: a propensity-matched study based on seer database[J]. Cancers (Basel), 2022, 14(19): 4938. DOI:10.3390/cancers14194938 |
| [8] |
Marx A, Chan J, Chalabreysse L, et al. The 2021 who classification of tumors of the thymus and mediastinum: what is new in thymic epithelial, germ cell, and mesenchymal tumors?[J]. J Thorac Oncol, 2022, 17(2): 200-213. DOI:10.1016/j.jtho.2021.10.010 |
| [9] |
Detterbeck FC, Nicholson AG, Kondo K, et al. The masaoka-koga stage classification for thymic malignancies: clarification and definition of terms[J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(7 suppl 3): s1710-1716. DOI:10.1097/JTO.0b013e31821e8cff |
| [10] |
Amin MB, Greene FL, Edge SB, et al. The eighth edition ajcc cancer staging manual: continuing to build a bridge from a population-based to a more "personalized" approach to cancer staging[J]. CA Cancer J Clin, 2017, 67(2): 93-99. DOI:10.3322/caac.21388 |
| [11] |
Zhang Y, Lin D, Aramini B, et al. Thymoma and thymic carcinoma: Surgical resection and multidisciplinary treatment[J]. Cancers (Basel), 2023, 15(7): 1953. DOI:10.3390/cancers15071953 |
| [12] |
Jackson MW, Palma DA, Camidge DR, et al. The impact of postoperative radiotherapy for thymoma and thymic carcinoma[J]. J Thorac Oncol, 2017, 12(4): 734-744. DOI:10.1016/j.jtho.2017.01.002 |
| [13] |
Liu J, Govindarajan A, Williams TM, et al. An updated review on radiation treatment management in thymus cancers[J]. Clin Lung Cancer, 2022, 23: 561-570. DOI:10.1016/j.cllc.2022.07.004 |
| [14] |
Liu Q, Gu Z, Yang F, et al. The role of postoperative radiotherapy for stage Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ thymic tumor-results of the ChART retrospective database[J]. J Thorac Dis, 2016, 8(4): 687-695. DOI:10.21037/jtd.2016.03.28 |
| [15] |
Forquer JA, Rong N, Fakiris AJ, et al. Postoperative radiotherapy after surgical resection of thymoma: differing roles in localized and regional disease[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76(2): 440-445. DOI:10.1016/j.ijrobp.2009.02.016 |
| [16] |
Falkson CB, Vella ET, Ellis PM, et al. Surgical, radiation, and systemic treatments of patients with thymic epithelial tumors: a clinical practice guideline[J]. J Thorac Oncol, 2022, 17(11): 1258-1275. DOI:10.1016/j.jtho.2022.08.007 |
| [17] |
Girard N, Ruffini E, Marx A, et al. Thymic epithelial tumours: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2015, 26(suppl 5): v40-55. DOI:10.1093/annonc/mdv277 |
| [18] |
Omasa M, Date H, Sozu T, et al. Postoperative radiotherapy is effective for thymic carcinoma but not for thymoma in stage Ⅱ and Ⅲ thymic epithelial tumors: the Japanese association for research on the thymus database study[J]. Cancer, 2015, 121(7): 1008-1016. DOI:10.1002/cncr.29166 |
| [19] |
Kondo K, Monden Y. Therapy for thymic epithelial tumors: a clinical study of 1, 320 patients from Japan[J]. Ann Thorac Surg, 2003, 76(3): 878-885. DOI:10.1016/s0003-4975(03)00555-1 |
| [20] |
Lin LM, Li YM, Huang YX, et al. Evaluation of the role of postoperative radiotherapy in locally invasive thymoma: a propensity-matched study based on the SEER database[J]. PLoS One, 2023, 18(4): e0283192. DOI:10.1371/journal.pone.0283192 |
| [21] |
Rimner A, Yao X, Huang J, et al. Postoperative radiation therapy is associated with longer overall survival in completely resected stage Ⅱ and Ⅲ thymoma-an analysis of the international thymic malignancies interest group retrospective database[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(10): 1785-1792. DOI:10.1016/j.jtho.2016.06.011 |
| [22] |
Ahmad U, Yao X, Detterbeck F, et al. Thymic carcinoma outcomes and prognosis: results of an international analysis[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2015, 149(1): 95-100, 101. e1-2. DOI:10.1016/j.jtcvs.2014.09.124 |
| [23] |
Weksler B, Shende M, Nason KS, et al. The role of adjuvant radiation therapy for resected stage Ⅲ thymoma: a population-based study[J]. Ann Thorac Surg, 2012, 93(6): 1822-1829. DOI:10.1016/j.athoracsur.2012.03.004 |
| [24] |
Ruffini E, Detterbeck F, Van Raemdonck D, et al. Tumours of the thymus: a cohort study of prognostic factors from the European society of thoracic surgeons database[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2014, 46(3): 361-368. DOI:10.1093/ejcts/ezt649 |
| [25] |
Liao J, Liu T, Zhang H, et al. The role of postoperative radiation therapy for completely resected stage Ⅲ thymoma and effect of higher heart radiation dose on risk of cardiovascular disease: A retrospective cohort study[J]. Int J Surg, 2018, 53: 345-349. DOI:10.1016/j.ijsu.2018.04.018 |
| [26] |
Lim YJ, Kim HJ, Wu HG. Role of postoperative radiotherapy in nonlocalized thymoma: propensity-matched analysis of surveillance, epidemiology, and end results database[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(9): 1357-1363. DOI:10.1097/JTO.0000000000000619 |
| [27] |
Yan J, Liu Q, Moseley JN, et al. Adjuvant radiotherapy for stages Ⅱ and Ⅲ resected thymoma: a single-institutional experience[J]. Am J Clin Oncol, 2016, 39(3): 223-227. DOI:10.1097/COC.0000000000000044 |
| [28] |
Ye C, Bao M, Li H, et al. Surgery in masaoka stage Ⅳ thymic carcinoma: a propensity-matched study based on the SEER database[J]. J Thorac Dis, 2020, 12(3): 659-671. DOI:10.21037/jtd.2019.12.111 |
| [29] |
Thomas A, Chen Y, Berman A, et al. Expression of mesothelin in thymic carcinoma and its potential therapeutic significance[J]. Lung Cancer, 2016, 101: 104-110. DOI:10.1016/j.lungcan.2016.09.015 |
| [30] |
Petat A, Dansin E, Calcagno F, et al. Treatment strategies for thymic carcinoma in a real-life setting Insights from the RYTHMIC network[J]. Eur J Cancer, 2022, 162: 118-127. DOI:10.1016/j.ejca.2021.11.028 |
| [31] |
Tang EK, Chang JM, Chang CC, et al. Prognostic factor of completely resected and pathologic T3N0M0 thymic epithelial tumor[J]. Ann Thorac Surg, 2021, 111(4): 1164-1173. DOI:10.1016/j.athoracsur.2020.06.078 |
| [32] |
Liu H, Gu Z, Qiu B, et al. A recurrence predictive model for thymic tumors and its implication for postoperative management: a chinese alliance for research in thymomas database study[J]. J Thorac Oncol, 2020, 15(3): 448-456. DOI:10.1016/j.jtho.2019.10.018 |
| [33] |
Rimner A, Gomez DR, Wu AJ, et al. Failure patterns relative to radiation treatment fields for stage Ⅱ-Ⅳ thymoma[J]. J Thorac Oncol, 2014, 9(3): 403-409. DOI:10.1097/JTO.0000000000000099 |
| [34] |
Gao Y, Fan X, Hua C, et al. Failure patterns for thymic carcinoma with completed resection and postoperative radiotherapy[J]. Radiother Oncol, 2023, 178: 109438. DOI:10.1016/j.radonc.2022.109438 |
| [35] |
Sugie C, Shibamoto Y, Ikeya-Hashizume C, et al. Invasive thymoma: postoperative mediastinal irradiation, and low-dose entire hemithorax irradiation in patients with pleural dissemination[J]. J Thorac Oncol, 2008, 3(1): 75-81. DOI:10.1097/JTO.0b013e31815e8b73 |
| [36] |
Kim YJ, Kim SS, Song SY, et al. Elective nodal irradiation as adjuvant radiotherapy for advanced thymomas and thymic carcinomas[J]. Clin Lung Cancer, 2019, 20(1): e91-e96. DOI:10.1016/j.cllc.2018.09.007 |
| [37] |
Yang G, Lee CY, Kim EY, et al. Clinical outcomes of thymic carcinoma: the role of radiotherapy combined with multimodal treatments[J]. Cancers (Basel), 2023, 15(8): 2262. DOI:10.3390/cancers15082262 |
| [38] |
Angrisani A, Houben R, Marcuse F, et al. Radiotherapy for thymic epithelial tumors: what is the optimal dose? A systematic review[J]. Clin Transl Radiat Oncol, 2022, 34: 67-74. DOI:10.1016/j.ctro.2022.03.005 |
| [39] |
He DC, Zhu ZJ, Zhang XY, et al. Dosimetric analysis of postoperative radiotherapy for thymoma[J]. Cancer Radiother, 2022, 26: 537-541. DOI:10.1016/j.canrad.2021.07.037 |
| [40] |
Fan C, Feng Q, Chen Y, et al. Postoperative radiotherapy for completely resected masaoka stage Ⅲ thymoma: a retrospective study of 65 cases from a single institution[J]. Radiat Oncol, 2013, 8: 199. DOI:10.1186/1748-717X-8-199 |
| [41] |
Fan C, Ge H, Zhang S, et al. Impact of definitive radiotherapy and surgical debulking on treatment outcome and prognosis for locally advanced masaoka-koga stage Ⅲ thymoma[J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 1735. DOI:10.1038/s41598-020-58692-2 |
| [42] |
Xu C, Zhang Y, Wang W, et al. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of thymic epithelial tumors[J]. Thorac Cancer, 2023, 14(12): 1102-1117. DOI:10.1111/1759-7714.14847 |
| [43] |
Ma X, Guo Z, Wei X, et al. Spatial distribution and predictive significance of dendritic cells and macrophages in esophageal cancer treated with combined chemoradiotherapy and pd-1 blockade[J]. Front Immunol, 2021, 12: 786429. DOI:10.3389/fimmu.2021.786429 |
| [44] |
Komaki R, Gomez DR. Radiotherapy for thymic carcinoma: adjuvant, inductive, and definitive[J]. Front Oncol, 2014, 3: 330. DOI:10.3389/fonc.2013.00330 |
| [45] |
Sr LPJ, Chen M, Kim K, et al. Cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide plus thoracic radiation therapy for limited-stage unresectable thymoma: an intergroup trial[J]. J Clin Oncol, 1997, 15(9): 3093-3099. DOI:10.1200/JCO.1997.15.9.3093 |
| [46] |
Fan XW, Yang Y, Wang HB, et al. Intensity modulated radiation therapy plus etoposide/cisplatin for patients with limited advanced unresectable thymic epithelial tumors: a prospective phase 2 study[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020, 107(1): 98-105. DOI:10.1016/j.ijrobp.2019.12.045 |
| [47] |
Chu C, Liang Y, Lin X, et al. Hypofractionated radiation therapy combined with weekly chemotherapy in patients with unresectable or recurrent thymic epithelial tumor: a prospective, single-arm phase 2 study (GASTO-1042)[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2022, 114(1): 89-98. DOI:10.1016/j.ijrobp.2022.05.015 |
| [48] |
Gomez D, Komaki R, Yu J, et al. Radiation therapy definitions and reporting guidelines for thymic malignancies[J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(7 Suppl 3): S1743-1748. DOI:10.1097/JTO.0b013e31821ea60c |
| [49] |
Süveg K, Putora PM, Joerger M, et al. Radiotherapy for thymic epithelial tumours: a review[J]. Transl Lung Cancer Res, 2021, 10(4): 2088-2100. DOI:10.21037/tlcr-20-458 |
| [50] |
Häfner MF, Roeder F, Sterzing F, et al. Postoperative radiotherapy of patients with thymic epithelial tumors (TET): a retrospective analysis of outcome and toxicity[J]. Strahlenther Onkol, 2015, 191(2): 133-140. DOI:10.1007/s00066-014-0740-z |
| [51] |
Berman AT, Litzky L, Livolsi V, et al. Adjuvant radiotherapy for completely resected stage 2 thymoma[J]. Cancer, 2011, 117(15): 3502-3508. DOI:10.1002/cncr.25851 |
| [52] |
Bruni A, Stefani A, Perna M, et al. The role of postoperative radiotherapy for thymomas: a multicentric retrospective evaluation from three Italian centers and review of the literature[J]. J Thorac Dis, 2020, 12(12): 7518-7530. DOI:10.21037/jtd-2019-thym-09 |
| [53] |
Hao XJ, Peng B, Zhou Z, et al. Prospective study of stereotactic body radiation therapy for thymoma and thymic carcinoma: therapeutic effect and toxicity assessment[J]. Sci Rep, 2017, 7(1): 13549. DOI:10.1038/s41598-017-12909-z |
| [54] |
Vogel J, Berman AT, Lin L, et al. Prospective study of proton beam radiation therapy for adjuvant and definitive treatment of thymoma and thymic carcinoma: Early response and toxicity assessment[J]. Radiother Oncol, 2016, 118(3): 504-509. DOI:10.1016/j.radonc.2016.02.003 |
| [55] |
Weis CA, Yao X, Deng Y, et al. The impact of thymoma histotype on prognosis in a worldwide database[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(2): 367-372. DOI:10.1097/JTO.0000000000000393 |
| [56] |
Jiang YG, Ma MY, Wu JJ, et al. Prognostic factors in patients with thymoma who underwent surgery[J]. World J Surg Oncol, 2023, 21(1): 203. DOI:10.1186/s12957-023-03068-9 |
| [57] |
Alkaaki A, Abo Al-Saud A, Di LÉ, et al. Factors predicting recurrence in thymic epithelial neoplasms[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2022, 62(5): ezac274. DOI:10.1093/ejcts/ezac274 |
| [58] |
Rioja P, Ruiz R, Galvez-Nino M, et al. Epidemiology of thymic epithelial tumors: 22-years experience from a single-institution[J]. Thorac Cancer, 2021, 12(4): 420-425. DOI:10.1111/1759-7714.13760 |
| [59] |
Yanagiya M, Matsumoto J, Kawahara T, et al. Influence of smoking and histologic subtype on developing extrathymic malignancy in thymoma patients[J]. Ann Thorac Surg, 2019, 107(5): 1532-1539. DOI:10.1016/j.athoracsur.2018.11.038 |
| [60] |
Li J, Liu Y, Zhang X, et al. Prognostic factors for overall survival after surgical resection in patients with thymic epithelial tumors: a systematic review and meta-analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2022, 101(39): e30867. DOI:10.1097/MD.0000000000030867 |
| [61] |
Conforti F, Pala L, Giaccone G, et al. Thymic epithelial tumors: from biology to treatment[J]. Cancer Treat Rev, 2020, 86: 102014. DOI:10.1016/j.ctrv.2020.102014 |
| [62] |
Giaccone G, Kim C, Thompson J, et al. Pembrolizumab in patients with thymic carcinoma: a single-arm, single-centre, phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(3): 347-355. DOI:10.1016/S1470-2045(18)30062-7 |
| [63] |
Giaccone G, Kim C. Durable response in patients with thymic carcinoma treated with pembrolizumab after prolonged follow-up[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(3): 483-485. DOI:10.1016/j.jtho.2020.11.003 |
| [64] |
Cho J, Kim HS, Ku BM, et al. Pembrolizumab for patients with refractory or relapsed thymic epithelial tumor: an open-label phase Ⅱ trial[J]. J Clin Oncol, 2019, 37(24): 2162-2170. DOI:10.1200/JCO.2017.77.3184 |
| [65] |
Katsuya Y, Horinouchi H, Seto T, et al. Single-arm, multicentre, phase Ⅱ trial of nivolumab for unresectable or recurrent thymic carcinoma: PRIMER study[J]. Eur J Cancer, 2019, 113: 78-86. DOI:10.1016/j.ejca.2019.03.012 |
| [66] |
Rajan A, Heery CR, Thomas A, et al. Efficacy and tolerability of anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) antibody (Avelumab) treatment in advanced thymoma[J]. J Immunother Cancer, 2019, 7(1): 269. DOI:10.1186/s40425-019-0723-9 |
| [67] |
Conforti F, Zucali PA, Pala L, et al. Avelumab plus axitinib in unresectable or metastatic type B3 thymomas and thymic carcinomas (CAVEATT): a single-arm, multicentre, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2022, 23(10): 1287-1296. DOI:10.1016/S1470-2045(22)00542-3 |
| [68] |
Abdel-Wahab N, Shah M, Lopez-Olivo MA, et al. Use of immune checkpoint inhibitors in the treatment of patients with cancer and preexisting autoimmune disease: a systematic review[J]. Ann Intern Med, 2018, 168(2): 121-130. DOI:10.7326/M17-2073 |
| [69] |
Mammen AL, Rajan A, Pak K, et al. Pre-existing antiacetylcholine receptor autoantibodies and B cell lymphopaenia are associated with the development of myositis in patients with thymoma treated with avelumab, an immune checkpoint inhibitor targeting programmed death-ligand 1[J]. Ann Rheum Dis, 2019, 78(1): 150-152. DOI:10.1136/annrheumdis-2018-213777 |
| [70] |
Wei YF, Chu CY, Chang CC, et al. Different pattern of PD-L1, IDO, and FOXP3 tregs expression with survival in thymoma and thymic carcinoma[J]. Lung Cancer, 2018, 125: 35-42. DOI:10.1016/j.lungcan.2018.09.002 |
| [71] |
Bellesoeur A, Torossian N, Amigorena S, et al. Advances in theranostic biomarkers for tumor immunotherapy[J]. Curr Opin Chem Biol, 2020, 56: 79-90. DOI:10.1016/j.cbpa.2020.02.005 |
| [72] |
Zhai Y, Chen D, Gao Y, et al. Role of modern neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced thymic epithelial neoplasms[J]. Tumori, 2021, 107(5): 407-415. DOI:10.1177/0300891620967980 |
| [73] |
Basse C, Botticella A, Molina TJ, et al. RADIORYTHMIC: phase Ⅲ, opened, randomized study of postoperative radiotherapy versus surveillance in stage ⅡB/Ⅲ of masaoka koga thymoma after complete surgical resection[J]. Clin Lung Cancer, 2021, 22(5): 469-472. DOI:10.1016/j.cllc.2021.01.020 |