2024, Vol. 44
2. 中国人民解放军南部战区空军医院肿瘤科, 广州 510050;
3. 广州中医药大学第一附属医院放疗科, 广州 510000;
4. 广州新华学院生物医学工程学院, 广州 510520;
5. 中山大学肿瘤防治中心 华南肿瘤学国家重点实验室 肿瘤医学协同创新中心 广东省鼻咽癌诊治研究重点实验室, 广州 510060
2. Department of Oncology, Southern Theater Air Force Hospital of People's Liberation Army, Guangzhou 510050, China;
3. Department of Radiotherapy, First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510000, China;
4. Guangzhou Xinhua College, School of Biomedical Engineering, Guangzhou, 510520, China;
5. Department of Radiotherapy, Sun Yat-sen University Cancer Center, State Key Laboratory of Oncology in South China, Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine, Guangdong Key Laboratory of Nasopharyngeal Carcinoma Diagnosis and Therapy, Guangzhou 510060, China
图像配准贯穿于整个放射治疗流程，尤其是在图像引导放射治疗技术(IGRT)及自适应放疗(ART)中运用广泛[1]。当前配准方法分为刚性配准(RIR)和形变配准(DIR)。DIR的优势在于提高多个图像集之间准确映射的能力，从而增强模态成像的使用。在放疗临床工作流程中，通过获得的形变场(DVF)可将剂量形变到图像之间共同的解剖结构，并量化治疗过程中患者的实际剂量分布[2-3]。对于不同DIR算法，受算法本身和用户输入的参数变化导致出现了较大配准误差，已有研究通过特征点匹配来评估DIR算法，但该评估方法无法准确快速地识别特征点且并非对每个患者都是可行的[4]。因此，需要一种快速可靠的指标，可作用于大量数据集。
在DIR中，对于参考图像和浮动图像，每个体素在空间中都占据着特定的位置。当任何体积元素产生反转后，会导致DVF产生逆向或局部逆向的转换。根据反函数定理，DVF中的体素是连续可微且JD＞0。Christensen等[5]的研究说明逆向一致性在评估DIR图像配准精度是可行的。同时，这种逆向的一致性已被应用于IGRT和ART的流程中。比如，基于逆向一致性定义的治疗计划的轮廓、剂量等信息的评估和正逆DVH叠加技术在感兴趣区间的剂量累积等[6]。本研究提出了两个量化评估DIR生成DVF的物理特性及其逆向一致性的指标，以提示临床准确且可靠地使用DIR算法。
资料与方法1.病例资料：回顾性选择2020年中山大学肿瘤防治中心收治的鼻咽癌患者13例及评估治疗反应的公开图像数据库(reference image database to evaluate therapy response，RIDER)中32例肺癌患者放疗前后的平扫及增强CT图像数据集(RIDER数据集地址：https://wiki.cancerimagingarchive.net/display/Public/RIDER+Lung+CT)。其中男16例(鼻咽癌7例，肺癌9例)，女29例(鼻咽癌6例，肺癌23例)，中位年龄63岁。
2.形变配准算法：采用基于矩阵实验室(MATLAB)开发的形变配准与自适应放疗(DIRART)工具[7]将CT图像数据集，根据不同时态先进行刚性配准再进行形变配准，每次配准均生成DVF。两种形变配准算法分别为光流场算法(OF-DIR)[8]和快速弹性正则化Demons算法(FD-DIR)[9]。经由算法不断搜索变换并输出DVF。其中，形变配准系统能量方程，
| $ E=\int_{{\mathit{\Omega}}} S(V(M), F) \mathrm{d} {\mathit{\Omega}}+\alpha^2 \int_{{\mathit{\Omega}}} R(V) \mathrm{d} {\mathit{\Omega}} $ | (1) |
式中，V为形变矢量场，也常称为运动场、光流场等；V(M)为形变的浮动图像；S为相似性函数；R为平滑度约束函数；Ω为图像域；α为一个常数；M为浮动图像；F为参考图像。
3.经典的形变配准算法评价指标
(1) 雅可比行列式负值百分比(JDNP)：该指标采用评价DVF的雅可比行列式，经过计算存在负值的结果定量分析DVF的雅可比行列式负值百分比。
| $ \operatorname{det}(J(i, j, k))=\left|\begin{array}{lll} \frac{\partial i}{\partial x} & \frac{\partial j}{\partial x} & \frac{\partial k}{\partial x} \\ \frac{\partial i}{\partial y} & \frac{\partial j}{\partial y} & \frac{\partial k}{\partial y} \\ \frac{\partial i}{\partial z} & \frac{\partial j}{\partial z} & \frac{\partial k}{\partial z} \end{array}\right| \leqslant 0 $ | (2) |
式中，在DVF的每个点∂(i, j, k)处，当J=1时，在该点处的像素体积没有发生变化；J>1时，发生膨胀；J在0~1之间时，发生缩小；J≤0时，为奇点，意味着图像在该点出现折叠现象。
(2) 逆一致性误差(ICE)：该指标用于量化算法生成的配准图像与固定图像两者之间一致性的误差，如果逆一致性最优则误差为零，此时配准后的浮动图像和固定图像实际上是相同的。其中，逆一致性误差定义为：
| $ \begin{gathered} \operatorname{ICE}(x)=\frac{1}{2} \sum\limits_{i=1}^a h_{i j}\left(x_a-h_{j i}\left(x_a\right)\right)+ \\ h_{j i}\left(x_a-h_{i j}\left(x_a\right)\right) \end{gathered} $ | (3) |
式中，hij(x)为从图像i到图像j的欧几里得坐标变换；hji(x)为从图像j到图ij的欧几里得坐标变换；a为解剖学对象像素，代表欧式的模向量。
(3) 归一化均方误差(NMSE)：为了客观评估不同配准前后的图像相似性，采用了NMSE值对配准效果进行定量评价。其中：
| $ \begin{aligned} & \mathrm{NMSE}= \\ & \frac{\mathrm{MSE}_{\text {Pre-Registration }}}{\mathrm{MSE}_{\text {After-Registration }}} \times 100 \% \end{aligned} $ | (4) |
式中，MSEPre-Registration为配准前图像的均方误差；MSEAfter-Registration为配准后图像的均方误差。
4.提出的形变配准算法评价指标
(1) 雅可比行列式均值(JDM)：该指标通过DIR输出正向DVF雅可比行列式的平均值，得到该公式。
| $ \mathrm{JDM}=\frac{\sum\nolimits_{i=1}^n \sum\nolimits_{j=1}^n \sum\nolimits_{k=1}^n \operatorname{det}(J(i, j, k))}{n} $ | (5) |
式中，JDM为在DVF的每个点的雅可比行列式J(i, j, k)处的均值；n为像素数。
(2) 形变场雅可比行列式误差(DJDE)：该指标通过DIR输出正向DVF及其逆向DVF雅可比行列式的平均值，得到该公式，针对DVF的一致性提出正向/逆向DVF的比较误差DJDE。
| $ \begin{aligned} & \text { DJDE }= \\ & \frac{\mid \text { det Jacobian of } \phi-\text { det Jacobian of } \widetilde{\phi} \mid}{\text { det Jacobian of } \phi} \end{aligned} $ | (6) |
式中，det Jacobian of ϕ为正向DVF雅可比行列式的平均值；det Jacobian of
5.统计学处理：使用SPSS 26.0软件对不同的配准算法评价指标进行数据统计分析。首先对所有数据进行正态性检验，其中，符合正态分布采用配对t检验；不符合正态分布的指标采用Wilcoxon符号秩和检验，所得的定量资料均用x±s表示。P < 0.05为差异具有统计学意义。其中，评价指标的受试者工作特征曲线(ROC)分析得出曲线下面积(AUC)用于评估指标区分能力。
结果1.使用JDNP、ICE、NMSE评估OF-DIR和FD-DIR算法：肺癌上OF-DIR及FD-DIR输出的JDNP分别为(0.19±0.16)%、(0.05±0.08)%；在鼻咽癌上两种算法输出的JDNP分别为(0.86±0.90)%、(0.09±0.11)%，两者差异均有统计学意义(z = -4.29、-4.01，P < 0.01)。其次，在肺癌上经由OF-DIR及FD-DIR计算的ICE分别为1.34±0.46、2.68±0.98；在鼻咽癌上ICE分别为0.76±0.73、3.24±1.91，差异均有统计学意义(t = 6.54、-7.49，P < 0.01)。通过Matlab的可视化工具处理后，ICE的3D体积图结果可见明显差异(图 1)。最后，结合图像本身配准前后相似度，以NMSE值纳入评价标准。结果表明：肺癌及鼻咽癌的OF-DIR的配准前后NMSE差异值与FD-DIR相比较优(z = -4.84、-2.22，P < 0.05，表 1)。
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图 1 肺癌(A-D)及鼻咽癌(E-H)的逆一致性误差可视化3D体积图 A、E. 浮动图像；B、F. 固定图像；C、G. OF-DIR输出的逆一致性误差；D、H. FD-DIR输出的逆一致性误差 Figure 1 ICE visualization 3D volume map for lung cancer(A-D) and nasopharyngeal carcinoma(E-H) A, E. Moving images; B, F. Fixed images; C, G. Inverse consistency error 3D volume maps output by OF-DIR; D, H. Inverse consistency error 3D volume maps output by FD-DIR |
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表 1 形变配准算法评价指标分析结果 Table 1 DIR analysis of evaluation index |
2.使用JDM、DJDE评估OF-DIR和FD-DIR算法：肺癌及鼻咽癌对应的OF-DIR的JDM分别为1.00±0.01、1.01±0.01，FD-DIR的JDM为1.01±0.02、1.02±0.04。在肺癌上，两种算法的统计指标差异有统计学意义(z = -2.24，P < 0.05)。在鼻咽癌上两种算法的统计指标差异无统计学意义(P=0.33)。DJDE分析结果显示，OF-DIR在肺癌及鼻咽癌上均为0.01±0.01，FD-DIR分别为0.02±0.02、0.04±0.03。统计分析表明，两种配准算法在肺癌及鼻咽癌的指标差异均有统计学意义(t = 4.01、4.46，P < 0.01)。此外，两种不同部位肿瘤图像中OF-DIR输出的DVF的雅可比行列式可视化图，整体表现良好；而在FD-DIR中显示在表现出偏离精度标准(JDM=1)的情况明显多于OF-DIR(图 2)。
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图 2 肺部(A-F)和鼻咽癌(G-L)的形变场及雅可比行列式可视化 A、G和B、H分别为OF-DIR及FD-DIR算法配准后的浮动图像；C、I, 和D、J分别为OF-DIR及FD-DIR输出的DVF可视化结果；E、K和F、L分别为OF-DIR及FD-DIR输出的雅可比行列式的可视化结果 Figure 2 Visualization of DVF and Jacobian determinant for lung cancer(A-F) and nasopharyngeal carcinoma(G-L) A, G and B, H. Moving images after registration by OF-DIR and FD-DIR; C, I and D, J. DVF visualization results output by OF-DIR and FD-DIR; E, K and F, L. Visualized results of the Jacobian determinant output by OF-DIR and FD-DIR |
本研究提出的DJDE及JDM与JDNP进行ROC曲线对比，结果显示OF-DIR-DJDE及FD-DIR-DJDE在提示不同部位肿瘤图像对于算法的相关性的效率较高(AUC>0.70)，DJDE其敏感性及特异性均大于JDM及JDNP(表 2)。
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表 2 雅可比行列式指标ROC曲线的AUC Table 2 AUC of Jacobi determinant index ROC curve |
为验证指标定量结果的准确性，图像通过配准前后的差额图进行视觉分析进行观测。图像显示，肺癌上OF-DIR在配准后的图像差额图相较FD-DIR的表现略好；在鼻咽癌上，OF-DIR与FD-DIR之间也存在配准之后的差异(图 3)。
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图 3 肺癌(A-G)及鼻咽癌(H-N)数据集的DIR配准结果 A、H和B、I分别为浮动图像及固定图像；C、J和D、K分别为配准前的图像差额图和OF-DIR输出配准后的浮动图像及图像差额图；F、M和G、N分别为FD-DIR输出配准后的浮动图像及图像差额 Figure 3 DIR registration results of lung cancer(A-G) and nasopharyngeal carcinoma(H-N) data sets A, H and B, I. Moving and fixed images; C, J and D, K. Lung cancer pre-registration image difference map and moving image after registration and the image difference map of OF-DIR output; F, M and G, N. Moving image after registration and the image difference map of FD-DIR output |
讨论
本研究采用不同DIR对不同部位肿瘤图像进行配准，根据输出的正向及逆向DVF提出JDM及DJDE指标，量化评估了DVF拓扑特性的质量，以此作为判断配准结果的优劣的评价指标。结果表明，OF-DIR无论在鼻咽这种器官靶区相对固定的部位的情况还是肺部这种器官浮动较大的部位的情况下都表现较好。另外，本研究提出的DJDE还相较于经典JDNP指标更具敏感性，针对不同部位的肿瘤图像的配准评估有不同表现。以上结果，均在既往的实验和文章得到验证[10-11]。不同配准算法对于癌症种类的敏感性不同也在Rigaud等[12]的研究中得到证实。
本研究提出的JDM作为一种评估DVF形变(即体积变化)过程中体素变化的归一化度量，有效避免了单一有限的DVF区域表现为JD=0及折叠的情况，从定量的角度评估了DVF的物理形变情况，这种做法已在Sun等[13]的研究中得到验证。相较于在两个方向上单独的进行配准并计算DVF，本研究为提高配准算法评估准确性又加入了逆向DVF，提出了DJDE，这使得在正逆两个方向都提供了具有一致性误差的定量DVF，从本质上保证了逆向一致性。结果表明，相较于单方向的DVF，逆向DVF的加入提高了评估指标的精度，并且可以定量指示配准中的误差。
由于DIR方法的数量众多，缺乏统一有效的评估指标，美国医学物理学协会(AAPM)放射治疗委员会第132号任务组的报告(TG132)中提供了用于评估DIR性能的指标[14]。这些指标包括目标配准误差(TRE)、平均距离达标(MDA)、Dice相似性指数(DSC)和雅可比行列式(JD)。还有许多研究中引入豪斯多夫距离(HD)、Jaccard系数或互信息(MI)作为评价指标，但其中HD或MI在作为DIR评估的唯一项时被证明是不可靠的[15-16]，且DSC可能存在非物理的行为会影响到剂量累积分布和轮廓分割[17]。本研究提出的JDM及DJDE可以快速并较准确评估不同DIR的配准精度。JDM、DJDE与ICE、NMSE去评估OF-DIR和FD-DIR算法均得到了相同的结果，FD-DIR略差于OF-DIR。在JDNP上，FD-DIR与OF-DIR相比，FD-DIR在两种不同肿瘤的DVF折叠百分比的表现都优于OF-DIR，在鼻咽癌上生成的DVF折叠表现更是存在较大差异。FD-DIR生成的DVF因为经过多次迭代及高斯低通滤波，使得DVF较为平滑[8]。因此，JDNP相较于其他指标受到算法本身的影响会更明显。
在所有算法中，绝对配准精度是所有DIR最重要的目标之一，DVF的逆向一致是精确DIR的理想特征[5]。然而，逆向一致性的方法在图像大小、前后图像结构不对应的配准问题上存在局限性[18]，在这些情况下，逆向一致性的方法生成的结果可能会在图像边界上有更多的伪影，两个不同尺寸的图像之间的配准在逆向一致性上表现往往是较差的[19-20]。所以，配准之前往往需要进行图像的预处理。
最后，增加不同部位的肿瘤图像以及不同的DIR算法的评估是接下来需要进行的研究工作。另外，应考虑医生对于配准算法的视觉评估的可变性，以提高评估指标针对不同DIR及不同部位肿瘤采取临床决策的可用性。
综上，本研究提出的新指标JDM和DJDE用于评价不同形变配准算法是有效的，且DJDE相对于经典的评价指标更具敏感性及特异性。综合来看，在肺癌及鼻咽癌中均适合使用OF-DIR算法，而FD-DIR算法在使用时需注意器官组织动度对配准效果的影响。
利益冲突 无
作者贡献声明 黎恩廷主要负责撰写论文、数据收集及分析；郑万佳主要参与数据分析、论文修改；连锦兴参与论文修改；朱伟婷参与论文修改；周酥负责论文指导；安雅琪参与论文讨论；黄思娟，杨鑫负责指导论文撰写和论文修改
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