宫颈癌内外照射后放射性直肠损伤临床预测模型的研究

引用本文

陈宝杰, 曹璐, 余远航, 赵强, 谢杉沙, 杜丹, 李贤富. 宫颈癌内外照射后放射性直肠损伤临床预测模型的研究[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2024, 44(2): 119-126, DOI: 10.3760/cma.j.cn112271-20230601-00171.

陈宝杰^1,2 , 曹璐^1,2,3 , 余远航^1,2 , 赵强^1,2 , 谢杉沙² , 杜丹^1,2 , 李贤富^1,2,3

1. 川北医学院附属医院肿瘤科, 南充 637000;
2. 川北医学院临床医学院, 南充 637000;
3. 医学影像四川省重点实验室四川省肿瘤学重点学科, 南充 637000

收稿日期: 2023-06-01

基金项目: 医学影像四川省重点实验室开放课题项目(MIKLSP202107);川北医学院附属医院科研项目(2022ZD004);四川省科技厅省级科技计划项目(2022NSFSC1554)

通信作者: 李贤富, Email: lixianfu13@163.com

[摘要] 目的探讨宫颈癌内外照射放疗不同剂量叠加方式的剂量学差异, 建立宫颈癌放疗后慢性放射性直肠损伤(RLRI)的临床预测模型。方法回顾性分析2020年1月1日至2021年11月30日于川北医学院附属医院肿瘤科接受根治性同步放化疗宫颈癌患者的临床资料, 放疗采用外照射+近距离治疗方式, 内外照射剂量评估采用内、外照射生物等效剂量(EQD2)参数直接叠加和内外照射三维计划图像形变配准(DIR)剂量叠加, 分析两种剂量评估方式剂量学差异。RLRI分级标准采用肿瘤放射治疗协作组标准。运用两种剂量评估方式构建RLRI的预测模型, 使用受试者工作特征(ROC)曲线计算曲线下面积, 以评估不同剂量评估方式的预测准确性。结果多次近距离治疗剂量叠加的EQD2参数较DIR剂量叠加高危临床靶区D_95%和D_90%分别高2.18和2.92 Gy, 直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}分别高1.74、2.28、2.26 Gy(t=3.82、5.21、4.58、5.17、2.05, P < 0.05)。外照射与近距离治疗, 直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}的EQD2参数直接叠加比DIR剂量叠加高6.22、7.61、9.56 Gy(t=9.40、10.59、7.87, P < 0.001)。联合预测模型ROC曲线下面积为0.788, 最佳预测阈值的灵敏度为0.850, 特异度为0.660, Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示, 拟合优度较好(P>0.05)。传统预测指标DIR剂量叠加的预测模型: 直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}的ROC曲线下面积分别为0.784、0.763, 最佳预测阈值的灵敏度分别为0.850、0.750, 特异度分别为0.679、0.717。结论内外照射EQD2参数直接叠加与三维计划图进行DIR剂量叠加评估剂量参数有剂量学差异。DIR剂量叠加直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}与联合预测模型预测RLRI的价值较高, 但联合预测模型预测RLRI计算复杂, 建议临床上通过DIR剂量叠加直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}预测RLRI。

[关键词] 宫颈癌形变图像配准放射性直肠损伤临床预测模型

Clinical prediction models of radiation-induced rectal injury after brachytherapy combined with external beam radiation therapy for cervical cancer

Chen Baojie^1,2 , Cao Lu^1,2,3 , Yu Yuanhang^1,2 , Zhao Qiang^1,2 , Xie Shansha² , Du Dan^1,2 , Li Xianfu^1,2,3

1. Department of Oncology, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College, Nanchong 637000, China;
2. North Sichuan Medical College, Clinical Medical College, Nanchong 637000, China;
3. Sichuan Key Laboratory of Medical Imaging, Key Disciplines of Oncology in Sichuan Province, Nanchong 637000, China

Fund programs: Fund programs Sichuan Provincial Key Laboratory of Medical Imaging Open Project (MIKLSP202107);Scientific Research Project of the Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College (2022ZD004); Provincial Science and Technology Plan Project of Sichuan Provincial Department of Science and Technology (2022NSFSC1554)

Corresponding author: Li Xianfu, Email: lixianfu13@163.com

[Abstract] Objective To explore the dosimetric differences of different dose accumulation method for brachytherapy combined with external beam radiation therapy (EBRT) of cervical cancer and establish clinical prediction models for radiation-induced late rectal injury (RLRI) after radiotherapy. Methods A retrospective analysis was conducted for the clinical data of patients who received radical concurrent chemoradiotherapy (CCRT) for cervical cancer in the Department of Oncology of the Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College from January 1, 2020 to November 30, 2021. EBRT combined with brachytherapy was employed for the patients, and dose assessment was performed in two means: the direct accumulation using equivalent dose in 2-Gy fractions (EQD2) and deformable image registration (DIR)-based dose accumulation of 3D planning images. The toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group were adopted as the RLRI grading criteria. The prediction models of RLRI using both dose assessment method were constructed. The areas under the receiver operating characteristic (ROC) curves were calculated to assess the predictive accuracy of the different dose assessment method. Results In the case of brachytherapy, the D_95% and D_90% EQD2 doses to high-risk clinical target volumes (HR-CTVs) were 2.18 and 2.92 Gy higher respectively and the D_{2 cm³}, D_{1 cm³}, and D_{0.1 cm³} EQD2 doses to the rectal were 1.74, 2.28, and 2.26 Gy higher, respectively compared to DIR-based dose accumulation (t = 3.82, 5.21, 4.58, 5.17, 2.05, P < 0.05). For EBRT combined with brachytherapy, the D_{2 cm³}, D_{1 cm³}, and D_{0.1 cm³} EQD2 doses to the rectal were 6.22, 7.61, 9.56 Gy higher than DIR-based doses, respectively, and the dosimetric differences were statistically significant (t = 9.40, 10.59, 7.87, P < 0.001). The joint prediction model yielded an area under the ROC curve of 0.788. The sensitivity and specificity of the optimal cut-off value were 0.850 and 0.660, respectively. Furthermore, the Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit tests indicated high goodness-of-fit (P > 0.05). The prediction model for DIR-based dose accumulation of traditional predictors yielded areas under the ROC curves for D_{2 cm³} and D_{1 cm³} to the rectal of 0.784 and 0.763, respectively. The sensitivities of the optimal cut-off values were 0.850 and 0.750, respectively, and the specificities were 0.679 and 0.717, respectively. Conclusions There are dosimetric differences between the direct dose accumulation using EQD2 and DIR-based dose accumulation of 3D planning images for brachytherapy combined with EBRT. Both the joint prediction model and the DIR-based dose accumulation of D_{2 cm³} and D_{1 cm³} to the rectal are effective in predicting RLRI. Given the complex calculation of the joint prediction model, it is recommended that RLRI should be predicted through DIR-based dose accumulation of D_{2 cm³} and D_{1 cm³} to the rectal clinically.

[Key words] Cervical cancer Deformable image registration Radiation-induced rectal injury Clinical prediction mode

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，是20~39岁女性癌症死亡的第二大原因^[1]。盆腔外照射放疗(external beam radiation therapy，EBRT)联合近距离放射治疗(brachytherapy，BT)及铂类药物化疗是宫颈癌重要的治疗方式^[2-3]。目前，EBRT与BT的累积剂量大多通过剂量-体积直方图(dose volume histogram，DVH)进行评估，假设EBRT与BT的危及器官最高剂量都落在相同区域位置，然后将EBRT和BT危及器官的D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}转换成生物等效剂量(equivalent dose in 2 Gy/fraction，EQD2)后，数值相加得到累积剂量^[4-5]。但由于放疗过程存在器官形变、肿瘤退缩、施源器植入等情况，分次放疗时最高剂量点不会总是落在同一位置，因此无法反映危及器官真实的受照射剂量。形变图像配准(deformable image registration，DIR)是近年来广泛用于评估患者放疗累积剂量、实现自适应放疗的重要工具。DIR是以非刚性图像形变产生的形变图像位移矢量场为依据，将移动图像的三维剂量分布逐体素映射到固定图像上，可以通过剂量形变评价多次治疗计划的叠加剂量，而不会受到膀胱和直肠位移、形状体积变化的影响^[6]。

本研究通过MIM-Maestro 7.1.2软件(北京明维视景公司)进行EBRT和BT的放疗剂量累积，评估两种剂量叠加方式在剂量学上的差异。探讨宫颈癌根治性同步放化疗后慢性放射性直肠损伤(radiation-induced late rectal injury，RLRI)的危险因素，构建RLRI的临床预测模型，并对模型进行效能检验，以期为今后宫颈癌根治性同步放化疗患者优化治疗方案提供参考。

资料与方法

1. 研究对象及入组：回顾性收集2020年1月1日至2021年11月30日于川北医学院附属医院接受根治性放疗联合铂类药物同步化疗的73例宫颈癌患者作为研究对象(伦理审批号：2023ER126-1)。为减少差异，纳入的患者均为主治医师勾画后，同一名副高及以上的医师修改。治疗完成后，通过电话或门诊随访。考虑到宫颈癌根治性放疗后慢性不良反应发生率及影响程度，本研究观察RLRI。

纳入标准：2018国际妇产科联盟(FIGO)分期为Ⅱ_B~Ⅳ_B期(Ⅳ_B期仅纳入锁骨上淋巴结转移，经PET/CT或活检证实的患者)；病理确诊为宫颈癌；具有完整病例或随访数据(放疗结束后至少随访1年或直至出现RLRI)。

排除标准：术前或术后放疗；治疗前有慢性胃肠道疾病；既往接受过盆腔放疗；未按标准完成同步放化疗。

2. 盆腔外照射放疗：患者仰卧位，双手上举，体模固定，放疗定位及分次治疗前1 h排空膀胱、直肠，随后饮用500 ml水充盈膀胱，16排模拟定位CT扫描，采用Monaco放疗计划系统(瑞典医科达公司)进行靶区及危及器官勾画，瑞典医科达Synergy直线加速器进行治疗。临床靶体积(CTV)包括宫颈、子宫、宫旁、部分阴道和腹盆腔淋巴结区，淋巴结区包括髂总、髂内外血管周围7 mm区域。计划靶体积(PTV)在临床靶区基础上外扩5 mm。处方剂量：PTV 45~50.4 Gy/25~28次。对存在宫旁和/或盆壁侵犯同步加量5~10 Gy。若盆腔淋巴结阳性则同步加量10~20 Gy。

3. 近距离放疗：EBRT 4~5周后安排BT，BT治疗前1天完成肠道准备。BT取膀胱截石位，真空垫固定臀部，留置导尿管，排空膀胱并注入0.9%氯化钠注射液120 ml左右充盈膀胱。应用Oncentra三维后装治疗计划系统(瑞典医科达公司)，根据欧洲放射治疗与肿瘤学会的推荐勾画高危临床靶区(high risk clinical target volume，HRCTV)、中危临床靶区(intermediate risk clinical target volume，IRCTV)及危及器官(如膀胱、乙状结肠、直肠)^[4]。处方剂量24~30 Gy/4~5次，6 Gy/次，每周1~2次。EBRT和BT期间采用铂类药物化疗(卡铂30~40 mg/m²)，每周1次，共4~6个周期。

4. 肿瘤HRCTV与直肠剂量累积：流程如图 1所示，进行EQD2参数直接叠加时，分别将EBRT与BT的CT图像、靶区、危及器官结构、放疗剂量由Monaco放疗计划系统与Oncentra三维后装治疗计划系统传输至MIM软件，利用MIM软件内置的二次线性模型工具将不同分次放疗计划的EBRT和BT靶区、危及器官放疗剂量进行EQD2转换。模型公式：$\mathrm{EQD} 2=\frac{n d(d+\alpha / \beta)}{2+\alpha / \beta}$，式中，n为放疗次数；d为分次剂量；靶区α/β=10、危及器官α/β=3。通过转换后分次放疗计划的DVH图提取不同放疗计划EBRT与BT的直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}，以及各分次BT的HRCTV D_95%，D_90%，最后将上述各分次放疗计划靶区、危及器官剂量分别相加。

注：EQD2.2 Gy分次放疗等效剂量；MIM.MIM-Maestro 7.1.2软件；BT.近距离治疗；EBRT.外照射放疗；DIR.形变图像配准图 1 EQD2参数直接叠加与DIR剂量叠加的操作和对比流程 Figure 1 Operation and comparison processes of the direct accumulation using EQD2 values and DIR-based dose accumulation

本研究主要探讨图像融合剂量叠加后剂量学参数与放射性直肠损伤的关系，进行DIR剂量叠加根据既往研究经验，为保证图像配准精度，配准框包含骨性标志、靶区和直肠，为保证剂量叠加结果的稳定性，选取患者直肠体积值时，在分次近距离治疗时取得中位数的直肠CT图像为固定图像，其余分次的BT及EBRT的CT图像为浮动图像^[6]。随后利用MIM软件的形变剂量叠加工作流进行DIR剂量叠加，操作流程如图 2所示，首先利用基于边框的辅助配准功能，根据盆腔骨性标志进行平移和旋转做刚性配准。然后反复利用“Reg Reveal”工具和“Reg Refine”工具进行DIR和检查配准精度。

注：BT.近距离治疗；EBRT.外照射放疗图 2 宫颈癌内外放疗图像形变配准流程 Figure 2 DIR processes for brachytherapy combined with external beam radiation therapy for cervical cancer

5. 放射性肠道损伤诊断标准：依据美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)放射损伤分级标准^[7]。急性与慢性放射性肠道损伤以放疗后3个月为界^[8]。

6. 统计学处理：采用SPSS 22.0软件统计分析。计量资料符合正态分布，用x±s表示。两组间比较采用配对样本t检验。计数资料比较使用χ²检验或Fisher确切概率法。单因素分析差异有统计学意义的因素使用线性回归进行共线性诊断，主成分改进的logistic回归建立RLRI联合指标的临床预测模型，使用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线计算曲线下面积(area under curve，AUC)以评估预测效能。单个指标(直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³})分别使用ROC曲线计算AUC。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

1. EQD2参数直接叠加与DIR剂量叠加比较：如表 1所示，在BT与EBRT+BT方面，EQD2参数直接叠加比DIR剂量叠加HRCTV的D_95%和D_90%、直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}剂量高，差异有统计学意义(t=3.82、5.21、4.58、5.17、2.05、9.40、10.59、7.87，P < 0.05)。

表 1 73例宫颈癌患者两种剂量叠加方式剂量学比较(Gy，x±s) Table 1 Dosimetric comparison of two dose superposition methods for 73 patients with cervical cancer (Gy, x±s)

2. 0~1级与2~4级RLRI单因素分析：患者临床分期、年龄、放疗前血红蛋白、放疗前淋巴细胞绝对值、放疗前白蛋白、骨髓抑制、急性放射性直肠损伤与0~1级、2~4级RLRI的发生无相关(P>0.05)。

表 2 0~1级与2~4级RLRI临床特征单因素分析 Table 2 Univariate analysis of the clinical characteristics of RLRI of grades 0-1 versus grades 2-4

将内外照射剂量叠加后的剂量学参数进行单因素分析。结果显示，内外照射DIR剂量叠加后的直肠D_mean、D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_60%~D_20%、V₇₅ _Gy~V₄₀ _Gy与是否发生0~1级与2~4级RLRI差异有统计学意义(P < 0.05)。EQD2参数直接叠加的直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}与是否发生0~1级与2~4级RLRI差异无统计学意义(P>0.05)，见表 3。

表 3 0~1级与2~4级RLRI剂量学的单因素分析(x±s) Table 3 Univariate analysis of the dosimetry for RLRI of grades 0-1 and 2-4 (x±s)

剂量学因素	0~1级(n=53)	2~4级(n=20)	t值	P值
DIR剂量叠加
直肠D_max(Gy)	101.43±19.85	106.14±14.76	-0.96	0.339
直肠D_min(Gy)	11.54±5.87	10.15±5.80	0.91	0.367
直肠D_mean(Gy)	42.38±7.02	47.17±5.46	-2.75	0.008
直肠D_{2 cm³}(Gy)	72.82±7.55	80.11±5.63	-3.92	< 0.001
直肠D_{1 cm³}(Gy)	77.78±8.18	84.54±5.88	-3.38	0.001
直肠D_{0.1 cm³}(Gy)	90.99±12.81	96.12±10.67	-1.59	0.116
直肠D_60%(Gy)	36.28±6.09	40.56±7.48	-2.51	0.014
直肠D_55%(Gy)	38.65±6.42	43.51±7.76	-2.72	0.008
直肠D_50%(Gy)	40.94±6.71	46.51±7.92	-3.01	0.004
直肠D_45%(Gy)	43.65±7.10	49.62±8.03	-3.09	0.003
直肠D_40%(Gy)	46.17±7.33	52.86±8.11	-3.38	0.001
直肠D_35%(Gy)	49.09±7.61	56.10±8.08	-3.46	0.001
直肠D_30%(Gy)	52.25±7.93	59.31±7.96	-3.39	0.001
直肠D_20%(Gy)	58.83±7.87	66.11±6.82	-3.66	< 0.001
直肠V₇₅ _Gy(%)	4.90±4.68	10.06±5.95	-3.90	< 0.001
直肠V₇₀ _Gy(%)	8.53±6.33	16.50±8.10	-4.44	< 0.001
直肠V₆₀ _Gy(%)	19.87±10.10	30.62±11.00	-3.96	< 0.001
直肠V₅₅ _Gy(%)	26.60±11.75	37.55±12.01	-3.53	0.001
直肠V₅₀ _Gy(%)	33.70±12.06	44.51±12.43	-3.39	< 0.001
直肠V₄₅ _Gy(%)	41.96±12.61	51.80±12.55	-2.98	0.004
直肠V₄₀ _Gy(%)	51.19±13.08	59.59±12.05	-2.50	0.015
直肠V₃₅ _Gy(%)	61.47±13.32	68.01±10.96	-1.96	0.054
直肠V₃₀ _Gy(%)	72.04±13.01	76.69±10.00	-1.45	0.153
EQD2参数直接叠加
直肠D_{2 cm³}(Gy)	80.53±5.52	82.39±6.09	-1.25	0.215
直肠D_{1 cm³}(Gy)	86.69±5.85	88.71±6.26	-1.29	0.202
直肠D_{0.1 cm³}(Gy)	101.35±7.19	103.59±8.22	-1.14	0.258
注：RLRI.慢性放射性直肠损伤；DIR.形变图像配准；EQD2.2 Gy分次放疗等效剂量

表 3 0~1级与2~4级RLRI剂量学的单因素分析(x±s) Table 3 Univariate analysis of the dosimetry for RLRI of grades 0-1 and 2-4 (x±s)

3. 构建宫颈癌放疗后RLRI的临床预测模型：将单因素分析差异有统计学意义的18个因素进行相关性分析显示，各因素间存在相关性(|r|>0.5，P < 0.05)。将上述18个因素纳入主成分改进的logistic回归模型，可得预测模型方程：$P=\frac{\mathrm{e}^{-1.23+1.035 \text { Factor } 1}}{1+\mathrm{e}^{-1.23+1.035 \text { Factor } 1}}$。式中，P为预测概率；Factor1=$\sqrt{15.511}$(0.059×D_mean+0.055×D_{2 cm³}+0.049×D_{1 cm³}+ 0.059×D_60%+0.061×D_55%+0.062×D_50%+ 0.063×D_45%+ 0.063×D_40%+0.063×D_35%+0.062×D_30%+0.061×D_20%+0.052×V_{75 Gy}+0.056×V_{70 Gy}+0.061×V_{60 Gy}+0.062×V_{55 Gy}+0.063×V_{50 Gy}+0.063×V_{45 Gy}+0.060×V_{40 Gy})。

4. RLRI临床预测模型的预测效能评价

(1) 联合预测模型的预测效能检验：将患者剂量数据带入已构建的回归模型方程，利用ROC曲线检验该模型的预测效能，结果显示，ROC曲线AUC为0.788，预测概率的最佳阈值(P=0.223时)灵敏度为0.850，特异度为0.660，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示，模型拟合效度好，预测价值高(P=0.728)，见图 3。

注：总融直肠D_x代表内外照射DIR剂量叠加得到总的直肠D_x剂量；总直接直肠D_x代表内外照射EQD2参数直接叠加得到总的直肠D_x剂量图 3 宫颈癌内外放疗后慢性放射性直肠损伤预测模型ROC曲线 A.联合预测与传统预测指标DIR剂量叠加ROC曲线；B.传统预测指标EQD2参数叠加ROC曲线 Figure 3 ROC curves of prediction models for radiation-induced late rectal injury of cervical cancer patients after brachytherapy combined with external beam radiation therapy for cervical cancer A. ROC curves of joint prediction and DIR-based dose accumulation of traditional predictors; B. ROC curves for direct accumulation of traditional predictors using EQD2

(2) 传统预测指标的预测效能检验：分别生成内外照射DIR剂量叠加与EQD2参数直接叠加后直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}的ROC曲线。DIR剂量叠加的ROC曲线AUC分别为0.784、0.763、0.650，最佳预测阈值分别为75.17、80.50、87.19 Gy，最佳预测阈值的灵敏度分别为0.850、0.750、0.900，特异度分别为0.679、0.717、0.434，见图4；EQD2参数直接叠加的ROC曲线AUC分别为0.578、0.587、0.581，见图 3。

讨论

宫颈癌放疗常会导致直肠、乙状结肠、盆腔组小肠等周围危及器官放射性损伤，其中放射性直肠损伤最为常见且顽固^[8-10]，多发生在放疗后1年左右^{[8-9, 11-13]}。宫颈癌根治性放疗后RLRI发生率为26%~56%，2级及以上RLRI发生率为13.7%~27.4%^[14-15]，4级RLRI发生率为2.2%^[16]。RLRI发病率高，治疗手段有限，2级及以上RLRI会严重影响患者的生存质量。RLRI与直肠剂量-体积之间存在显著的效应关系^[14]，直肠D_{2 cm³}≥75 Gy与发生较为频繁的直肠出血与直肠炎有关，同时也会增加直肠瘘的风险^[17]。然而，临床常通过假设每次治疗中危及器官高剂量区域均落在同一个位置上评估EBRT和BT的叠加剂量^[4]，未考虑每次治疗热点位置不同和剂量不均匀的影响，这样会高估直肠D_{2 cm³}和低估HRCTV D_90%剂量^[18]。另外，中晚期宫颈癌进行EBRT过程中常需对宫旁、盆腔淋巴结同步加量，增加宫颈癌EBRT与BT剂量叠加的不确定性^[19]。DIR通过对图像拉伸和旋转，建立两幅或多幅图像之间的对应关系^[20]，从而降低周围危及器官的位置及分次治疗时器官形变差异对剂量评估的影响。已有多项研究证实了图像配准具有良好的配准能力和精度^{[18, 20-21]}。然而，由于放疗过程中肿瘤退缩、分次治疗时膀胱和直肠充盈变化，以及BT时需要植入施源器，DIR仍然具有较大挑战^[22]。本研究在进行DIR时结合既往经验，尽量保证分次放疗时膀胱、直肠充盈度相差不大，并且选分次BT时取得中位体积值的直肠CT图像为固定图像，反复利用MIM配准工具进行配准和检查精度，进而提升配准的准确性。

本研究结果显示，EBRT与BT的剂量评估采用EQD2参数直接叠加比DIR剂量叠加的直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}分别高6.22、7.61、9.56 Gy(P < 0.001)。赵强等^[23]研究直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}的EQD2参数直接叠加比DIR剂量叠加分别高2.05、1.51、3.21 Gy(P < 0.05)。彭清河等^[24]研究发现，EQD2参数直接叠加相对于DIR剂量叠加，其HRCTV D_90%与直肠D_{2.0 cm³}、D_{1.0 cm³}分别高2.0、1.99、2.71 Gy(P < 0.05)。也有研究有类似结果，EQD2参数直接叠加相对于DIR剂量叠加会高估直肠D_{2 cm³}的剂量，但两种剂量叠加方式在剂量学上差异无统计学意义^{[18, 21]}。

本研究显示，DIR剂量叠加与EQD2参数直接叠加的剂量学参数差异较大，可能因为本研究中宫颈癌分期较晚(2018 FIGO分期Ⅲ期及以上)的患者比重较大，EBRT采用调强放射治疗，所有患者均对宫旁、宫颈原发肿瘤及盆腔阳性淋巴结同步推量，这样导致EBRT治疗剂量不均匀，同步推量区域临近直肠时导致直肠热点剂量相对较高，然而EBRT与BT直肠高剂量区域(D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³})并不一定在相同的体积单元，通过EQD2参数直接叠加可能高估了直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}的剂量。

Chen等^[25]研究发现，分别直接用直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}，或将所有因素纳入进行主成分分析，或将单因素分析显示有统计学意义的因素纳入主成分分析这3种方式预测放射性直肠损伤，结果显示，这3种方式对宫颈癌放射性直肠炎预测效果逐渐增加，3种方式的敏感性分别为66.25%、74.75%、84.75%，特异性分别为66.73%、72.67%、79.87%，AUC分别为0.71、0.82、0.91。

本研究显示，在单因素分析中，EQD2参数直接叠加直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}与是否发生0~1级与2~4级RLRI差异无统计学意义，说明EQD2参数直接叠加直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}的剂量学参数与是否发生RLRI没有明显相关性，进一步生成的ROC曲线显示其预测发生RLRI的ROC曲线AUC均小于0.7，预测RLRI的准确性有限。因此，临床上由于EQD2参数直接叠加直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}高于指南推荐阈值而降低靶区剂量的患者应谨慎考虑。通过初步的单因素分析及进一步主成分改进logistic回归构建的联合预测模型与DIR剂量叠加后，直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}预测RLRI具有相似的灵敏度、特异度，并且联合预测模型AUC相对较高，但联合预测模型相对于仅使用DIR剂量叠加后的直肠D_{2 cm³}与D_{1 cm³}相比，统计指标相对较多，计算复杂，临床实用性不强。DIR剂量叠加的直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}最佳预测阈值分别为75.17、80.50 Gy，与NCCN与国家卫健委发布的宫颈癌临床诊疗指南推荐直肠D_{2 cm³} < 75 Gy类似^{[3, 9]}。

综上所述，内外照射EQD2参数直接叠加与三维计划图进行DIR实现剂量叠加评估剂量相关参数有一定差异。DIR剂量叠加直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}与联合预测指标预测RLRI有相似的AUC，较高的灵敏度，建议临床上通过DIR剂量叠加直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}预测RLRI。

利益冲突 无

作者贡献声明 陈宝杰负责收集临床数据，研究实施及论文撰写；曹璐负责提出研究思路，技术指导；余远航、赵强、谢杉沙、杜丹协助研究实施；李贤富负责设计研究方案，技术指导及论文修改

参考文献

[1]	Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer statistics, 2022[J]. CA Cancer J Clin, 2022, 72(1): 7-33. DOI:10.3322/caac.21708
[2]	Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, et al. Cancer of the cervix uteri: 2021 update[J]. Int J Gynecol Obstet, 2021, 155(S1): 28-44. DOI:10.1002/ijgo.13865
[3]	National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology. Cervical cancer. Version 1.2022[EB/OL]. NCCN. [2023-02-11]. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1426.
[4]	Pötter R, Haie-Meder C, Limbergen EV, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO Working Group (Ⅱ): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology[J]. Radiother Oncol, 2006, 78(1): 67-77. DOI:10.1016/j.radonc.2005.11.014
[5]	Hellebust TP, Kirisits C, Berger D, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group: considerations and pitfalls in commissioning and applicator reconstruction in 3D image-based treatment planning of cervix cancer brachytherapy[J]. Radiother Oncology, 2010, 96(2): 153-160. DOI:10.1016/j.radonc.2010.06.004
[6]	李纪璇, 单国平, 王彬冰, 等. 形变配准算法在宫颈癌后装治疗分次间总剂量评估中的应用[J]. 中国医学物理学杂志, 2021, 38(5): 534-539. Li JX, Shan GP, Wang BB, et al. Evaluation of multi-fractional dose accumulation with deformable registration algorithm in brachytherapy for cervical cancer[J]. Chin J Med Phys, 2021, 38(5): 534-539. DOI:10.3969/j.issn.1005-202X.2021.05.002
[7]	Zhang N, Liu Y, Han D, et al. The relationship between late morbidity and dose-volume parameter of rectum in combined intracavitary/interstitial cervix cancer brachytherapy: a mono-institutional experience[J]. Front Oncol, 2021, 11: 693864. DOI:10.3389/fonc.2021.693864
[8]	中华医学会外科学分会结直肠外科学组, 中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会, 中国抗癌协会大肠癌专业委员会. 中国放射性直肠损伤多学科诊治专家共识(2021版)[J]. 中华胃肠外科杂志, 2021, 24(11): 937-949. Colorectal Surgery Group, Branch of Surgery, Chinese Medical Association, Colorectal Surgeon Committee, Surgeon Branch, Chinese Medical Doctor Association, Colorectal Cancer Professional Committee, Anti Cancer Association of China. Chinese expert consensus on multidisciplinary diagnosis and treatment of radiation rectal injury (2021 edition)[J]. Chin J Gastrointestinal Surg, 2021, 24(11): 937-949. DOI:10.3760/cma.j.cn441530-20210927-00387
[9]	国家卫生健康委员会. 宫颈癌诊疗指南(2022年版)[EB/OL]. (2022-04-11)[2022-12-23]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s2911/202204/a0e67177df1f439898683e1333957c74.shtml. National Health Commission of the People's Republic of China. Guidelines for the diagnosis and treatment of cervical cancer(2022 edition)[EB/OL]. (2022-04-11)[2022-12-23]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s2911/202204/a0e67177df1f439898683e1333957c74.shtml.
[10]	Kumagai T, Rahman F, Smith AM. The microbiome and radiation induced-bowel injury: evidence for potential mechanistic role in disease pathogenesis[J]. Nutrients, 2018, 10(10): 1405. DOI:10.3390/nu10101405
[11]	吴长亮, 唐星火, 邹军, 等. Mesalazine(美沙拉嗪栓剂)塞肛是治疗慢性放射性直肠炎安全有效的方法[J]. 基因组学与应用生物学, 2019, 38(5): 2427-2431. Wu CL, Tang XH, Zou J, et al. Anal pluging of mesalazine suppository might be a safe and effective treatment for chronic radiation proctitis[J]. Genomics Appl Biol, 2019, 38(5): 2427-2431. DOI:10.13417/j.gab.038.002427
[12]	王磊, 马腾辉, 彭慧, 等. 放射性直肠炎的预后危险因素分析[J]. 中华胃肠外科杂志, 2011, 14(3): 188-191. Wang L, Ma TH, Peng H, et al. Risk factors associated with prognosis in patients with radiation proctitis[J]. Chin J Gastrointest Surg, 2011, 14(3): 188-191. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2011.03.009
[13]	Shejul J, Chopra S, Ranjan N, et al. Temporal course of late rectal toxicity & impact of intervention in patients undergoing radiation for cervical cancer[J]. Indian J Med Res, 2021, 154(2): 375-382. DOI:10.4103/ijmr.IJMR_4787_20
[14]	Zhou Y, Zhao L, Wang N, et al. Late rectal toxicity determined by dose-volume parameters in computed tomography-based brachytherapy for locally advanced cervical cancer[J]. Cancer medicine, 2016, 5(3): 434-441. DOI:10.1002/cam4.603
[15]	Peng Q, Chen K, Li J, et al. Analysis of treatment outcomes and prognosis after concurrent chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer[J]. Front Oncol, 2022, 12: 926840. DOI:10.3389/fonc.2022.926840
[16]	Potter R, Tanderup K, Schmid MP, et al. MRI-guided adaptive brachytherapy in locally advanced cervical cancer (EMBRACE-I): a multicentre prospective cohort study[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(4): 538-547. DOI:10.1016/S1470-2045(20)30753-1
[17]	Mazeron R, Fokdal LU, Kirchheiner K, et al. Dose-volume effect relationships for late rectal morbidity in patients treated with chemoradiation and MRI-guided adaptive brachytherapy for locally advanced cervical cancer: results from the prospective multicenter EMBRACE study[J]. Radiother Oncol, 2016, 120(3): 412-419. DOI:10.1016/j.radonc.2016.06.006
[18]	王为, 周晴, 蒋马伟. 形变配准在螺旋断层治疗联合近距离治疗宫颈癌剂量叠加中的应用[J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2022, 31(1): 59-64. Wang W, Zhou Q, Jiang MW. Application of deformable image registration in radiotherapy dose accumulation of helical tomotherapy combined with brachytherapy for cervical cancer[J]. Chin J Radiat Oncol, 2022, 31(1): 59-64. DOI:10.3760/cma.j.cn113030-20201206-00589
[19]	Kim H, Lee YC, Benedict SH, et al. Dose summation strategies for external beam radiation therapy and brachytherapy in gynecologic malignancy: a review from the NRG Oncology and NCTN Medical Physics Subcommittees[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2021, 111(4): 999-1010. DOI:10.1016/j.ijrobp.2021.06.019
[20]	劳峥, 樊文慧, 毕帆, 等. 医学图像处理MIM软件和Velocity软件在弹性模体中形变配准精度的比较研究[J]. 中国医学装备, 2021, 18(6): 47-51. Lao Z, Fan WH, Bi F, et al. Comparative study on the registration accuracy of image deformation in elastic motif between MIM software and Velocity software of medical image process[J]. China Med Equip, 2021, 18(6): 47-51. DOI:10.3969/J.ISSN.1672-8270.2021.06.013
[21]	Zhao T, Chen Y, Qiu B, et al. Evaluating the accumulated dose distribution of organs at risk in combined radiotherapy for cervical carcinoma based on deformable image registration[J]. Brachytherapy, 2023, 22(2): 174-180. DOI:10.1016/j.brachy.2022.09.001
[22]	Swamidas J, Kirisits C, De Brabandere M, et al. Image registration, contour propagation and dose accumulation of external beam and brachytherapy in gynecological radiotherapy[J]. Radiother Oncol, 2020, 143: 1-11. DOI:10.1016/j.radonc.2019.08.023
[23]	赵强, 吴湘阳, 常晓斌, 等. 形变配准在宫颈癌近距离放疗分次间剂量评估中的可行性研究[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2022, 42(3): 204-209. Zhao Q, Wu XY, Chang XB, et al. Feasibility of application of deformable image registration to the dosimetry assessment of fractionated brachytherapy for cervical cancer[J]. Chin J Radiol Med Prot, 2022, 42(3): 204-209. DOI:10.3760/cma.j.cn112271-20211029-00430
[24]	彭清河, 张诗梨, 彭应林, 等. 基于图像形变配准的宫颈癌放疗累积剂量学研究[J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2020, 29(6): 451-454. Peng QH, Zhang SL, Peng YL, et al. Cumulative dosimetric investigation based on image deformable registration in radiotherapy for cervical cancer[J]. Chin J Radiat Oncol, 2020, 29(6): 451-454. DOI:10.3760/cma.j.cn113030-20191022-00428
[25]	Chen J, Chen H, Zhong Z, et al. Investigating rectal toxicity associated dosimetric features with deformable accumulated rectal surface dose maps for cervical cancer radiotherapy[J]. Radiat Oncol, 2018, 13(1): 125. DOI:10.1186/s13014-018-1068-0


中华放射医学与防护杂志 2024, Vol. 44 Issue (2): 119-126	PDF