食管癌为我国好发消化道恶性肿瘤之一，其发病率和病死率均占全球一半以上^[1]。目前，手术治疗仍是可手术治疗食管癌患者的主要治疗方式，然而在临床实际中，一部分可手术患者由于年龄较大、基础性疾病或和患者自身意愿等情况而没有接受手术治疗^[2]。根治性放(化)疗为这部分患者的主要治疗模式，但放射治疗发展到现在仍有许多存在争议的地方，例如根治性放射治疗的剂量、放射治疗照射野范围以及联合治疗的模式等^[3-5]。其中照射范围最具有争议性，有的研究认为选择性淋巴结照射(elective nodal irradiation，ENI)兼顾肿瘤局部和淋巴结引流区，可以提高患者的预后，而累及野照射(involved field irradiation，IFI)则认为食管癌肿瘤复发主要为局部区域，照射野范围大会导致相应不良反应较大^[6-7]。既往研究中，多数比较不同照射野疗效的病例包括比较复杂，为进一步明确不同放疗模式对接受根治性放(化)疗食管癌患者预后的影响，本研究对单中心324例临床T_1~4N₀M₀期食管鳞癌患者进行了回顾性分析。

1. 一般资料：收集2011年1月至2018年12月于河北医科大学第四医院放疗科接受根治性放(化)疗的食管鳞癌患者，其中符合入组标准的患者324例，中位年龄68岁；男女比例约为1.55∶1；胸上段、胸中段和胸下段食管癌者分别占比为30.2%、47.2%和22.5%；食管病变X射线造影长度中位值为5.3 cm；cT₁、T₂、T₃和T₄期者占比分别为2.5%、41.7%、19.1%和36.7%；依据放射治疗计划计算大体肿瘤体积(GTV)为4.69~236.82 cm³，中位值为35.95 cm³；放射治疗处方剂量为50~64 Gy，中位60 Gy；接受化疗的患者为111例，其中同步化疗68例(21.0%)，续贯化疗43例(13.3%)。

入组标准：食管病变经病理证实为食管鳞状细胞癌；治疗前检查资料全面，如食管超声内镜(EUS)、食管钡餐造影、增强计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、或正电子发射断层扫描-计算机体层摄影(PET-CT)；依据2002年第6版国际抗癌联盟(UICC)食管癌分期标准，患者临床分期为T_1~4N₀M₀；卡氏评分(Karnofsky，KPS)≥80；患者均接受根治性放(化)疗；单中心起源；临床、病理及随访资料完整。排除标准：有食管出血、穿孔等征象；疗前发现远处脏器转移；非初治患者。所有入组患者在治疗前均签署了知情同意书。本研究经过河北医科大学四医院伦理委员会审批(2022ky184)。

2. 放射治疗：全组患者均接受调强放射治疗(IMRT)，照射方式为IFI和ENI两种。靶区勾画由主治及以上资历医师完成，主要结合定位CT、电子胃镜和X射线食管造影等来进行靶区勾画，IFI组患者靶区包括：原发肿瘤区(gross target volume of tumor，GTV-T)；临床靶区(clinic target volume of tumor，CTV-T)为GTV-T的基础上左右方向外扩0.5~0.8 cm，上下方向外扩1.5~3.0 cm，计划靶区(planning target volume of tumor，PTV-T)为CTV-T的基础上各个方向外扩0.5~0.8 cm。处方剂量要求95%PTV-T接受50~64 Gy，常规分割，中位60 Gy。ENI组患者的GTV-T、CTV-T、PTV-T勾画同IFI组，淋巴结引流区的勾画主要根据原发病灶的部位不同而分以下3种情况：上段食管癌包括锁骨上区、食管旁、l区、2区、4区、5区及7区淋巴结引流区域；中段食管癌包括食管旁、2区、4区、5区、7区淋巴结引流区域；下段食管癌则包括食管旁、4区、5区、7区、16区、17区淋巴结引流区域，引流区定义为CTV-1，均匀外扩0.3~0.5 cm为PTV-1。处方剂量要求95%PTV-T接受54~60 Gy，常规分割，中位60 Gy；95%PTV-1接受50~50.4 Gy，常规分割，中位50.4 Gy。淋巴结分区标准采用UICC淋巴结分区。

正常组织的剂量: 双肺平均剂量≤13 Gy、V₂₀≤28%、V₃₀≤18%；心脏平均剂量≤24 Gy、V₃₀≤40%、V₄₀≤30%；脊髓最大剂量≤45 Gy。

3. 化学治疗：全组共111例患者接受了化疗, 同步化疗患者68例，续贯化疗43例。化疗周期数为2~6个，中位数4个；其中21例患者行顺铂+氟尿嘧啶方案化疗，另90例患者行紫杉醇+顺铂方案化疗。

4. 局部/区域复发和远处转移定义: 局部区域复发主要包括食管复发和区域淋巴结复发，食管复发需经电子胃镜咬检病理证实, 浅表淋巴结转移需针吸活检病理证实，余区域淋巴结转移的诊断经CT、MRI、PET-CT和/或B超等检查证实；远处转移也主要依据CT、MRI、PET-CT和/或B超等影像学检查证实。

5. 随访: 随访方式以电话随访、门诊复查为主, 第1年每1~6个月复查一次, 第2年每3~6个月复查一次，随后每6~12个月复查一次。

6. 统计学处理: 采用SPSS 25.0软件进行数据分析。计数资料采用χ²检验；Kaplan-Meier法计算总生存(OS)和无进展生存(PFS)率，并用log-rank法检验和单因素预后分析；多因素分析采用Cox比例风险模型分析影响OS和PFS的独立性影响因素(Enter法)；为减少IFI和ENI两组患者之间一般临床、病理资料之间构成比的偏差和其他混杂变量的影响，对两组患者进行了倾向评分匹配(PSM)分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 患者生存情况分析：全组患者1、3、5年OS率分别为81.2%、46.0%和25.7%，中位OS值为33.1个月(95%CI：28.1~38.1)；1、3、5年PFS率分别为64.5%、35.0%和20.8%，中位PFS值为22.3个月(95%CI：18.2~26.4)。不同照射方式患者的预后差异明显，分析结果显示ENI组患者的OS(χ²=4.31，P=0.038)与PFS(χ²=4.10，P=0.043)均显著性优于IFI组患者。患者一般临床资料列于表 1。

表 1(Table 1)

表 1 PSM前后两组不同放疗模式患者的构成分析结果 Table 1 Composition analysis results of patients treated with different radiotherapy modalities before and after PSM analysis 项目 PSM前 χ2值 P值 PSM后 χ2值 P值 IFI ENI IFI ENI 性别 0.00 0.996 0.03 0.868     男 138 59 31 30     女 89 38 43 45 年龄(岁) 7.04 0.008 0.12 0.734     ≤68 111 63 47 49     ＞68 116 34 28 26 长度(cm) 35.72 0.000 0.67 0.414     ≤5.0 73 66 42 37     ＞5.0 154 31 33 38 病变部位 32.79 0.000 0.51 0.774     胸上段 47 51 33 33     胸中段 121 32 28 31     胸下段 59 14 14 11 cT分期 15.76 0.000 1.52 0.468     cT1+2 84 59 40 35     cT3 50 12 15 13     cT4 93 26 20 27 剂量(Gy) 19.55 0.000 0.12 0.726     ≤60 119 25 25 23     ＞60 108 72 50 52 GTV大小(cm3) 15.45 0.000 0.97 0.324     ≤36.0 98 65 45 39     ＞36.0 129 32 30 36 化疗 2.99 0.084 0.03 0.863     无 156 57 49 50     有 71 40 26 25 注：PSM.倾向评分匹配；IFI.累及野照射；ENI.选择性淋巴引流区照射；cT.临床肿瘤；GTV.大体肿瘤体积

表 1 PSM前后两组不同放疗模式患者的构成分析结果 Table 1 Composition analysis results of patients treated with different radiotherapy modalities before and after PSM analysis

2. 影响全组患者预后的多因素分析：患者年龄、GTV和照射方式为影响患者OS(χ²=11.43、8.00、2.83, P < 0.05)和PFS(χ²=7.50、6.84、1.12, P < 0.05)的独立性因素，另外cT分期为影响患者OS的独立性因素(χ²＝6.05，P < 0.05)，详见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 影响全组患者预后的多因素分析 Table 2 Multivariate analysis of factors affecting the prognosis of all patients 因素 回归系数 标准误 χ2值 P值 Exp (B) 95%CI 下限 上限 OS     性别 0.114 0.141 0.65 0.421 1.121 0.849 1.479     年龄 0.472 0.140 11.43 0.001 1.604 1.220 2.109     部位 -0.081 0.103 0.63 0.429 0.922 0.754 1.128     长度 -0.100 0.162 0.38 0.536 0.905 0.659 1.242     cT分期 0.223 0.091 6.05 0.045 1.249 1.046 1.492     GTV 0.509 0.180 8.00 0.005 1.664 1.169 2.368     处方剂量 -0.285 0.136 4.40 0.981 0.996 0.721 1.375     照射方式 -0.004 0.165 2.83 0.036 0.752 0.576 0.982     化疗 -0.257 0.153 0.00 0.093 0.773 0.573 1.044 PFS     性别 0.041 0.137 0.09 0.763 1.042 0.797 1.364     年龄 0.378 0.138 7.50 0.006 1.459 1.113 1.912     部位 -0.180 0.100 0.63 0.426 0.924 0.759 1.123     长度 -0.084 0.160 0.28 0.597 0.919 0.672 1.257     cT分期 0.136 0.088 2.36 0.125 1.145 0.963 1.362     GTV 0.456 0.174 6.84 0.009 1.577 1.121 2.219     处方剂量 -0.309 0.133 5.40 0.064 0.734 0.565 0.953     照射方式 -0.036 0.159 1.12 0.023 0.965 0.707 1.317     化疗 -0.156 0.148 0.05 0.290 0.855 0.640 1.143 注：OS.总生存；cT.临床肿瘤；GTV.大体肿瘤体积；PFS.无进展生存

表 2 影响全组患者预后的多因素分析 Table 2 Multivariate analysis of factors affecting the prognosis of all patients

进一步分析发现，IFI与ENI两组患者之间的患者年龄、病变长度、病变部位、cT分期、处方剂量和GTV大小差异有统计学意义(χ²=7.04、35.72、32.79、15.76、19.55、15.45，P＜0.05)，详见表 1。

3. PSM分析：为减少IFI和ENI两组患者之间一般临床、病理资料构成比的偏差和其他混杂变量的影响，依据多因素分析结果进行了PSM分析，其中定义ENI为治疗组，IFI为对照组，以患者年龄、病变长度、病变部位、cT分期、处方剂量和GTV大小作为协变量进行1∶1的PSM分析，结果显示两组患者经PSM后均为75例，且各项资料构成比差异均未见显著性。PSM后，ENI组患者的OS(χ²=8.37，P < 0.05)与PFS(χ²=7.85，P < 0.05)均优于IFI组患者(表 3)。

表 3(Table 3)

表 3 PSM前后不同放疗模式两组患者生存分析 Table 3 Survival analysis of patients treated with different radiotherapy modalities before and after PSM analysis PSM 照射方式 例数 OS率(%) χ2值 P值 PFS率(%) χ2值 P值 3年 5年 中位(月) 3年 5年 中位(月) PSM前 IFI 227 42.9 22.8 29.5 4.31 0.038 32.0 19.0 19.0 4.10 0.043 ENI 97 53.7 31.9 39.0 42.2 25.0 28.0 PSM后 IFI 75 45.3 20.6 30.9 8.37 0.002 33.5 14.8 16.0 7.85 0.004 ENI 75 56.4 34.1 42.3 45.8 26.5 34.4 注：PSM.倾向评分匹配；OS.总生存；PFS.无进展生存；IFI.累及野照射；ENI.选择性淋巴引流区照射

表 3 PSM前后不同放疗模式两组患者生存分析 Table 3 Survival analysis of patients treated with different radiotherapy modalities before and after PSM analysis

4. 影响PSM后150例患者预后的多因素分析：患者年龄、GTV和照射方式为影响患者OS(χ²=7.93、5.88、4.59，P < 0.05)和PFS(χ²=7.10、5.26、3.39，P < 0.05)的独立性因素(表 4)。

表 4(Table 4)

表 4 PSM后150例患者的多因素分析 Table 4 Multivariate analysis of 150 patients after PSM analysis 因素 回归系数 标准误 χ2值 P值 Exp(B) 95%CI 下限 上限 OS     性别 -0.032 0.210 0.02 0.877 1.033 0.684 1.560     年龄 0.608 0.216 7.93 0.005 1.837 1.203 2.806     部位 -0.121 0.143 0.72 0.396 0.886 0.669 1.172     长度 -0.080 0.225 0.13 0.723 1.083 0.697 1.682     cT分期 0.227 0.148 2.37 0.124 1.255 0.940 1.676     GTV 0.702 0.289 5.88 0.015 2.017 1.144 3.557     处方剂量 -0.349 0.214 2.67 0.102 0.705 0.464 1.072     照射方式 -0.154 0.201 4.59 0.044 1.167 0.786 1.731     化疗 -0.066 0.237 0.08 0.780 0.936 0.588 1.488 PFS     性别 -0.168 0.202 0.69 0.405 0.846 0.570 1.255     年龄 0.580 0.218 7.10 0.008 1.786 1.166 2.736     部位 -0.166 0.133 1.55 0.213 0.847 0.652 1.100     长度 0.140 0.224 0.39 0.530 1.151 0.742 1.784     cT分期 0.095 0.138 0.47 0.492 1.100 0.839 1.442     GTV 0.626 0.273 5.26 0.022 1.871 1.095 3.195     处方剂量 -0.328 0.204 2.58 0.109 0.721 0.483 1.075     照射方式 -0.119 0.192 3.39 0.034 1.127 0.774 1.641     化疗 -0.026 0.230 0.01 0.911 0.975 0.621 1.529 注：PSM.倾向评分匹配；OS.总生存；cT.临床肿瘤；GTV.大体肿瘤体积；PFS.无进展生存

表 4 PSM后150例患者的多因素分析 Table 4 Multivariate analysis of 150 patients after PSM analysis

5. 分层分析：为进一步明确不同放疗模式的优劣势，对PSM后的患者依据其不同T分期进行了分层分析，结果显示，对于cT₁₊₂期食管癌患者进行ENI治疗时患者的预后显著优于IFI(χ²=9.41、7.88，P＜0.05)；而这种优势在T₃和T₄期患者中未得到体现(P＞0.05，表 5)。

表 5(Table 5)

表 5 不同cT分期患者接受不同放疗模式的预后情况分析 Table 5 Prognosis analysis of patients with different cT stages treated with different radiotherapy modalities 分期 例数 OS率(%) PFS率(%) 3年 5年 中位(月) χ2值 P值 3年 5年 中位(月) χ2值 P值 cT1+2 9.41 0.025 7.88 0.010     IFI 40 55.1 30.8 38.7 38.6 17.3 15.6     ENI 35 70.3 55.6 86.6 58.3 45.7 44.0 cT3 0.28 0.597 0.00 0.948     IFI 15 46.7 0 34.4 20.7 0 10.6     ENI 13 53.8 7.7 36.9 30.8 7.7 31.9 cT4 1.11 0.293 0.42 0.517     IFI 20 32.7 5.5 23.0 30.3 5.6 18.0     ENI 27 37.0 13.9 25.3 29.6 12.7 19.0 注：cT.临床肿瘤；OS.总生存；PFS.无进展生存；IFI.累及野照射；ENI.选择性淋巴引流区照射

表 5 不同cT分期患者接受不同放疗模式的预后情况分析 Table 5 Prognosis analysis of patients with different cT stages treated with different radiotherapy modalities

6.不良反应分析：对PSM后不同照射方式的两组患者治疗后不良反应进行分析，结果显示，两组患者放射性食管炎和放射性肺炎发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

根治性放(化)疗为局部晚期不可手术治疗食管癌患者的主要治疗手段，然而，即使放射治疗发展到今天，仍有许多不确定因素，其中本研究中涉及到的照射野范围为近几年研究的热点问题之一^[8-9]。本研究发现ENI组患者的预后显著优于IFI组。这与既往相关研究结果相似，Du等^[10]开展了一项关于食管癌患者接受ENI治疗的荟萃分析，22项相关研究显示治疗后患者完全缓解率为56.8%，总缓解率为85.8%，该研究认为ENI治疗食管癌安全有效。在Xie等^[11]开展的一项Ⅲ期临床实验中，将入组的352例患者分为4组，结果显示ENI和IFI组患者5年中位OS分别为38.5和22.6个月(HR=0.74，P=0.018)。

Li等^[12]对644例(ENI=157，IFI=487)食管癌患者进行了回顾性分析，经过PSM分析(ENI=157，IFI=314)后ENI和IFI组患者的中位OS分别为26.8和21.5个月，1、3、5年OS率分别为77.1%、42.0%、26.1%和73.2%、32.2%、19.0%(P=0.020)；进一步分层分析显示临床Ⅰ/Ⅱ期食管鳞癌患者更能从ENI中获益(P=0.035)。本研究结果与之相似。众所周知，食管癌患者的预后与其分期密切相关^[13-14]，分期越晚患者预后越差，而且T分期越晚则出现淋巴结转移的几率越高。由于临床分期的局限性，临床分期往往早于病理分期^[15-16]，对于临床T₃和T₄期患者其存在淋巴结微转移的几率大于T₁和T₂期，有些T分期较晚的患者即使临床诊断为N₀期，其可能已存在淋巴结微浸润^[17-19]，因此会在一定程度上抵消ENI治疗带来的益处。这些可能是导致本研究中T₁和T₂期患者能从ENI中获益的原因。

当然，也有研究认为ENI并不能使早期食管癌患者获益。例如Sun等^[20]对126例cT_2~4N₀M₀期食管癌(IFI=49，ENI=77)进行了分析，结果显示IFI和ENI的中位生存期分别为36和38个月，1、3、5年OS率分别为87.8%、49.4%、32.3%和92.2%、52.0%、28.9%(P＞0.05)；此项研究未进一步对两组患者进行PSM和分层分析。另外，有的研究认为食管癌患者接受ENI治疗与IFI相比其预后并未见显著性益处，这可能与多数研究纳入患者人群中部分为淋巴结转移患者^[6-7]。ENI治疗的主要目的在于进行淋巴结引流区预防性照射，主要作用是杀灭亚临床病灶，而患者一旦出现淋巴结转移，一是说明患者预后较差，异质性较强，二是其高危出现淋巴结的区域已经存在淋巴结转移，因此失去了预防性照射的意义。

本研究结果显示患者的年龄和GTV大小均为影响患者预后的独立性因素，年龄作为患者预后的影响因素在既往研究中并不统一^[21-22]。在临床实际工作中，年龄较小的患者可能接受联合治疗的机会较多，患者的耐受性亦较好，年龄较大患者往往伴随基础疾病，这使得前者可以得到更多综合治疗的机会，从而综合预后得到了一定程度上的提升。本研究中联合化疗并不是是患者预后较好的影响因素，这与其他研究结果不一致，这可能与本研究为回顾性研究，使用的化疗方案不太统一、化疗剂量可能不足、化疗疗程不规范等原因引起^[23-24]。关于食管原发肿瘤GTV大小对患者预后的影响研究目前较多，意见也比较统一^[25-26]。GTV的大小在一定程度上反应了肿瘤负荷的大小，既往众多研究均建议将GTV大小纳入食管癌的临床分期指标。但由于各中心纳入患者的标准不一，测量手段不同等原因，导致目前也并无统一的GTV大小来确定分期标准。

放疗不良反应也是研究的热点之一。Ishikura等^[27]研究了接受根治性放化疗且ENI治疗的食管癌患者长期不良反应情况，发现10.3%患者出现了3级或以上的严重的心包炎，9.0%患者死于心肺疾病，但该研究中患者未接受调强放疗技术。本研究显示ENI组患者在取得较好的临床治疗效果的同时，并没有增加2级或以上的不良反应，先进放疗技术可能降低了ENI治疗引起的不良反应。临床工作中也许可以通过调强放疗技术应用ENI治疗提高临床效果，且不增加放疗不良反应。

本研究的不足之处：由于本研究为单中心回顾性数据，因此存在一定固有偏倚；非手术食管癌患者的临床分期标准不统一，指标不明确导致分期可能存在误差；化疗方案的不统一、剂量和疗程的不确定可能会导致预后差异；随访时间较短，尚不明确扩大野照射所产生的远期不良反应是否影响患者长期生存预后。

总之，依据本研究的结果提示，接受根治性放(化)疗的临床T_1~4N₀M₀期食管癌患者可能会从ENI中获益，尤其是对于cT₁和cT₂期患者建议使用ENI方式进行根治性放疗。这个研究结论需要进一步进行大宗病例的前瞻性随机对照研究证实。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  李曙光负责统计分析和撰写论文；李幼梅、邓文钊、闫可负责分析数据；赵小涵、许金蕊负责采集数据；祝淑钗、沈文斌负责提出研究思路及协助修改论文