心脏立体定向放射治疗(CSBRT)是一种新兴的治疗顽固性心律失常的放射治疗技术^[1]，作为一种非侵入性的治疗方法，CSBRT通过高能射线聚焦式照射破坏或改变致心律失常基质，具有无创、治疗时间短等优点^[2-4]。但是CSBRT治疗会受到心脏搏动和呼吸运动的双重影响，且心肌带的螺旋形结构排列会导致心脏舒缩过程伴随复杂的旋转运动。因此，CSBRT的运动管理较常规的胸腹部肿瘤而言会更加困难^[5]，传统用于胸腹部肿瘤立体定向放射治疗的呼吸运动管理技术并不能解决CSBRT治疗过程中这种复杂心肺运动带来的剂量误差问题^[6]。目前CSBRT临床试验仍主要采用运动包绕及呼吸门控技术^{[3, 7-8]}。尽管CSBRT具有巨大的临床潜力，但复杂心肺运动带来的剂量误差尚不明确，患者的特异性心肺运动及运动管理技术的差异可能是导致CSBRT临床疗效不同的重要因素^[8]。本研究将利用心脏运动仿真模体来模拟心脏搏动和呼吸运动，并测量心肺运动下CSBRT的剂量学特性，评估与心肺运动相关的剂量不确定性。

1. 患者资料：本研究纳入了在四川大学华西医院接受CSBRT的患者共10例，其中3名患者在呼吸门控技术下治疗，7名患者在自由呼吸状态下进行治疗。CSBRT计划设计基于Eclipse治疗计划系统(Version 13.5，美国Varian公司)，采用旋转容积调强(VMAT)，处方剂量为25 Gy单次照射。所有计划在交付前均在SRS MapCHECK (美国Sun Nuclear公司) 半导体矩阵探测器实测其剂量分布，调强验证结果显示，2%/2 mm标准γ通过率(GPR)的平均值为98.7% (97.0% ~ 100.0%)。

2. 患者心肺运动特征提取：10名患者在治疗前进行了心脏四维CT (c4DCT)和呼吸4DCT (r4DCT)扫描。其中c4DCT在患者屏气状态下采集, 并基于图像采集时同步获取的患者心电图(ECG)心电信号将图像重建为心动周期0%~90% 10个时相的CT图像, r4DCT则在患者自由呼吸状态下采集, 并基于红外追踪系统采集到的患者呼吸信号将图像重建为呼吸周期0%~90% 10个时相的CT图像。提取c4DCT和r4DCT 10个时相中靶区(CTV)的质心坐标，并以0%时相为参考分别拟合成CTV在单一心动周期和呼吸周期的三维运动趋势及幅度。心率、呼吸周期分别从患者ECG心电信号以及红外追踪系统获取的呼吸曲线中提取，10名患者心肺运动参数见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 CSBRT患者特异性心肺运动特征 Table 1 Characteristics of patient-specific cardiac-respiratory motion 患者 序号 心率 (bpm) 心脏搏动幅度 呼吸运动 SI (mm) AP (mm) RL (mm) SI (mm) 呼吸周 期(s) 1 60 6.4 2.1 2.5 4.3 2.5 2 86 2.7 2.8 2.1 8.8 3.8 3 81 6.0 3.5 4.6 7.1 2.9 4 77 2.6 2.9 5.5 6.3 5.4 5 70 2.4 1.0 3.1 6.8 2.9 6 78 4.3 3.1 3.9 7.5 4.3 7 72 3.1 3.6 3.5 4.1 2.9 8a 60 3.0 2.7 1.3 25.9 7.0 9a 60 2.5 5.7 1.1 8.9 3.5 10a 57 6.6 3.1 2.4 15.1 5.1 平均值 70.1 4.0 3.0 3.0 9.5 3.9 注：a为采取门控治疗的患者。SI. 头脚方向; AP. 腹背方向; LR. 左右方向；CSBRT.心脏立体定向放射治疗

表 1 CSBRT患者特异性心肺运动特征 Table 1 Characteristics of patient-specific cardiac-respiratory motion

3. 心肺运动设计：本研究设计了18组心肺运动，为不同心脏搏动幅度、呼吸运动幅度及呼吸周期的组合。具体而言，心脏搏动头脚方向(SI)- 腹背方向(AP)-左右方向(LR)的三维幅度分为1.25-2-1.5 mm、2.5-4-3 mm、5-8-6 mm 3组，呼吸运动幅度(SI方向)分为2.5、5、10 mm 3组，呼吸周期分为3和5 s，心率统一采用60 bpm。

4. 心脏运动仿真模体：本研究使用Dynamic Cardiac 008c心脏运动模体(美国CIRS公司)，该模体可同时模拟心脏三维搏动以及SI方向的呼吸运动。其中，心脏搏动由SI方向一维矢量及垂直于SI方向的旋转矢量组合而成，符合心脏螺旋运动的特点^[5]。采用可仿真人体真实呼吸运动曲线的cos⁴函数^[9]来模拟呼吸运动曲线。

5. 剂量测量：选用测量范围为0~40 Gy的EBT-XD胶片(美国Ashland公司)，在Edge医用直线加速器(美国Varian公司)上进行剂量测量。将胶片放入心脏运动模体插件中，输入心肺运动参数至模体的控制软件并驱动模体，执行CSBRT临床计划，完成运动模拟状态下的剂量测量。3名门控治疗的患者分别在门控窗内出束。18组基于设计的心肺运动参数剂量测量采用同一个放疗计划，该计划治疗靶区位于左右窦间心外膜区域，计划靶体积大小为60.8 cm³，计划的调强验证GPR为100%。将该计划移植到模体重新进行剂量计算，其剂量分布如图 1所示，该计划的详细信息可见相关报告^[10]。测量该计划模体静止状态下的剂量分布，作为CSBRT剂量分布参考。

CT图像内黄色轮廓为计划靶区 图 1 靶区形状和剂量分布示意图  A.患者临床CSBRT计划; B.心脏运动仿真模体CSBRT计划 Figure 1 Schematic diagram showing the target volume and the dose distribution  A. CSBRT on clinical patients; B. CSBRT on the cardiac motion phantom

为验证胶片剂量测量的稳定性，于不同时间对该计划的静态剂量进行重复性测量共6次，相邻2次测量的时间间隔均超过1周，比较第2至6次测量剂量与第1次测量剂量的差异；将第1次测量的静态剂量与计算剂量进行比较验证胶片测量的准确性。胶片曝光后在恒温暗箱内放置24 h，用Expression 11000XL平板扫描仪(日本Epson公司)获取胶片的电子图像，由SNC Patient软件(Version8.4.1，美国Sun Nuclear公司)进行剂量读取。

6. 剂量学分析：扫描静态模体CT图像并传入Eclipse计划系统，将10例CSBRT计划移植到模体CT图像上，重新计算剂量分布，再利用SNC Patient软件的3D dose extraction模块完成胶片放置切面的计算剂量提取。10组患者特异性运动参数模拟下的测量剂量与胶片放置切面的计算剂量进行比较，并对GPR与心肺运动参数进行Spearman相关性分析。18组设计心肺运动下测得的剂量与静止参考剂量进行比较，计算3%/2 mm标准下的绝对剂量GPR。提取胶片中经射野等中心点处的头脚方向(y方向)和垂直于头脚方向(x方向)的一维剂量曲线，以静止状态的胶片等中心点处的剂量值进行归一，计算以下剂量学指标：y方向50%、90%等剂量线宽度，y方向头侧(S侧)和脚侧(I侧)的半影宽度，以及x方向的90%等剂量线宽度。

1. 胶片测量准确性及稳定性：与首次测量剂量的静态剂量比较，5次复测剂量3%/2 mm标准GPR平均值为(99.3±0.6)%，静态测量与计算剂量相比，3%/2 mm下的GPR为97.8%。

2. 患者特异性心肺运动对剂量的影响：在SNC Patient软件中将10例特异性心肺运动下的实测剂量与胶片层面提取的计算剂量进行比较，发现GPR在患者间的差异较大，对不同的CSBRT患者，心肺运动对剂量的影响存在个体化差异(表 2)。3%/2 mm标准下的GPR最高达98.4%，最低为76.5%。3名采用呼吸门控治疗的患者中，患者8的GPR最低(87.8%)。

表 2(Table 2)

表 2 基于患者特异性心肺运动状态与静止状态比较的γ通过率(%) Table 2 GPRs based on patient-specific cardiac-respiratory motion states compared with the resting state (%) 患者 2%/2 mm 3%/2 mm 3%/3 mm 1 90.5 93.2 96.9 2 79.2 81.9 90.2 3 86.3 91.2 94.2 4 93.0 96.8 97.7 5 88.5 93.5 95.7 6 70.5 76.5 85.6 7 94.2 98.4 99.3 8a 82.8 87.8 93.8 9a 85.3 93.0 96.3 10a 85.3 96.4 97.9 均值 85.5±7.0 90.0±7.0 94.7±4.1 注：a采取门控治疗的患者

表 2 基于患者特异性心肺运动状态与静止状态比较的γ通过率(%) Table 2 GPRs based on patient-specific cardiac-respiratory motion states compared with the resting state (%)

在非门控治疗的7名患者内对3%/2 mm GPR与心肺运动幅度、心率、呼吸周期等参数进行Spearman相关性分析，发现SI方向的呼吸运动幅度与GPR呈现显著的负相关(r= -0.86，P = 0.01)，而心脏搏动幅度、心率、呼吸周期与GPR均无相关性。

3. 基于设计的心肺运动对CSBRT的剂量学影响：GPR值随心肺运动幅度增大而减小，且呼吸运动幅度对GPR值的影响大于心脏搏动(表 3)。当心脏搏动幅度(SI：5 mm, AP：8 mm，LR：6 mm)和呼吸幅度(SI：10 mm)均较大时，3%/2 mm标准下GPR平均值仅为43.7%。当心脏搏动幅度和呼吸运动幅度保持不变时，呼吸周期对GPR值的影响较小，由3 s增至5 s，3%/2 mm标准下的GPR值的平均偏差仅为0.2%。

表 3(Table 3)

表 3 不同心肺运动与静止状态比较的3%/2 mm γ通过率(%) Table 3 GPRs under the 3%/2mm standard based on different cardiac-respiratory motion states compared with the resting state(%) 心脏运动振幅 (mm) (SI-AP-LR) 呼吸周期(s)/ 呼吸运动振幅SI (mm) 3 / 2.5 3 / 5 3 / 10 5 / 2.5 5 / 5 5 / 10 1.25-2-1.5 96.0 73.7 51.3 93.9 75.9 51.2 2.5-4-3 88.4 76.4 50.2 91.1 70.4 45.5 5-8-6 67.4 62.3 42.4 73.4 63.5 45.0 注：SI. 头脚方向；AP. 腹背方向；LR. 左右方向

表 3 不同心肺运动与静止状态比较的3%/2 mm γ通过率(%) Table 3 GPRs under the 3%/2mm standard based on different cardiac-respiratory motion states compared with the resting state(%)

心肺运动时，y方向90%等剂量线宽度主要随呼吸运动幅度增加而减小(图 2)，平均斜率为-1.6(R² ≥ 0.993)。x方向90%等剂量线宽度主要随心脏搏动幅度增大而减小，其中，心脏搏动幅度变化引起x方向90%等剂量宽度的平均偏差(5.5 mm)大于呼吸运动幅度变化引起的(2.5 mm)。y方向50%等剂量宽度随呼吸运动幅度增加而略微增大，平均斜率为0.3(R² ≥ 0.877)。

注：y90、y50. y方向90%、50%等剂量线宽度；x90. x方向90%等剂量线宽度；Small. 小幅度心脏搏动(SI：1.25 mm、AP：2 mm、LR：1.5 mm)；Medium. 中幅度心脏搏动(SI：2.5 mm、AP：4 mm、LR：3 mm)；High. 大幅度心脏搏动(SI：5 mm、AP：8 mm、LR：6 mm)；I-side. 脚侧方向；S-side. 头侧方向 图 2 不同心肺运动模式下的剂量特性分析  A~B. 呼吸周期T=3和5 s时的等剂量线宽度；C~D.呼吸周期T=3和5 s时的y侧半影宽度 Figure 2 Dosimetric analysis for different cardiac-respiratory motion patterns  A-B. Widths of isodose lines at respiratory cycles T=3 and 5 s; C-D. Widths of y-side penumbrae at respiratory cycles T=3 and 5 s

y方向半影宽度随呼吸运动幅度增加而变大(图 2)，其中S侧和I侧的平均斜率分别为1.5(R² ≥ 0.986)和1.3(R² ≥ 0.987)。而心脏搏动幅度变化对半影宽度影响较小，其变化导致的y方向半影宽度平均偏差仅为1.8 mm。

呼吸周期变化对所有剂量学指标的影响均较小，呼吸周期由3 s增加到5 s引起的x和y方向90%等剂量宽度的平均偏差分别为1.9和0.9 mm。

本研究利用心脏运动仿真模体探究了复杂心肺联合运动对CSBRT靶区的剂量学影响。患者特异性心肺运动模拟下的剂量学结果显示，SI方向呼吸运动幅度与CSBRT剂量精度之间呈显著负相关，呼吸门控技术产生的剂量增益具有患者间特异性。总体而言，随着心肺运动幅度增大，靶区剂量学指标均明显变差，而呼吸周期对剂量分布的影响相对较小。

随心肺运动幅度增大，动态剂量与静态参考剂量之间的一致性明显变差，经射野等中心点处的90%等剂量线变窄，50%等剂量线增宽，该效应可考虑为剂量模糊效应^[11-12]，这种剂量不确定性主要来自于靶区运动和形变引起的计算剂量和治疗剂量之间的差异^[13-15]。目前尚无基于心肺运动模拟的剂量学研究报道，但基于呼吸运动模拟的研究均观察到沿呼吸运动方向的剂量模糊效应以及半影增宽。Palmer等^[16]模拟一维方向的呼吸运动，观察到7 mm运动幅度会导致3%/2 mm标准下的GPR值降低10.5%。Fernandez等^[14]证明VMAT肺癌SBRT中95%等剂量线随呼吸运动幅度增加呈现线性减小的趋势。本研究在呼吸运动方向上观察到了类似的剂量学特性，y方向90%等剂量宽度随呼吸运动幅度增加呈现线性减小趋势，平均斜率为-1.6，这会导致靶区边缘剂量覆盖不足。本研究中，呼吸周期变化对CSBRT剂量学的影响并不显著，3和5 s呼吸周期产生的GPR差异仅为0.2%，而相关研究表明，基于呼吸运动模拟进行VMAT常规分割治疗时，呼吸周期变大会增加相互作用效应，从而影响靶区的剂量分布均匀性^[17]。本研究与上述研究结果产生了一定差异，可能是由于CSBRT单次处方剂量达25 Gy, 总体治疗时间长，由于相互作用效应而导致的剂量偏差将在更大程度上被时间平均^[18]。

在临床CSBRT中，心肺运动具有患者间特异性，CSBRT靶区在心脏中的位置不同，其运动幅度及轨迹存在差异^[19]。本研究通过模拟患者特异性心肺运动，发现GPR值在不同患者间的差异较大。因此在治疗前对患者进行心肺运动特征评估是必要的，通过个性化运动管理措施，提高CSBRT剂量准确性^[20]。此外，相关性分析结果证明，SI方向的呼吸运动幅度对CSBRT剂量准确性有显著的负面影响，这与基于设计的18个心肺运动组别产生的剂量学结果一致。这可能是由于CSBRT中靶区运动主要受呼吸运动的影响，已有研究表明心脏搏动幅度整体小于呼吸运动幅度，且对于心律失常合并心衰的患者而言，心脏运动幅度会进一步减小^[19]。

3名采用呼吸门控治疗的患者，其剂量学结果也存在一定差异，这可能受患者自身心肺运动特征的影响。根据运动评估，患者8、9、10的运动幅度较大，尤其是患者8，其SI方向的峰到峰呼吸幅度达到了25.9 mm，因此为了更好地控制呼吸引起的位移误差，在CSBRT临床治疗中采用了呼吸门控的治疗方式。尽管采用了呼吸门控技术，这3名患者在门控窗内仍存在与其余患者大小相当的运动幅度，因此模体实验的剂量学结果中，门控治疗的GPR并没有完全优于7名非门控治疗的患者。一项关于呼吸门控技术下SBRT产生的相互作用效应剂量学研究，通过模拟10名患者SI方向的特异性呼吸运动曲线，发现3%/3 mm标准下实测剂量与计算剂量的GPR在71.23% ~ 99.41%内波动，由此可见门控技术并不能完全消除运动对剂量的影响，门控带来的剂量学优势与患者特异性的运动特征相关^[21]。

综上所述，心肺运动对CSBRT剂量的影响是不可忽视的，SI方向的呼吸运动幅度与剂量精度之间存在显著的负相关关系，导致靶区剂量不足及周围的剂量冷热点，在临床CSBRT治疗前，应对患者进行心肺运动特征评估，采用个性化的运动管理措施，以提高CSBRT剂量精度。本研究由于心脏运动模体限制，仅支持模拟幅度、周期变化的规则呼吸运动，未来将在目前研究的基础上进一步探究真实还原患者呼吸运动变异及心脏搏动变异的方法。

利益冲突  无

作者贡献声明  贺海萍负责实验实施和撰写论文；王光宇、肖青、罗大双、魏维阁参与研究实施及数据分析；李京负责论文修改；李光俊负责研究设计及论文修改；柏森负责研究设计