子宫颈癌是女性最常见的癌症之一^[1]。在子宫颈癌治疗中，近距离插植治疗是一种重要的治疗方法，已被许多研究证实^[2-4]，且被写入标准治疗指南中^[5]。在插植治疗中，对于期别较晚的子宫颈癌患者，如子宫颈旁受侵范围较大，使用常规施源器无法满足临床需求，需行组织间插植治疗。插植的方法不尽相同，有的在影像引导下进行自由插植，有的使用预制多孔导板，选用导板中某几个与肿瘤位置和形状匹配针道进行插植^[6]。这些方法的精度较低，难度大，对医生的经验要求较高，尤其对经会阴的插植针，稍有不慎就可能会造成正常组织损伤，引起相关并发症，或者插植针无法到达最佳部位，造成肿瘤剂量不足。而3D打印技术可以解决这个问题，有些医院使用第三方公司提供的服务，有些医院需要复杂的图像处理和编程完成建模，这些方法不仅成本较高，还缺少必要的质量控制^[7-8]。本研究提出了一种严格基于预计划、用插指针坐标进行建模的方法，并进行了验证，以提高肿瘤剂量，并保证危及器官不受过量照射。

资料与方法

1. 研究设备：本研究所用设备有美国瓦里安公司放疗计划系统Eclipse 15.5；美国瓦里安公司近距离后装治疗机GammaMed Plus，插植针直径为1.6 mm；美国Autodesk公司3ds Max2020建模软件；3D Slicer 5.4图像处理平台；创想三维3040Pro 3D打印机和切片软件，打印精度为±0.3 mm，喷嘴直径为0.4 mm，打印耗材为聚乳酸(polylactic acid, PLA)材料，直径为1.75 mm。

2. 病例选择：纳入标准为Ⅲ_B~Ⅳ_A期宫颈癌，肿瘤偏心性或宫旁受侵范围较大，使用常规施源器或自由插植方法靶区欠量严重，无法达到治疗目的者。排除标准：使用常规施源器或自由插植可满足治疗剂量要求者；严重器官功能障碍、凝血功能障碍、精神异常、其他急性感染或广泛皮肤坏死、瘘、破溃者。入组病例均经患者知情同意，医院伦理委员会审批同意，伦理审批号：医伦审[2022]第78号。本研究共回顾性选取使用3D打印导板进行宫颈癌近距离插植治疗的病例6例，均行根治性放疗，治疗方法为术后盆腔外照射联合后装近距离插植放疗。盆腔外照射采用瓦里安Vital beam直线加速器6 MV X射线，行容积旋转调强放疗，处方剂量为5 000 cGy/25次，外照射结束后采用高剂量率放射源¹⁹²Ir行腔内联合组织间插植后装治疗，近距离治疗单次剂量为700 cGy。

3. 3D打印导板插植治疗：使用3D打印导板的插植治疗流程如图 1所示。

(1) 患者预计划CT图像扫描：患者在CT扫描之前均排空直肠和膀胱。对患者外阴及阴道消毒，膀胱内注入80 ml生理盐水。根据患者阴道弹性情况选择大小合适的阴道塞子施源器扩充阴道，以推开膀胱和直肠。置入完成后将患者移动至模拟定位机进行CT扫描，层厚为3 mm。

(2) 靶区勾画和预计划设计：将患者CT图像传至Eclipse计划系统，结合患者磁共振影像，依据国际辐射单位与测量委员会(ICRU)89号报告在CT图像上进行高危临床靶区(high risk clinical target volume, HR-CTV)和危及器官勾画。HR-CTV包括影像上可见全部肿瘤、整个宫颈，以及任何临床可疑残留的病灶区域(妇科检查可触知的异常或硬结)。危及器官包括直肠、乙状结肠和膀胱最外露部分。勾画膀胱外壁。直肠勾画下界起自肛门上10 mm，上界至直肠与乙状结肠交界；乙状结肠勾画起自直肠与乙状结肠交界，上至宫底消失层面。

根据医生勾画的靶区和所给处方，依据巴黎系统插植规则，结合靶区三维形状，预设插植针。通过图像旋转观察插植针走向，避免插入危及器官或骨头，避免插植针之间的相互碰撞。依据靶区形状部署源的驻留位置，使驻留位置尽可能地覆盖全部靶区。通过逆向优化算法配合手工调整的方式，反复优化各个驻留点的驻留时间，使剂量满足处方要求。放射源驻留间隔为5 mm，最小驻留时间为0.2 s。

(3) 插植导板模型设计：首先，设计插植导板外轮廓。为提高导板设计精度，将CT图像层厚重建为1 mm。根据预计划针道深度和位置，在计划系统中勾画出阴道(即预计划CT扫描时的阴道塞子形状)和会阴部位皮肤轮廓作为插植导板，并转为高分辨率结构，以DICOM格式导出CT图像和插植导板的轮廓结构。

其次，获取插植针位置。选取插植导板轮廓结构的最顶端一点作为参考点，并标记为点O。在计划系统中将O点设置为坐标原点，然后通过移动层面定位线或利用脚本程序读取计划中每个插植针的首尾点的坐标并记录。

最后，构建插植导板模型。①将导出的CT图像和插植导板轮廓导入3D Slicer软件，对导板轮廓表面进行平滑处理，将DICOM格式的导板轮廓文件转换为stl格式文件。②将stl格式的导板文件导入3ds Max建模软件，调整坐标系方向，使其与计划系统的坐标系一致，然后移动坐标轴至O点。③利用辅助点模拟插植针首尾两个点，根据首尾点的坐标值移动辅助点，新建样条线连接这两个辅助点，将样条线按照径向和插植针的直径大小进行渲染。对每个插植针进行同样的操作。④当插植针与导板重合部分较少时，需要在入针处设计延长引导孔，以保证入针时的稳定性。⑤通过布尔运算，将插植导板模型与所需的插植针延长引导孔合并，然后减掉插植针渲染模型，最终得到一个严格基于预计划的插植针导板模型。⑥保存导板模型为stl格式文件并导出。

(4) 3D打印模型：将设计好的插植导板模型文件导入3D切片软件，设置打印精度为0.1 mm，填充率为70%，填充壁之间空隙设置为全部填充，根据模型设置合适的床附着和支撑。执行切片后导出为gcode格式的打印路径文件，然后导入3D打印机进行打印，打印头温度为200℃，着床温度为60℃。

(5) 插植导板机械精度验证：将打印好的导板进行CT扫描，层厚为1 mm，层间距为1 mm，将CT图像导入计划系统，与预计划图像中的导板轮廓进行刚性配准，检查导板轮廓结构是否与设计的插植导板模型一致。调节窗宽窗位使CT图像显示出清晰的针道，旋转图像使冠状面和矢状面图像出现整个针道轮廓，检查预计划中的插植针是否位于插植导板对应的针道内，按此方法逐个检查所有的针道，确认无误。

(6) 患者插植治疗前肠道准备：与患者预计划CT图像扫描前保持一致，排空直肠和膀胱。对患者外阴及阴道消毒，膀胱内注入80 ml生理盐水。

(7) 置入插植导板和插植针：将打印好的导板剔除毛刺，采用75 %的乙醇浸泡30 min消毒。用避孕套套在插植导板的阴道部分，插入患者阴道，调节角度使导板与患者外阴和会阴皮肤贴合，并利用宫腔管将插植导板固定于转运床。根据预计划，沿导板上的针道，依次插入插植针。在插植过程中，给患者口服止痛药或者用腹部麻醉的方式减轻插植过程中的疼痛感，以保证插植过程的顺利进行。在所有病例的插植过程中没有明显的出血或其他与插植过程相关的急性不良反应。

(8) CT扫描、靶区勾画、治疗计划设计：操作完成后，将患者移至CT模拟定位机进行图像扫描，图像传至计划系统后由医生勾画靶区，物理师根据医生处方做计划。

(9) 插植导板剂量学验证：比较使用3D打印插植导板的治疗计划和预计划的剂量学差异，以评估3D打印插植导板的剂量学精度。统计参数包括：HR-CTV的体积和D₉₀，膀胱(D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³})，直肠(D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³})，小肠(D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³})，乙状结肠(D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³})。

(10) 治疗：经医生和物理师评估治疗计划，并确认插植导板的验证结果后，将患者移至后装治疗机进行治疗。

4. 3D打印导板的剂量学优势分析：自由插植计划靶区受限于插植针的位置，不能完全覆盖临床需要治疗的区域。为了对比，将3D打印导板治疗计划的靶区通过图像形变配准复制到自由插植的计划中，不改变任何参数，重新计算剂量。比较使用3D打印插植导板的计划和自由插植计划之间的剂量学差异，以验证3D打印插植导板在宫颈癌近距离插植治疗中的优势。统计参数包括：HR-CTV的体积和D₉₀，膀胱(D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³})，直肠(D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³})，小肠(D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³})，乙状结肠(D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³})。根据相关指南^[5]，这些参数与肿瘤控制率和危及器官不良反应存在相关性。将统计参数数据转换为等效生物学剂量(EQD₂)，HR-CTV的α/β值取10，危及器官的α/β值取3。

$ \mathrm{EQD} 2=n \times d \times \frac{\alpha / \beta+d}{\alpha / \beta+2} $

(1)

式中，n为次数；d为单次剂量。因近距离后装插植治疗计划的处方次数均为1，因此n取1。

5. 统计学处理：采用SPSS 27.0软件进行数据处理，数据以x±s表示，入组病例的HR-CTV体积、D₉₀，各个危及器官的D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}的剂量学差异均采用非参数检验Wilcoxon符号秩检验。P < 0.05为差异具有统计学意义。

结果

1. 插植导板打印结果和临床应用：图 2为某例使用本研究提出的方法打印出的插植导板及临床应用结果，该病例为宫颈癌Ⅳ_A期，因肿瘤病灶巨大并且偏心，伴明显左侧宫旁受侵、累及膀胱左后壁及左侧盆壁，形状不规则，使用常规施源器行三维插植后装放疗难以达到良好的靶区剂量覆盖。

2. 3D打印导板验证结果

(1) 机械精度验证结果：如图 3所示，深色部分为导板的CT图像，浅色部分为导板的预计划CT图像，蓝色虚线箭头为计划系统中对某一插植针的模拟示意图。从图中看出，插植导板针道与预计划插植针重合性较好，导板精度较高，可准确还原预计划针道位置。导板轮廓与皮肤贴合良好。经统计所有入组病例使用的3D打印导板的机械偏差均 < 1 mm。

(2) 剂量学验证结果：入组病例的3D打印插植导板治疗计划与预计划的剂量学差异对比如表 1所示。靶区体积差异无统计学意义(P>0.05)，但对于靶区D₉₀，治疗计划为(713.37±143.26) cGy，预计划为(766.62±145.96) cGy，降低6.95%，差异有统计学意义(z= -1.98, P < 0.05)。其他危及器官剂量差异均无统计学意义(P>0.05)。

3. 3D打印插植导板的剂量学优势：入组病例的3D打印插植导板计划与自由插植计划的剂量学差异对比如表 2所示，对于靶区体积，3D打印计划体积为(105.78±50.71)cm³，自由差值计划为(86.23±38.42)cm³，增加了22.67 %(z= -1.93, P < 0.05)，对于靶区D₉₀，3D打印计划为(713.35±143.26)cGy，自由插植计划为(343.56± 188.72)cGy，增加了107.60 %(z= -1.89, P < 0.05)。其他危及器官剂量学差异无统计学意义(P＞0.05)。

4. 病例分析：图 4为某一病例使用自由插植和3D打印导板方法进行插植治疗的计划剂量分布差异。该病例为确诊宫颈癌Ⅳ_A期，因肿瘤病灶巨大并且偏心，伴明显左侧宫旁受侵、累及膀胱左后壁及左侧盆壁，形状不规则，收治后给予了该患者盆腔外照射放疗联合同步化疗，外照射结束后磁共振成像(MRI)复查提示病灶较前缩退，但仍有部分残留。开始后装治疗后先给予了残留病灶自由插植，因患者左侧冰冻骨盆伴阴道狭窄，自由插植发现针道难以布置到肿瘤中心区域，放疗计划无法达到良好的靶区剂量覆盖，遂终止治疗。经医生和物理师综合评估后，决定实施3D打印导板进行插植治疗。图 4(A)中黄色勾出的区域为自由插植方式的计划靶区，因受限于自由插植方法的劣势，插植针未能置入理想位置，导致剂量不能完全覆盖想要治疗的区域。为了对比差异，将3D打印导板计划的靶区，如图 4(B)中红色勾出的部分显示，通过形变形变配准方式复制到自由插植的CT图像中。从图中可见，3D打印导板插植计划的靶区剂量覆盖范围更大。

5. 治疗的并发症：所选病例在利用3D打印导板和自由插植治疗过程中均有轻微穿刺点出血、疼痛以及尿路刺激症状，治疗后缓解，尚未有临床报告出现明显的因插植导致的其他严重并发症。

讨论

本研究提出了一种严格基于预计划的3D打印插植导板的方法，详细介绍具体操作流程，研究利用此方法打印插植导板的精度，并与自由插植计划进行剂量学对比，以应用于子宫颈癌的临床近距离插植治疗。

插植导板的精度从机械和剂量学两方面进行了研究。首先，在机械精度方面，经研究分析，误差可以控制在1 mm以内。本文提出的方法能以较高的精度复原预计划，这得益于该方法的核心是严格基于图像坐标的，可以将计划系统中针道的位置准确地复现于模型中。其次，在剂量学方面，对于靶区D₉₀，3D打印治疗计划相比预计划虽减少了6.95 %，但差异程度较小，经医生评估，可继续治疗。其他危及器官的剂量差异没有统计学意义。这可能是多方面原因造成的：在CT定位时，患者需要在转运床和CT床之间移动，可能会导致插植导板固定不牢，引起插植针的微小偏移；器官运动，预计划的CT影像通常早于治疗计划，患者肠道准备情况不同，因此两者的图像之间存在一定偏差，Rey等^[9]的研究也证实，器官运动会明显地影响靶区剂量；医生在给患者上置入插植针时，因缺少图像引导，对于贴近危及器官的插植针，为防止插植针损伤到危及器官，医生通常会对插植深度稍作调整。Rodgers等^[10]和Knoth等^[11]的研究也证实，在插植过程中采用超声或其他方式的引导辅助，可实时观察到插针的入针情况，能够进一步提升插植的准确性和安全性。

自由插植操作中，医生主要凭借经验根据术前影像进行操作，手术难度大，对于偏心性大肿块、形状不规则肿块或宫旁浸润范围大的情况，很难将插植针置入合适的区域，造成漏靶或者插植针布针不合理。相比自由插植的方法，利用3D打印插植导板具有明显的剂量学优势，在正式治疗之前已经预设了插植针，并最大程度上对计划进行了优化，因此可以保证靶区剂量，又有3D打印插植导板作为入针引导，可降低手术操作难度。本研究结果证实，使用3D打印导板的情况下，靶区体积增加了22.67%，靶区D₉₀的剂量可提升1倍之多，而危及器官的受量增加不明显，有的危及器官受量甚至会减小。这与Fokdal等^[12]的研究结果类似，主要是因为3D打印个体化插植导板是根据患者影像数据并结合患者生理构造进行建模的, 因此在制定近距离治疗计划时，源通道数量多且与肿瘤结构匹配度高, 三维适形度更优, 使高危靶区D₉₀的剂量大幅度提升。而根据Dimopoulos等^[13]和Mazeron等^[14]的研究，基于大量的文献和大样本患者数据的Meta分析，靶区D₉₀剂量越高，肿瘤局部控制率越高。因此，3D打印导板有利于提高局部肿瘤控制率，甚至患者的生存率。

目前，有的临床机构通过购买第三方医疗服务实现预计划设计和建模，但费用昂贵，而且第三方公司因缺少临床经验，造成与医院沟通成本较大、耗时较长；有的研究者在建模时采用一种多通道的通用插植导板，使用时只能选择其中几个针道；有的研究者在计划系统上粗略地估算出插针的角度，然后进行建模，个体化程度不足，导板模型精度不够。但即便如此，仍然在临床使用中取得了和本研究类似的结果。如Lindegaard等^[15]通过3D打印技术对通用乌德勒支施源器进行了改进，在宫颈口的环形施源器上增加了斜入射的针道，以满足临床个体化的需求。Cobussen等^[16]通过长期观察评估，证实了对于复杂病例，使用3D打印插植导板可达到个体化治疗的目的。李宁^[8]利用Matlab和Solidworks软件实现了基于预计划的3D打印插植导板设计，但流程较为复杂，且没有对导板的精度进行评估。而本文的提出3D打印插植导板的建模方法，靶区D₉₀剂量、个体化程度和精度都较高，而且费用较低，一个插植导板仅需要约100 g左右的PLA耗材，成本仅10元左右，因此可以取得更好的临床应用效果。

根据相关研究，对于宫颈癌患者，肿瘤体积的推量照射至关重要，这直接影响到肿瘤的局部控制率^[17]。使用外照射对宫颈癌局部进行推量照射时，受限于X射线本身的物理学特性，危及器官的受量很难达到一个较低的水平，而有研究证实3D打印插植导板技术为图像引导的自适应近距离治疗提供了强大的技术支持，以实现不同于外照射推量的最佳剂量分布，可以在对高危靶区进行推量时更好的保护正常组织^[18]。近几年，国内外也有3D打印导板和自由插植方法在宫颈癌近距离插植治疗中的对比研究，虽然使用的建模方法不同，但本研究与该结果类似，在不增加或少增加正常组织受量的情况下，利用3D打印技术可以提高靶区剂量。如Marar等^[19]研究发现，宫颈癌近距离插植治疗使用3D打印导板后，靶区D₉₀和D₉₈分别提高了460和320 cGy，危及器官D_{2 cm³}受量与自由插植相比没有差异。Zhang等^[20]研究发现，宫颈癌近距离插植治疗使用3D打印导板后，靶区D₉₀和D₉₈分别提高了17和33 cGy，危及器官D_{2 cm³}受量均有所降低，最大降低了925 cGy。Logar等^[21]研究发现宫颈癌/复发性子宫内膜癌和阴道癌近距离插植治疗使用3D打印导板后，靶区平均D₉₀分别提高了790和910 cGy，约1倍，危及器官D_{2 cm³}受量最大仅增加140 cGy。成坚强等^[22]研究发现，宫颈癌近距离插植治疗使用3D打印导板后，小肠和膀胱的剂量明显降低。临床效果研究方面，袁香坤等^[23]对10例接受利用3D打印导板进行插植治疗的宫颈癌患者在治疗结束3个月后进行疗效评价，8例达完全缓解，2例达部分缓解，术后肿瘤缩小明显，并发症小，可以提高肿瘤局部控制率。因此，3D打印插植导板是一种创造性的解决方案，可应用于临床，可以提高腔内联合组织间插植治疗技术的普及。

本研究提出的3D打印插植导板方法的核心是基于预计划插植针坐标进行导板建模，是一种完全基于自主设计的插植导板建模方法，插植针道的建模精度较高，个体化程度高，流程简单，不仅提高了靶区剂量和插植导板的精确性，还降低了治疗成本。需要注意的是，在利用3D打印导板进行治疗的过程中，由于受器官自身的运动、置入插植针的肿瘤牵拉组织等影响，均会造成患者正常组织解剖位置的变化，从定位到治疗的时间越长，变化可能越大，所以必须尽量减小患者预计划到实际治疗的时间间隔，这需要医生、物理师、护士紧密合作，尽快完成3D打印插植导板的制作并完成治疗。

利益冲突  所有作者没有任何利益冲突，未接受任何不当的职务或财务利益

作者贡献声明  赵强负责研究实施及论文撰写；吴湘阳和王国庆负责研究指导和论文修改；穆允凤参与研究