乳腺癌是目前全球发病率最高的恶性肿瘤^[1-2]。大样本数据提示，T_1~2N₁M₀乳腺癌改良根治术后的辅助放疗(postmastectomy radiotherapy，PMRT)能够明显降低其局部区域复发率(local-regional recurrence，LRR)和乳腺癌特异性死亡率^[3]，由此也奠定了PMRT在N₁人群中的地位^[4]。然而，随着新型药物的开发和普及，尤其是抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)靶向治疗的应用，乳腺癌的复发风险明显降低，其总体生存率随之提高，由此中危的N₁人群中PMRT的作用也受到了挑战。MD Anderson数据显示，2000—2007年T_1~2N₁M₀乳腺癌PMRT未观察到改善LRR的趋势^[5]。由于乳腺癌的临床结局与临床病理危险因素有关^[6]，PMRT也多是在这些危险人群中发挥积极的作用^[7-8]。对于HER2(+)的N₁人群，在抗HER2靶向治疗的背景下，PMRT对于预后改善的影响以及在不同风险亚群中的作用情况，尚需进一步明确。本研究采用Log-rank检验和Cox回归法，分析HER2(+)的T_1~2N₁M₀乳腺癌改良根治术后患者的预后因素，以期明确在抗HER2靶向治疗的背景下，PMRT对总人群及各风险亚组预后的影响。

1.病例资料：回顾性收集2013年1月至2019年12月期间在蚌埠医学院第一附属医院行乳腺癌改良根治术、分期为T_1~2N₁M₀、HER2(+)的105例女性患者临床资料，排除手术切缘阳性、腋窝淋巴结清扫数目＜10枚、原位癌、新辅助化疗以及既往有恶性肿瘤病史的患者。本研究将对患者的一般状况、临床病理特征以及治疗信息进行分析。其中，阳性淋巴结比率(positive lymph node ratio，LNR)为阳性淋巴结数与淋巴结清扫数目的比率，雌激素受体(estrogen receptor，ER)或孕激素受体(progesterone receptor, PR)状态被定义为激素受体(hormone receptor, HR)状态。根据免疫组织化学结果判断HER2表达状态，(1+)定义为HER2阴性(-)，(3+)定义为HER2(+)，当结果为(2+)时根据进一步的荧光原位杂交(FISH)基因检测，若存在基因扩增，则判定为HER2(+)。根据是否接受PMRT将患者分为放疗组或未放疗组。

2.辅助治疗：除了常规的辅助化疗外，根据具体分子分型行内分泌及靶向治疗，PMRT采用二维或三维方式，对患侧胸壁、锁骨上下区联合或不联合内乳淋巴引流区进行常规分割或大分割照射。

3.随访及临床结局定义：按各时间截点进行复查和随访。临床结局包括：总生存(overall survival，OS)为从手术日期到任何原因死亡的时间。无局部区域复发生存(local-regional recurrence free survival，LRFS)为从手术日期到同侧胸壁或区域淋巴结首次复发或任何原因死亡的时间。无病生存(disease free survival，DFS)为从手术日期到同侧胸壁或区域淋巴结或远处首次复发或任何原因死亡的时间。

4.统计学处理：利用SPSS 24.0软件分析数据，Graphpad prism 9软件绘制生存曲线。基线特征组间差异分析应用χ²检验；单因素及亚组的生存分析利用Log-rank检验，单因素分析中P＜0.1以及可能具有临床意义的变量纳入多因素Cox回归分析，从而确定影响患者临床结局的独立预后因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.患者基线特征：患者的基线资料如表 1所示。中位年龄为48岁(25~78岁)，中位淋巴结清扫数为16个(10~40个)。93.3%的HR(+)患者(56/60)接受了内分泌治疗，38.1%的HER2(+)患者(40/105)接受了以曲妥珠单抗为基础的抗HER2靶向治疗(2例为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案)，92.4%的患者(97/105)接受了以紫杉醇类联合蒽环类为主的辅助化疗。PMRT患者有32例采用了50 Gy/25次的常规分割照射，4例接受了45.22 Gy/17次的大分割放疗。与未放疗的患者相比，阳性淋巴结数目高、接受抗HER2靶向治疗的患者(χ²=13.29、5.01，P＜0.05)，更倾向于选择PMRT。

表 1(Table 1)

表 1 105例HER2(+)T1~2N1M0乳腺癌改良根治术患者的基线特征 Table 1 Baseline characteristics of 105 patients with HER2-positive T1-2N1M0 breast cancer who underwent modified radical mastectomy 项目 未放疗 放疗 χ2值 P值 例数 构成比(%) 例数 构成比(%) 年龄(岁) 0.35 0.56   ＜45 21 30.4 13 36.1   ≥45 48 69.6 23 63.9 肿瘤位置 1.71 0.19   内/中象限 26 37.7 9 25.0   外象限 43 62.3 27 75.0 病理分级 ＜0.01 ＞0.05   Ⅰ~Ⅱ 46 66.7 24 66.7   Ⅲ 23 33.3 12 33.3 肿瘤直径(cm) 0.30 0.59   ＜3 44 63.8 21 58.3   ≥3 25 36.2 15 41.7 阳性淋巴结数目 13.29 ＜0.01   1 45 65.2 10 27.8   2 18 26.1 10 27.8   3 6 8.7 16 44.4 LNR(%) 11.21 ＜0.01   ≤10 50 72.5 14 38.9   ＞10 19 27.5 22 61.1 HR状态 0.35 0.55   － 31 44.9 14 38.9   + 38 55.1 22 61.1 Ki-67(%) 3.24 0.20   ＜30 18 26.1 15 41.7   ≥30 45 65.2 17 47.2   未知 6 8.7 4 11.1 脉管浸润 0.48 0.49   －/未知 65 94.2 35 97.2   + 4 5.8 1 2.8 抗HER2治疗 5.01 0.03   无 48 69.6 17 47.2   有 21 30.4 19 52.8 辅助化疗 1.82 0.18   无 7 10.1 1 2.8   有 62 89.9 35 97.2 注：HER2. 人表皮生长因子受体2；LNR. 阳性淋巴结比率；HR. 激素受体

表 1 105例HER2(+)T1~2N1M0乳腺癌改良根治术患者的基线特征 Table 1 Baseline characteristics of 105 patients with HER2-positive T1-2N1M0 breast cancer who underwent modified radical mastectomy

2. 临床结局：患者的中位随访时间为50个月(范围14~107个月)，5年OS、LRFS和DFS分别为81.6%、91.9%和76.2%(图 1)。随访结果显示，15例患者因本身肿瘤疾病死亡，分别有8例和19例患者发生了局部区域失败和远处转移。

注：OS. 总生存；LRFS. 无局部区域复发生存；DFS. 无病生存 图 1 105例HER2(+)T1~2N1M0乳腺癌改良根治术患者的生存结局 Figure 1 Survival outcomes of 105 patients with HER2-positive T1-2N1M0 breast cancer after modified radical mastectomy

3.预后因素分析：对患者的基线资料进行单因素生存分析，结果显示，年龄＜45岁、病理Ⅲ级、肿瘤直径≥3 cm、LNR＞10%、HR(-)、未行抗HER2靶向治疗和未行PMRT的患者具有更差的OS或LRFS、DFS(χ²=9.31、5.08、8.19、4.49、4.27、5.17、5.94，P＜0.05)。进一步多因素分析结果提示，年龄、病理分级、肿瘤大小是OS和DFS的独立预后因素，LNR和HR状态是影响LRFS的独立危险因素，而PMRT则是影响DFS的独立预后因素(P＜0.05)(表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 105例HER2(+)T1~2N1M0乳腺癌改良根治术患者预后分析 Table 2 Prognostic analysis of 105 patients with HER2-positive T1-2N1M0 breast cancer who underwent modified radical mastectomy 临床结局 影响因素 单因素分析 多因素分析 P值 χ2值 P值 HR (95%CI) OS 年龄(＜45岁vs. ≥45岁) ＜0.01 9.31 0.02 3.71 (1.20~11.5) 病理分级(Ⅰ~Ⅱ vs. Ⅲ) 0.02 5.08 0.05 0.33 (0.11~1.00) 肿瘤大小(＜3 cm vs. ≥3 cm) ＜0.01 8.19 0.03 0.34 (0.10~0.96) 抗HER2治疗(无vs.有) 0.02 5.17 0.32 2.98 (0.35~25.25) 放疗(无vs.有) 0.02 5.94 0.05 5.71 (1.06~45.50) LRFS LNR(≤10% vs.＞10%) 0.03 4.49 0.04 0.28 (0.06~0.93) HR状态(－ vs. +) 0.04 4.27 0.03 4.23 (1.16~20.10) DFS 年龄(＜45岁vs. ≥45岁) 0.01 7.47 0.03 2.61 (1.10~6.21) 病理分级(Ⅰ~Ⅱ vs. Ⅲ) 0.02 5.41 0.03 0.39 (0.17~0.90) 肿瘤大小(＜3 cm vs. ≥3 cm) ＜0.01 10.94 ＜0.01 0.27 (0.11~0.68) 抗HER2治疗(无vs. 有) 0.01 6.03 0.26 2.12 (0.58~7.81) 放疗(无vs.有) 0.03 6.03 0.03 2.85 (1.10~8.80) 注：HER2.人表皮生长因子受体2；LNR.阳性淋巴结比率；HR.激素受体；OS.总生存; LRFS.无局部区域复发生存; DFS.无病生存

表 2 105例HER2(+)T1~2N1M0乳腺癌改良根治术患者预后分析 Table 2 Prognostic analysis of 105 patients with HER2-positive T1-2N1M0 breast cancer who underwent modified radical mastectomy

4.PMRT在不同高风险亚组人群中的作用：亚组分析提示，与未放疗相比，PMRT能够显著提高年龄＜45岁、病理Ⅲ级、肿瘤直径≥3 cm、LNR＞10%、HR(-)、未行抗HER2靶向治疗亚组的OS(χ²=4.25、6.41、4.21、9.18、4.81、4.01，P＜0.05)。进一步对高风险亚组进行有无抗HER2治疗的分层分析，结果提示，PMRT能显著改善未行抗HER2靶向治疗的高病理分级、肿瘤直径大、淋巴结转移比例高人群的OS(χ²=4.50、5.50、6.70，P＜0.05)，而有抗HER2靶向治疗保障的高风险人群，其各高风险亚组的OS水平均较高，PMRT并未展现出进一步改善预后的作用(P＞0.05)。

随着辅助治疗药物的升级，例如紫衫醇联合蒽环类辅助化疗方案的普及^[9]、内分泌药物的更新^[10]以及抗HER2靶向药物的使用^[11]，乳腺癌改良根治术后的复发率和死亡率明显降低。本研究纳入了2013—2019年本中心T_1~2N₁M₀的HER2(+)乳腺癌改良根治术后病例，5年OS为81.6%，较20世纪丹麦乳腺癌协作组(Danish Breast Cancer Cooperative Group, DBCG)入组研究的经典大样本数据提高约20%^[12]，5年LRR＜10%，也同样比我国1997—2014年入组的一项多中心数据降低约4%^[13]，进一步明确了在现代辅助治疗药物实施的背景下，T_1~2N₁M₀的HER2(+)乳腺癌整体的临床结局也得到了明显改善。

由于20世纪缺乏有效的针对性治疗，HER2(+)一度是乳腺癌预后最差的一类分子亚型^[14]，而在T_1~2N₁M₀人群中，PMRT尚不能改善其较差的生存结局^[12]，即使在化疗药物普遍升级的情况下，PMRT对LRR也未显示出积极的作用^[13]。在抗HER2靶向药物辅助治疗的背景下，HER2(+)乳腺癌的预后得到了显著改善，HERA研究提示其11年的死亡风险下降了24%^[11]。对N₂或T_3~4的高危风险HER2(+)乳腺癌，改良根治术后采用靶向和PMRT的综合辅助治疗模式，其总体复发率低，并显示出了非劣效于单纯HR(+)这类预后最好亚组的临床结局^[15]。而在T_1~2N₁M₀的中危HER2(+)人群中，近期的报道提示，HER2(+)不再作为影响乳腺癌预后的独立危险因素，并且PMRT的加入也并未改善低危人群的OS^[16]，本研究也得出了相似的结果。因此，抗HER2靶向药物的使用可能从一定程度上弱化了PMRT的作用。

T_1~2N₁M₀乳腺癌属于中危复发人群，由于其预后也同时受到多种危险因素的影响，比如年龄、肿瘤分级、大小、淋巴结转移数量或比例、HR状态、HER2状态等，因此其临床结局具有很强的异质性。而既往PMRT改善整体预后的结论，多来源于其对各危险亚组人群积极作用的贡献^[7-8]。本研究的对象为HER2(+)乳腺癌改良根治术后患者，PMRT虽然未能改善整体人群的OS，但呈现出提高的趋势，而且，其DFS的改善表现出了积极的作用。亚组分析提示，PMRT明显提高了年轻、肿瘤大、分级高、淋巴结转移比例高、HR(-)、无抗HER2靶向治疗人群的OS。由于本研究纳入数据的时间跨越了抗HER2靶向药物曲妥珠单抗在我国降价、进入医保的过程，接近40%的患者接受了曲妥珠单抗辅助治疗，因此，本研究进一步分层观察了抗HER2靶向治疗是否影响了PRMT在各危险亚组中的作用，结果显示，PMRT提高各危险因素OS的作用仅体现在无抗HER2靶向治疗的人群中，可见抗HER2靶向药物从一定程度上弱化了放疗的作用。

多项研究表明，现代治疗模式下，当T_1~2N₁M₀中危乳腺癌复合多个危险因素时，放疗才发挥积极作用^[17-18]。而针对T_1~2N₁M₀的HER2(+)乳腺癌，加入抗HER2靶向治疗、患者整体临床结局改善后，PMRT对整体以及具有单一危险因素人群的作用虽然从一定程度上被弱化。而当复合2个或以上危险因素时，PMRT改善生存的积极作用是否会展现，需进一步验证。其次，随着抗HER2靶向药物的升级，帕托珠单抗联合曲妥珠单抗凭借其更低的复发风险，成为HER2(+)乳腺癌术后的标准辅助靶向治疗方案^[19]，在这样的背景下，PMRT的作用是否会被进一步弱化，而什么样的中危人群能从PMRT中获益，如何根据其他危险因素的个数或权重判断术后放疗指征，均有待进一步探索。随着新辅助治疗在乳腺癌上的推广，其疗效的好坏也给PMRT带来了新的挑战。由于缺乏高等级的证据，虽然各大指南目前推荐按照新辅助前和术后最高分期来执行放疗决策，但最新前瞻性研究提示，cT_1~2N₁乳腺癌新辅助治疗后，需结合术后淋巴结状态以及其他危险因素综合判断复发风险，并可基于此对放疗指征及范围进行分层决策，从而降低中低危患者的辅助放疗强度^[20]。此外，在有效的新辅助抗HER2靶向治疗后，虽然TRYPHAENA和NeoSphere试验的联合分析支持cN(+)达到ypN₀的患者豁免PMRT^[21]，但T_1~2N₁M₀的HER2(+)乳腺癌术后放疗指征如何把握，针对照射范围的分层放疗方案是否可行，仍是需要进一步明确的问题。

本研究存在一定的局限性，由于纳入的是单中心回顾性资料，患者例数有限，随访时间跨度大，存在组间数据的不均衡，亚组分析的结论尚不成熟，特别是行抗HER2靶向治疗亚组的分层分析的结果趋势，仅有一定的参考意义，因此需要更大样本量、更长随访时间的数据或前瞻性研究进一步确认。

综上所述，本研究的结果提示，PMRT是影响HER2(+)T_1~2N₁M₀乳腺癌改良根治术后患者DFS的独立预后因素；PMRT能改善年龄＜45岁、病理Ⅲ级、肿瘤直径≥3 cm、LNR＞10%、HR(-)、未行抗HER2靶向治疗高危人群的OS, 而在抗HER2靶向治疗背景下，其作用可能存在一定程度的弱化。

利益冲突  无

作者贡献声明  周咏春负责研究设计、过程实施和论文撰写；阳耀国、孙楠、谢凌霄负责临床资料收集和随访；孙祥露、李傲雪、张蕾负责随访和数据分析；吴琼负责病理信息的判断和确认；江浩指导论文修改