2023, Vol. 43
在多种肿瘤治疗中，放射治疗是主要治疗方法之一，通常较高的靶区剂量可以产生更高的肿瘤控制效果。但周围的健康组织由于也受到一定剂量的照射，可能造成放射性损伤，甚至个别患者程度较为严重。例如胃肠道、泌尿和生殖系统等症状，并在较长一段时间内影响患者的健康和生活质量。
水凝胶是高含水量的交联亲水聚合物网络，表现出良好的生物相容性，因此已被开发用于多种临床领域。Mandal等[1]对目前在临床中使用的水凝胶进行的分析表明，在医疗领域中，水凝胶在眼科领域应用最广，例如软性隐形眼镜，此外，在疼痛管理、组织再生、伤口愈合、整容手术、泌尿系统疾病治疗中，也有多个研究团队使用不同的水凝胶进行临床应用探索。
近年来，放射肿瘤学家已经尝试使用可注射的水凝胶实现“间隔(Spacing)”，不仅可以提高靶区剂量，而且可以降低放疗期间周围组织受到辐射损伤的风险，从而提高患者的生存质量。
一、水凝胶在前列腺癌患者中的应用1. 水凝胶的原理及临床应用现状：目前已报道多种类型的可注射水凝胶应用于临床，其中两种基质的水凝胶可作为肿瘤放射治疗的“间隔”[2]，两者使用的凝胶基质略有不同，分别为聚乙二醇(PEG)基质和透明质酸(HA)基质，均可在照射靶区和直肠间产生间隔作用，从而减少放疗对肠道、泌尿系统和性功能的潜在损伤，提高前列腺癌放疗患者的生活质量。此外，也有部分研究显示，胶原蛋白和可植入的可吸收球囊也可以作为间隔材料[3]。
PEG水凝胶是首个成功在美国获批上市的放疗间隔水凝胶，最早在以色列海法的兰巴姆(Rambam)医疗中心开发，后于2015年报告了随机对照试验结果[4]，并于2018年在美国获批上市。2020年，该水凝胶纳入美国医疗保险，并被美国国家综合癌症网络(NCCN)肿瘤学临床实践指南推荐作为治疗前的选择。在Hatiboglu等[5]的试验中，29例计划接受放射治疗的前列腺癌患者在实时经直肠超声引导下，经会阴将PEG水凝胶注入直肠周围空间，水凝胶在直肠壁和前列腺之间增加了约1 cm的空间，3个月内水凝胶基本保持稳定，然后发生降解(水解、液化)，6个月时间内通过肾脏过滤吸收并从体内完全清除。PEG水凝胶的操作技术较为复杂，使用时经直肠超声(TRUS)引导，经会阴部刺入denonvilliers筋膜与直肠前壁间隙给药，进出穿刺针时间仅约为6 min[6]。在一项纳入258例患者的研究中，1.6%(4例)发生直肠壁穿透[7]。此外，由于使用时聚乙二醇和三赖氨酸稀释溶液需要通过Y型连接器混匀，混匀后随即发生交联反应，以液体形式注入，并在不到10 s的时间内原位聚合成软凝胶，因此在注射过程中如发生突发情况，导致注射暂停，可能会导致设备堵塞，需要准备一个更换系统，操作复杂且要求较高，对操作者也是很大的考验。
透明质酸水凝胶是一种稳定的无菌、透明、可生物降解的注射凝胶，透明质酸的浓度为20 mg/ml，保存于磷酸盐缓冲盐水溶液中，2022年5月在美国获批上市。根据美国食品药品监督管理局(FDA)网站收载的审评概述[8]，其主要对照产品为PEG水凝胶，这两个产品实质等效。两者适应症和用法相似，除使用的凝胶基质不同外，主要差异是使用过程中的操作简便性和凝胶在体内的降解周期。与PEG水凝胶需要两个注射针筒混匀后植入体内不同，透明质酸水凝胶仅一只注射针筒，无需体外混合。此外，透明质酸水凝胶的降解周期更长。临床试验中，18.5%使用透明质酸水凝胶的患者在治疗后1年凝胶完全吸收，42.3%的患者在2年后完全吸收，不完全吸收的凝胶是否存在潜在迟发并发症或不良反应尚不明确。但由于与前列腺癌放疗相关的直肠不良反应的并发症和症状可能持续6~18个月，且透明质酸基质已用于多种其他疾病，总体而言，更长降解周期的安全性风险较为可控。
2. 水凝胶对于前列腺癌患者直肠辐射剂量的降低：Mariados等[4]开展的一项纳入222例计划接受图像引导调强放疗(IG-IMRT)的前列腺癌患者的Ⅲ期临床试验中，患者临床分期为T1或T2，以2∶1的比例随机分配到水凝胶组或对照组，结果显示，水凝胶放置成功率为98.7%。两组均未发生与水凝胶相关的不良事件、直肠穿孔、严重出血或感染。在基线、使用水凝胶后和3个月(±1周)时，水凝胶组的平均直肠周围距离分别为(1.6±2.2)、(12.6±3.9)和(9.0±5.9)mm。与对照组相比，应用水凝胶显著减少直肠V50~V80。放置水凝胶前后，平均直肠V70显著降低(从12.4%降低至3.3%)，97.3%的水凝胶患者V70降低了≥25%，100%水凝胶组和92%对照组患者满足所有直肠剂量限制。此外，杨烨等[9]开展的一项纳入10项临床对照研究的荟萃分析也得到了类似的结果。该研究共纳入了1 360例患者(水凝胶组690例，对照组670例)，结果显示，前列腺癌患者植入水凝胶后直肠V70、直肠D2 cm3较对照组显著下降。因此，前列腺癌患者植入水凝胶后放疗，可以降低直肠V70、直肠D2 cm3。
瑞典单中心Ⅱ期研究中，81例低危和中危前列腺癌患者在外照射放疗前接受了经直肠注射透明质酸水凝胶。经过5年随访，水凝胶组患者显示出更低的胃肠道(GI)和泌尿生殖系统(GU)不良反应[10]。这些结果与PEG水凝胶研究的结果相似。
3. 水凝胶对前列腺癌患者生活质量的改善：水凝胶对生活质量的改善主要体现在泌尿系统、肠道并发症和性功能方面。Hamstra等[11]报告的3年随访结果中，使用水凝胶的患者发生泌尿系统并发症和肠道并发症更少。在不良反应方面，与对照组相比，水凝胶组发生≥1级和≥2级直肠不良反应和≥1级尿失禁的发生率更低，差异具有统计学意义，但≥2级泌尿系统不良反应无差异。在生活质量方面，从6个月起，水凝胶组的肠道生活质量(QoL)(生活质量使用扩展版前列腺癌综合指数量表进行评估)更好，3年时差异具有统计学意义，且达到预先设定的阈值(4~6分)。与水凝胶组相比，3年时对照组排尿生活质量下降幅度更大，差异具有统计学意义，但未达到阈值(5~7分)。在该试验的二次分析中，中位随访时间为37个月，与对照组相比，水凝胶组患者阴茎球的剂量减少，这与改善勃起功能有关，水凝胶组基线时勃起足以进行性交的患者在3年内保持勃起功能的可能性增加67%，性功能得到改善[12]。
杨烨等[9]在水凝胶植入对前列腺癌患者放疗的保护作用的Meta分析中，纳入了1 360例患者，对肠道不良反应(早期≤3个月，晚期>3个月)进行了荟萃分析，结果显示，早期和晚期G1肠道不良反应较对照组明显改善，晚期患者生活质量较对照组明显提高，差异均具有统计学意义；但植入水凝胶后早期及晚期≥G2肠道不良反应两组相近，早期患者生活质量两组相近，差异均无统计学意义。因此，前列腺癌患者植入水凝胶后放疗，可以改善早期和晚期G1肠道不良反应，提高晚期患者生活质量。
4. 不同前列腺癌放疗方案中水凝胶的保护作用：近十年来，放疗方案有了显著的改进，例如使用剂量递增、图像引导放射治疗(IGRT)、大分割、立体定向放疗(SBRT)等。与常规外照射放疗相比，这些放疗方案可递送更大的放疗剂量来缩短整体治疗时间。水凝胶的临床研究中，仅1项单盲随机对照研究中，放疗方案为IG-IMRT和常规分割，其他水凝胶研究为比较性非随机对照试验。在Armstrong等[13]纳入3 622例接受各种放疗类型患者的Meta分析中，包括IMRT、SBRT、近距离放疗(BT)、BT联合外照射放疗(EBRT，包括高剂量率近距离放疗HDR-BT和低剂量率近距离放疗LDR-BT)和质子治疗等。结果显示，无论放疗类型如何，与没有间隔物相比，PEG水凝胶都减少了放射暴露，尽管直肠不良反应的大多数比值比没有统计学意义，但呈现有利于PEG水凝胶的趋势。虽然没有大分割研究，在Zelefsky等[14]的研究中，在SBRT和超大分割的放疗方案中，PEG水凝胶也降低了急性和晚期GI/直肠和GU不良反应的风险。
5. 植入水凝胶的安全性和耐受性：通常患者在全身麻醉后，在超声引导下植入水凝胶，过程中应保持针尖可见并防止直肠壁穿透，针尖必须位于前列腺中线，以避免横向水凝胶形成。Miller等[15]一项纳入1 011例患者的系统回顾和荟萃分析中，大约一半接受了水凝胶，水凝胶植入的成功率为97.0%(95% CI：94.4%~98.8%)，5名患者水凝胶植入术不成功，3例患者穿刺针意外刺入直肠腔，1例患者植入失败的原因不明。
术后并发症方面，在Yamaguchi等[16]的回顾性研究中，190例患者接受水凝胶治疗，7%和2%的患者报告了G1和G3不良事件。Vaggers等[17]的回顾性研究指出，患者植入水凝胶后，报告的术后并发症有里急后重(0.14%)、细菌性前列腺炎(0.44%)和直肠不适(1.19%)。Aminsharifi等[18]发布的PEG水凝胶制造商和用户设施设备体验数据库的回顾分析中，报道了一系列可能与水凝胶植入相关的潜在不良事件，包括疼痛、穿刺针穿透和/或水凝胶注射到附近的器官或血管、局部炎症、感染、尿潴留和局部直肠损伤症状，严重并发症包括急性肺栓塞、严重过敏反应、前列腺脓肿和败血症、会阴部化脓性引流、直肠壁侵蚀和直肠尿道瘘等，但并未调查事件发生率，也未明确是否与水凝胶植入相关。
关于水凝胶间隔物植入的长期不良影响的报道很少。尽管水凝胶具有可生物降解的特性，但必须考虑由此导致的Denonvilliers筋膜纤维化，这对于计划进行挽救性前列腺切除术的复发患者尤为重要。理论上，沿着Denonvilliers筋膜的纤维化增加可能会增加前列腺后部切除的难度[19]。
二、其他肿瘤患者中使用水凝胶的临床探索除前列腺癌外，胰腺癌、宫颈癌、头颈癌和乳腺癌均有在化疗方案中曾尝试使用水凝胶“间隔”方案治疗的相关报道，但研究数量有限，且主要是尸体上开展的研究，可能与实际在患者中的临床应用有较大差异。
1. 妇科肿瘤：水凝胶在妇科放疗中使用的报道很少。在美国，碘化PEG水凝胶材料(商品名为TraceIT)已被批准作为宫颈癌近距离放疗的标志物，但尚未批准作为妇科肿瘤的间隔物。与男性解剖结构相比，女性直肠阴道隔膜更大且包含更多松散组织，因此，使用水凝胶的挑战更大。
在宫颈癌中，腔内放疗是根治性放疗中的重要治疗手段，降低直肠剂量的标准方法为纱布填充。2012年，Marnitz等[20]报道使用PEG水凝胶对5例接受放化疗的宫颈癌患者进行直肠间隔的结果。在经直肠超声引导下，对5例患者给予水凝胶，随后给予近距离放射治疗，但该研究仅能证明宫颈和阴道上部的腹膜外部分分离良好，但腹膜部分没有得到充分分离。此后，除了PEG水凝胶之外，还有几种用于妇科恶性肿瘤的水凝胶正在开发中。
Basu等[21]报道了使用羟丙基甲基纤维素(Vicomet®) 用于腔内近距离放疗的宫颈癌患者直肠阴道腔，以减少直肠不良反应的可行性。Damato等[22]在尸体模型中进行了概念验证研究，在5具女性尸体的子宫颈、直肠和膀胱之间注射了PEG材料的水凝胶，并与目前标准方案纱布填充进行比较，用于保护宫颈癌近距离放射治疗中直肠等危及器官，收集直肠、膀胱和乙状结肠D2 cm3的辐射剂量。结果显示，在CT和MRI下都可以看到注射水凝胶，在纱布填充的基础上，使用水凝胶可进一步减少直肠D2 cm3 22%(P=0.02)，减少膀胱D2 cm3 10%(P=0.27)。但乙状结肠D2 cm3没有显著变化。此外，仅水凝胶与仅纱布填充组之间也没有观察到差异有统计学意义。
Ahmed等[23]研究了2例近距离放疗的妇科肿瘤患者使用PEG水凝胶(Trace IT)的临床病例。其中1例为子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术以及近距离放疗后的ⅠA期子宫内膜癌的58岁患者，阴道口子宫内膜癌复发，计划再次进行近距离放疗前接受了水凝胶，CT扫描显示直肠与阴道断端最大分离1.6 cm，患者仅1级疼痛和皮炎，在3个月的随访中，患者无泌尿生殖系统或胃肠道不良症状。另1例48岁复发性2级宫颈鳞状细胞癌患者近距离放疗前也接受了水凝胶，与直肠的最大间距为2.0 cm，3个月随访中，胃肠道及泌尿生殖系统不良反应均为阴性。Takagawa和Itami[24]研究了1例59岁女性盆腔内复发性子宫内膜癌患者，由于复发肿瘤与直肠距离相近，如果不使用水凝胶，则不能对靶部位给予足够的剂量，因此尝试在肿瘤和直肠之间注射PEG水凝胶，随后接受间质近距离放射治疗，结果显示，使用水凝胶能够实现更高的高危临床靶区剂量、更低的直肠剂量。此外，没有观察到与近距离放疗相关的并发症或急性不良反应，初步表明水凝胶的使用可有效提高近距离放疗对盆腔内复发性子宫内膜癌的疗效，同时减少相关并发症。
日本Kashihara等[25]报道了妇科近距离放疗中使用透明质酸水凝胶减少直肠和膀胱剂量的研究结果，对于36例连续接受透明质酸后进行妇科近距离放疗的患者(其中28例宫颈癌，6例子宫癌，1例阴道癌，1例外阴黑色素瘤)，水凝胶显著降低了直肠D2.0 cm3和D0.1 cm3(P < 0.001和P=0.003)，但膀胱剂量差异无统计学意义，靶区剂量[覆盖90%高危CTV的最小剂量(HR-CTV D90)和接受100%剂量的高危CTV的百分比HR-CTV V100]差异也没有统计学意义，水凝胶的耐受性较好，并且只有轻微的不适感，不需要任何类型的治疗或干预。值得注意的是，在15例接受近距离放疗作为根治性治疗的宫颈癌患者中，14名患者接受水凝胶后可以增加放疗疗程总数和总放疗剂量；在既往无放射史的患者中，未注射水凝胶前，13例患者不满足直肠D2.0 cm3 < 70 Gy的剂量限制，给予水凝胶后，11例患者满足条件。Murakami等[26]的研究与上述研究相似，15例宫颈癌患者在膀胱阴道隔中注射透明质酸水凝胶，与未注射水凝胶相比，注射水凝胶后，膀胱D2.0 cm3显著减少(P=0.033)，高危临床靶区剂量HR-CTV D90呈现更高的趋势，但直肠D2.0 cm3差异无统计学意义。从安全性角度来看，没有出现与水凝胶相关的严重出血、血尿、膀胱壁损伤或需要住院治疗的尿道损伤。
总体而言，从这些病例报道来看，使用水凝胶作为“间隔物”，有望使得靶部位获得更高的放射剂量，而不增加危及器官的放射剂量，并且没有明显的不良反应。水凝胶有望作为妇科肿瘤近距离放疗的“间隔物”。
2. 胰腺癌：对于临界可切除或局部晚期胰腺癌患者，通过放射治疗控制局部疾病已显示出额外的益处，有望减少手术切除后的局部复发。但由于胃肠壁非常靠近胰腺，尤其是胰头，局部胃肠道不良反应仍然是提供有效剂量的主要限制[27]。为了能够向胰腺进行局部放射，通常建议放置基准定位标记物[28]。与传统的金属标记相比，水凝胶的理论优势在于其以液体气泡的形式注射，从而在胰十二指肠沟中创造额外的空间，将胰腺肿瘤与相邻的十二指肠C环分开，以允许在SBRT/IGRT期间增加剂量，同时避免对十二指肠黏膜造成的不良反应[29]。
4例患者在胰、十二指肠切除术时植入水凝胶，观察对临界可切除/局部晚期胰腺导管腺癌患者注射小体积水凝胶分离胰头和十二指肠的可行性[30]。1例患者出现间期肝转移并死于疾病，另外3例患者成功接受手术。显微镜检查结果显示PDI中的水凝胶与异物型巨细胞反应和肉芽肿性炎症有关，而十二指肠黏膜没有病理变化。所有患者均进行了前瞻性随访(中位数342 d)，没有观察到十二指肠不良反应。该研究初步提示了放置水凝胶的可行性。
约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症中心继在人尸体、猪和患者模拟研究评估放置水凝胶的可行性后，开展了一项人体体验，使用PEG基质的水凝胶组织标记物来定位十二指肠和胰腺肿瘤的边界，评估了通过超声内镜引导在临界可切除/局部晚期胰腺癌(BR/LAPC)患者中将不透射线水凝胶置于胰十二指肠沟内的可行性和安全性[31]。6例患者在手术前注射了3~4个 < 1 ml的PEG水凝胶气泡，随后接受模拟计算机断层扫描(sim-CT)，进行大分割立体定向体部放疗(SBRT)。SBRT后4~8周，患者经CT重新评估手术条件和水凝胶的位置及大小。以单个泡的体积和一个泡表面上的点到其他最近气泡上点的表面距离评估稳定性。结果显示，患者均成功放置水凝胶。4~8周后，水凝胶泡间距变化的中位数和平均值分别为-0.43和-0.35 mm(P < 0.05)。从sim-CT到SBRT后，水凝胶泡体积变化为-1.0%，表明在BR/LAPC患者的胰十二指肠沟内注射水凝胶标志物的可行性和安全性，并为后续临床试验中水凝胶作为胰腺肿瘤和剂量限制性、放射敏感性十二指肠之间的间隔物奠定了基础。
总体来说，目前的研究仅初步探讨了放置水凝胶的可能性，仍需要更多的研究以证实在胰腺癌患者中使用水凝胶间隔物可潜在地降低SBRT胃肠道壁不良反应的优势。
3. 口咽癌：口干症是头颈部放疗后最常见的晚期不良反应，对言语、味觉、睡眠、吞咽功能和龋齿有影响。Rao等[32]在口咽癌尸体模型的研究显示了PEG水凝胶(Trace IT)注射到下颌下腺的后部和内侧以减少用IMRT治疗中下颌下腺的剂量的初步可行性。在4具尸体标本中，水凝胶成功注射到下颌下腺囊的后方和内侧，CT扫描显示放置到适当的位置。水凝胶注射约可产生13 mm的间距，注射水凝胶前，下颌下腺的平均剂量为40.4 Gy，注射水凝胶后，下颌下腺的平均剂量降低至25.4 Gy，这对降低口干症风险具有潜在意义。
4. 直肠癌：对于晚期直肠肿瘤，全直肠系膜切除术前进行新辅助放疗联合或不联合化疗为标准治疗。新辅助放化疗在减少局部复发方面已被证明有效，但其不良反应不容忽视，尤其是在性功能受损方面。在女性中，盆腔放疗常伴有阴道狭窄、阴道干涩和性交痛等长期并发症。在男性中，根据前列腺癌数据，递送至阴茎球部的放射剂量与发生勃起功能障碍的风险增加有关。
Achard等[33]首次在2例接受新辅助放化疗的直肠癌患者中测试水凝胶间隔物植入的可行性和潜在临床获益。2例患者(1例女性和1例男性)在直肠和阴道或前列腺之间植入PEG水凝胶，结果显示水凝胶植入可行，且耐受性良好，植入物对手术过程、术后并发症发生率或病理结果没有影响。在注射前后进行CT扫描并比较放射剂量。在女性患者中，注射水凝胶与输送到阴道的放射剂量显著减少有关，可以将阴道的平均放射剂量从44.6 Gy减少到39.3 Gy，使用水凝胶间隔物可能会降低女性患者接受盆腔照射发生的风险。但在男性患者中，减少男性性器官放射剂量方面没有观察到益处。
三、总结和展望在放疗隔离领域，现有的证据显示，水凝胶具有较好的临床应用前景，可以降低危及器官的放射剂量，从而减少放疗相关的不良反应，尤其是前列腺癌领域，已有两个产品获得美国FDA的批准，但在我国或者在其他的肿瘤领域，尚没有产品获批。
在妇科肿瘤(如宫颈癌、阴道癌、子宫内膜癌等)、胰腺癌、口咽癌和直肠癌等肿瘤患者中，部分临床研究初步显示了放置水凝胶的可行性以及降低放疗危及器官放射剂量的可能性。由于人种、性别、组织结构、器官间距等多种差异，在上述人群或者适应症中，仍然需要更多大样本、高质量的前瞻性临床试验，以明确水凝胶的应用价值。
目前水凝胶尚未在我国临床广泛使用，可能的原因主要有以下三点：一是：随着精准放疗的应用出现，放射损伤发生率有所降低，但仍然缺乏从水凝胶中受益更多的患者群特征的临床证据，需要开展更广泛的研究甄别合适的患者。从前列腺癌肿瘤分期的角度来看，T1~T2期患者可能更加有效，但对于直肠侵犯明显或T3期和以上患者的临床使用存在争议[34]。另外，对于放疗后严重直肠不良反应症状风险增加的患者群体，例如部分不易躲避危及器官、患有炎症性肠病或接受抗凝治疗的患者[35]，应用水凝胶可能受益更多，但仍然缺乏更有效的证据。此外，不同放疗方案患者的受益情况也可能存在较大的差异。二是：水凝胶植入手术对操作的要求较高，需要专业的技术团队。操作不当的情况，可能发生直肠穿孔和尿道损伤的罕见不良反应[36]。三是：水凝胶产品和手术价格昂贵，可及性较低，患者的社会经济压力较大。随着国内治疗水平的提高以及水凝胶产品进口和国产化，可能会提高我国临床使用的可及性。
利益冲突 无
作者贡献声明 黄晓敏负责采集和分析数据、起草论文；刘芳负责审阅、修改论文；谢利娟负责检索文献
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