电离辐射是一种确定的物理致癌因子，长期低剂量的电离辐射对放射工作人员健康存在一定程度的影响。医用诊断X射线工作者，因具有人数多、职业稳定、长期低剂量受照等特点，是研究低剂量辐射致癌效应的理想人群之一。已有研究证明，该人群在1950—1995年间的辐射暴露剂量与实体癌发生率间存在统计学意义的剂量-效应关系^[1]。开展低剂量辐射致癌效应研究，对于制定职业受照人群辐射防护策略具有重要意义。本研究是对1950—1980年间上海市医疗机构医用X射线工作者开展的一项回顾性队列研究，通过随访调查上海市医用X射线工作者在1980—2021年间恶性肿瘤的发病情况，评估该职业受照人群罹患各种恶性肿瘤的发病风险。

1. 研究对象：本研究建立了一个回顾性队列，纳入上海市医疗机构1950—1980年间从事放射工作和非放射工作的医务人员共1 453人作为研究对象。纳入标准：①医疗机构存有人事档案，能够查询到准确的人员姓名、工作时间、岗位情况和联系方式。②既往未诊断过恶性肿瘤。③既往未接受过介入、核医学等放射治疗。④现居住地为上海市。分组标准：将从事放射诊疗工作的医用X射线工作者设为放射组，同时期同家医疗机构未从事放射工作的内科、普外科及耳鼻喉科医务人员设为对照组。根据纳入标准，共纳入放射组715人，对照组738人。

2. 调查方法：采用纸质调查问卷，回顾性收集放射组和对照组成员的基本信息，包括性别、出生年份、开始及脱离工作的年份、1980—2021年期间恶性肿瘤发病和死亡等内容。以首次诊断恶性肿瘤和死亡作为随访终点。调查方式包括电话随访、家访、走访队列成员所在单位，以及查询上海市生命统计系统及肿瘤登记系统等。本研究已通过中国医学科学院科研项目伦理审查。

3. 质量控制：对回收的调查问卷进行双人核对，并采用双人独立录入Excel，建立数据库。基本内容包括组别、性别、人员编码、出生年份、开始工作年份和脱离放射工作年份；肿瘤和死亡项内容包括肿瘤名称、诊断日期、诊断依据、死亡日期及死亡原因。

4. 统计学处理：应用Stata 17和SPSS 20软件对资料进行统计学分析。定性资料用构成比表示。队列观察人年数采用精确法计算，即计算每个观察对象从进入队列到出现随访终点的实际观察时间；恶性肿瘤的粗发病率采用发病密度表示，计算公式为：随访过程中新发病例数/总人年数×10^-5(1/10万人年)。采用logistic回归模型分析恶性肿瘤的相对危险度，并采用分层分析控制混杂因素。构成比比较采用χ²检验；恶性肿瘤发病密度比较采用确切概率法，相对危险度比较采用χ²检验，均采用双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 队列随访基本情况：截至2021年12月31日，实际回访1 369人，其中放射组668人，失访率6.57%，共观察25 890人年；对照组701人，失访率为5.01%，共观察27 090人年。队列总失访率为5.78%，总观察人年数为52 980人年。截至2021年12月31日，上海市医用X射线工作者队列放射组的平均年龄为(73.4±8.9)岁，对照组平均年龄为(75.6±9.0)岁。队列基本情况详见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 1950—1980年上海市医用X射线工作者队列基本情况 Table 1 Information on cohort of medical X-ray workers in Shanghai during 1950-1980 项目 合计 (n=1 369) 构成比 (%) 放射组(n=668) 对照组(n=701) χ2值 P值 人数 构成比(%) 人数 构成比(%) 性别    男性 678 49.53 419 62.72 259 36.95 90.921 ＜0.001    女性 691 50.47 249 37.28 442 63.05 出生年份    —1929 130 9.50 62 9.28 68 9.70 22.188 ＜0.001    1930—1939 366 26.73 150 22.46 216 30.81    1940—1949 275 20.09 123 18.41 152 21.68    1950— 598 43.68 333 49.85 265 37.80 开始工作年份    —1949 36 2.63 14 2.10 22 3.14 21.860 ＜0.001    1950—1959 245 17.90 111 16.62 134 19.12    1960—1969 387 28.27 159 23.80 228 32.52    1970— 701 51.21 384 57.48 317 45.22 开始工作时年龄(岁)    ~24 921 67.28 473 70.80 448 63.91 7.396 0.007    25~ 448 32.72 195 29.20 253 36.09 单位类别    一级医院及其他 451 32.94 213 31.89 238 33.95 0.660 0.416    二三级医院 918 67.06 455 68.11 463 66.05

表 1 1950—1980年上海市医用X射线工作者队列基本情况 Table 1 Information on cohort of medical X-ray workers in Shanghai during 1950-1980

2. 队列恶性肿瘤及死亡情况：结果如表 2所示。经随访调查，1980—2021年期间本队列罹患恶性肿瘤患者共199人，死亡253人。其中，放射组恶性肿瘤患者106人，对照组93人；放射组中因恶性肿瘤死亡者42人，对照组46人。

表 2(Table 2)

表 2 上海市医用X射线工作者队列恶性肿瘤和死亡情况 Table 2 Malignant tumor and death of medical X-ray workers in Shanghai    项目 例数 构成比(%) 恶性肿瘤    放射组(n=668) 106 15.9    对照组(n=701) 93 13.3 死亡    放射组(n=668) 119 17.8    对照组(n=701) 134 19.1 肿瘤致死    放射组(n=668) 42 6.3    对照组(n=701) 46 6.6

表 2 上海市医用X射线工作者队列恶性肿瘤和死亡情况 Table 2 Malignant tumor and death of medical X-ray workers in Shanghai

对本队列恶性肿瘤情况进行分析，结果如表 3所示，该队列全癌发病密度为375.61/10万人年，发病数前6位的恶性肿瘤依次为肺癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌和甲状腺癌，共占总例数的62.31%。放射组全癌发病密度为409.42/10万人年，前4位恶性肿瘤依次为肺癌、结肠癌、甲状腺癌和前列腺癌，共占总例数的25.63%；对照组全癌发病密度为343.30/10万人年，前4位恶性肿瘤依次为肺癌、结肠癌、乳腺癌和胃癌，共占总例数的25.13%。其中，甲状腺癌的发病密度在两组间的差异具有统计学意义(95%CI：7.99~62.22，P＜0.05)。

表 3(Table 3)

表 3 上海市医用X射线工作者队列恶性肿瘤病例数及发病密度(×10-5人年) Table 3 Cases and incidence density of malignant tumor of medical X-ray workers in Shanghai (×10-5 person-year) 肿瘤 合计 放射组 对照组 发病密度差的95%CI P值 例数 发病密度 例数 发病密度 例数 发病密度 肺癌 36 67.95 19 73.39 17 62.75 -33.85~55.12 0.6433 结肠癌 23 43.41 11 42.48 12 44.30 -37.29~33.67 0.9236 乳腺癌 20 37.75 8 30.90 12 44.30 -46.36~19.57 0.4401 胃癌 17 32.09 8 30.90 9 33.22 -32.81~28.17 0.8866 前列腺癌 15 28.31 10 38.62 5 18.46 -8.73~49.06 0.1806 甲状腺癌 13 24.54 11 42.49 2 7.38 7.99~62.22 0.0104 白血病 8 15.10 2 7.72 6 22.15 -35.13~6.80 0.2003 膀胱癌 8 15.10 5 19.31 3 11.07 -12.82~29.30 0.4690 肝癌 4 7.55 2 7.72 2 7.38 -14.47~15.15 0.9660 子宫癌 5 9.44 1 3.86 4 14.77 -27.23~5.43 0.2369 肾癌 6 11.33 2 7.72 4 14.77 -25.04~10.96 0.4856 直肠癌 5 9.44 4 15.45 1 3.69 -5.02~28.54 0.2015 盲肠癌 4 7.55 3 11.59 1 3.69 -7.08~22.87 0.3527 喉癌 4 7.55 3 11.59 1 3.69 -7.08~22.87 0.3527 胰腺癌 4 7.55 2 7.72 2 7.38 -14.47~15.15 0.9660 卵巢癌 4 7.55 0 0.00 4 14.77 -29.24~0.03 0.0684 脑瘤 3 5.66 3 11.59 0 0.00 -1.52~24.70 0.1167 骨和关节恶性肿瘤 4 7.55 2 7.72 2 7.38 -14.47~15.15 0.9660 食管癌 2 3.78 2 7.72 0 0.00 -2.98~18.43 0.2388 淋巴瘤 2 3.78 1 3.86 1 3.69 -10.30~10.64 0.9773 皮肤癌 1 1.89 0 0.00 1 3.69 -10.93~3.54 0.5113 腹膜癌 1 1.89 0 0.00 1 3.69 -10.93~3.54 0.5113 舌癌 1 1.89 0 0.00 1 3.69 -10.93~3.54 0.5113 鼻咽癌 1 1.89 1 3.86 0 0.00 -3.71~11.43 0.4887 输尿管恶性肿瘤 1 1.89 1 3.86 0 0.00 -3.71~11.43 0.4887 其他肿瘤 7 13.21 5 19.31 2 7.38 -7.85~31.71 0.2638 实体癌 191 360.51 104 401.70 87 321.20 -21.99~183.09 0.1236 全癌 199 375.61 106 409.42 93 343.30 -38.48~170.73 0.2156

表 3 上海市医用X射线工作者队列恶性肿瘤病例数及发病密度(×10-5人年) Table 3 Cases and incidence density of malignant tumor of medical X-ray workers in Shanghai (×10-5 person-year)

3. 恶性肿瘤相对危险度分析：统计恶性肿瘤在放射组与对照组中的发病情况，分析计算恶性肿瘤的相对危险度及95%置信区间。如表 4所示，放射组中肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、直肠癌、盲肠癌、喉癌等实体癌及全癌的相对危险度较高，分别为1.17(95%CI：0.61~2.24)、2.10(95%CI：0.72~6.11)、5.77(95%CI：1.28~25.94)、1.75(95%CI：0.42~7.29)、4.20(95%CI：0.47~37.46)、3.15(95%CI：0.33~30.19)、3.15(95%CI：0.33~30.19)、1.25(95%CI：0.96~1.63)、1.20(95%CI：0.92~1.55)。其中，罹患甲状腺癌的相对危险度为5.77(95%CI：1.28~25.94)，差异具有统计学意义(χ²=6.74，P=0.009)。

表 4(Table 4)

表 4 上海市医用X射线工作者队列恶性肿瘤的相对危险度(RR)及95%置信区间 Table 4 The relative risk and 95% confidence interval of malignant tumor of medical X-ray workers in Shanghai 肿瘤 RR 95%CI χ2值 P值 肺癌 1.17 0.61~2.24 0.23 0.6280 结肠癌 0.96 0.43~2.17 0.01 0.9253 乳腺癌 0.70 0.28~1.70 0.63 0.4280 胃癌 0.93 0.36~2.40 0.02 0.8854 前列腺癌 2.10 0.72~6.11 1.91 0.1638 甲状腺癌 5.77 1.28~25.94 6.74 0.0094 白血病 0.35 0.07~1.73 1.82 0.1769 膀胱癌 1.75 0.42~7.29 0.60 0.4367 肝癌 1.05 0.15~7.43 0.00 0.9615 子宫癌 0.26 0.03~2.34 1.67 0.1969 肾癌 0.52 0.10~2.86 0.58 0.4477 直肠癌 4.20 0.47~37.46 1.96 0.1620 盲肠癌 3.15 0.33~30.19 1.10 0.2937 喉癌 3.15 0.33~30.19 1.10 0.2937 胰腺癌 1.05 0.15~7.43 0.00 0.9615 骨和关节恶性肿瘤 1.05 0.15~7.43 0.00 0.9615 淋巴瘤 1.05 0.07~16.74 0.00 0.9728 其他 2.62 0.51~13.48 1.44 0.2297 实体癌 1.25 0.96~1.63 2.84 0.0919 全癌 1.20 0.92~1.55 1.86 0.1722

表 4 上海市医用X射线工作者队列恶性肿瘤的相对危险度(RR)及95%置信区间 Table 4 The relative risk and 95% confidence interval of malignant tumor of medical X-ray workers in Shanghai

4. 调整混杂因素：考虑到性别、出生年份、开始工作年代和开始工作年龄可能成为恶性肿瘤相对危险度分析过程中的混杂因素，因此采用logistic回归模型对这些潜在的混杂因素进行调整。对本队列发病例数>5例的恶性肿瘤进行混杂因素的调整后，获得恶性肿瘤的调整RR值。结果如表 5所示，放射组中调整RR>1的恶性肿瘤有肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、直肠癌、实体癌及全癌，RR分别为1.09(95%CI：0.54~2.19)、1.20(95%CI：0.51~2.79)、1.27(95%CI：0.49~3.25)、1.98(95%CI：0.65~6.04)、10.06(95%CI：2.05~49.62)、2.10(95%CI：0.49~9.08)、4.45(95%CI：0.48~41.49)、1.49(95%CI：1.08~2.05)和1.40(95%CI：1.02~1.92)。其中，甲状腺癌的相对危险度显著提高，且仍具有统计学意义(Z=2.84，P=0.005)。同时，经过混杂因素的调整，与对照组相比，放射组的实体癌及全癌的相对危险度也有所改变，差异具有统计学意义(Z=2.43，P=0.015；Z=2.10，P=0.036)。

表 5(Table 5)

表 5 上海市医用X射线工作者队列恶性肿瘤的调整相对危险度(RR)及95%置信区间 Table 5 The adjusted relative risk and 95% confidence interval of malignant tumor of medical X-ray workers in Shanghai  肿瘤名称 调整RR 95%CI Z值 P值 肺癌 1.09 0.54~2.19 0.23 0.815 结肠癌 1.20 0.51~2.79 0.42 0.676 乳腺癌 1.27 0.49~3.25 0.50 0.620 胃癌 0.98 0.35~2.72 -0.04 0.968 前列腺癌 1.98 0.65~6.04 1.20 0.232 甲状腺癌 10.06 2.05~49.62 2.84 0.005 白血病 0.30 0.06~1.55 -1.44 0.149 膀胱癌 2.10 0.49~9.08 1.00 0.320 子宫癌 0.47 0.05~4.25 -0.67 0.501 肾癌 0.54 0.09~3.15 -0.68 0.496 直肠癌 4.45 0.48~41.49 1.30 0.190 其他 4.32 0.81~22.93 1.72 0.086 实体癌 1.49 1.08~2.05 2.43 0.015 全癌 1.40 1.02~1.92 2.10 0.036

表 5 上海市医用X射线工作者队列恶性肿瘤的调整相对危险度(RR)及95%置信区间 Table 5 The adjusted relative risk and 95% confidence interval of malignant tumor of medical X-ray workers in Shanghai

5. 混杂因素的分层分析：通过表 1的单因素分析结果可知，性别、出生年份、开始工作年代和开始工作年龄等混杂因素在放射组和对照组组间的分布不均衡，为控制混杂因素对恶性肿瘤相对危险度的影响，将这些混杂因素分别作为分层因素，对全癌的发病风险进行分层分析。结果如表 6所示。

表 6(Table 6)

表 6 不同混杂因素对放射组罹患恶性肿瘤风险的分层分析 Table 6 Stratified analysis of confounding factors on the risk of malignant tumors in the exposure group 因素类型 全癌例数(n=199) RR 95%CI χ2值 P值 性别    男性 95 1.06 0.72~1.56 0.09 0.7688    女性 104 1.52 1.07~2.17 5.44 0.0197 开始工作年份    —1969 121 1.24 0.90~1.72 1.78 0.1827    1970— 78 1.32 0.86~2.03 1.62 0.2033 开始工作年龄(岁)    ~20 62 1.33 0.81~2.17 1.32 0.2506    21~25 75 1.56 1.03~2.37 4.38 0.0363    26~30 32 0.79 0.40~1.56 0.45 0.5032    31~ 30 1.24 0.65~2.36 0.42 0.5176 确诊恶性肿瘤年龄(岁)    ~50 6 0.88 0.18~4.24 0.03 0.8706    51~60 44 1.70 0.97~2.96 3.63 0.0568    61~ 149 0.87 0.74~1.02 3.09 0.0787

表 6 不同混杂因素对放射组罹患恶性肿瘤风险的分层分析 Table 6 Stratified analysis of confounding factors on the risk of malignant tumors in the exposure group

对不同性别人员罹患恶性肿瘤的分层分析结果显示，放射组女性发生全癌的风险高于对照组(RR=1.52，95%CI：1.07~2.17)，差异具有统计学意义(χ²=5.44，P=0.020)；根据国内医用X射线辐射防护条件的时代变化，将开始工作年代分为1970年以前和1970年以后，结果显示，两组不同开始工作年代的人员罹患恶性肿瘤的风险差异没有统计学意义；根据参加工作年龄，将开始工作年龄分为20岁以下、21~25岁、26~30岁和30岁以上4个组，结果显示，放射组开始工作年龄为21~25岁年龄组人员罹患全癌的风险高于对照组(RR=1.56，95%CI：1.03~2.37)，差异具有统计学意义(χ²=4.38，P=0.036)；根据确诊恶性肿瘤年龄，分为50岁以下、51~60岁和60岁以上3个组，结果显示，不同确诊年龄的人员罹患恶性肿瘤的风险差异无统计学意义(P>0.05)。

人类流行病学资料表明，大剂量辐射照射会增加白血病和多种实体癌的患病风险，如受到大剂量辐射暴露(＞10 mSv)的原子弹爆炸幸存者中白血病的发病率明显升高^[2]；矿井下高氡浓度暴露诱发矿工肺癌等^[3]。而对于低剂量电离辐射，其对机体的生物效应更加复杂，根据原子弹爆炸幸存者高剂量率受照人群的研究外推低剂量率效应，其外推假设存在较大的不确定性，因此低剂量辐射致癌效应一直以来都是辐射防护领域争论的问题^[4-7]。为解决此问题，最具说服力的研究方法是在受到长期、低剂量辐射照射的职业人群中开展辐射流行病学调查，以获得对人群的直接观察资料。国外针对职业人群的辐射流行病学研究已有报道，如Cardis等^[8]对15个国家的核电站工作人员开展职业人群辐射致癌效应的流行病学研究，发现职业辐射暴露可能增加恶性肿瘤的发病风险。Zielinski等^[9]对加拿大低剂量电离辐射职业暴露的医务工作者开展队列研究，发现低剂量辐射暴露导致医务工作者罹患甲状腺癌的风险增加。基于我国已有针对医用X射线工作者这一人群开展辐射流行病学调查的研究基础，本次研究对上海市1950—1980年间的医用X射线工作者的恶性肿瘤发生情况进行了汇总分析。

本次随访调查的队列成员平均年龄在70岁以上，到达癌症高发年龄。此次随访调查共涉及肺癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌等25种常见的恶性肿瘤类型。放射组和对照组均以肺癌发病例数最多，发病密度均在60/10万人年以上，其次为结肠癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌和甲状腺癌。通过计算相对危险度，本调查发现，放射组中肺癌、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、直肠癌、盲肠癌和喉癌等多种实体癌的发病风险明显高于对照组，这与王继先等^[10-11]报道的针对全国24个省市27 011名医用X射线工作者中的研究结果基本一致。结合发病密度和相对危险度分析的结果，提示该人群可能存在长期接触低剂量电离辐射致癌的远后效应。此外，国内其他地区也有对于该人群的队列研究，例如王福如等^[12]报道江苏省3 961名医用X射线工作者中肺癌和食管癌的发病风险显著增加；吴梦云等^[13]和张华东等^[14]报道重庆市441名医用X射线工作者中结直肠癌和肝癌的发病风险显著增加。由于恶性肿瘤还可能受到吸烟饮酒、环境污染、遗传、生活习惯等混杂因素的影响，本次调查中多种恶性肿瘤的发病风险虽明显增加，但在两组间的差异没有统计学意义，因此，扩大样本量、增加观察人年数，获取生活方式等非职业暴露因素进行混杂因素的进一步分析，是该人群队列研究今后的重点研究内容。

本研究通过logistic回归模型对性别、出生年份、开始工作年代和开始工作年龄等因素进行了调整，通过混杂因素调整，放射组中多种恶性肿瘤的相对危险度明显提高。同时，采用分层分析的方法来控制潜在的混杂效应。考虑到早期的放射诊断工作为同室操作，且无有效防护，可能具有较大的远后效应风险，因此对开始工作年代进行分层分析，然而本次研究并未发现不同年代对恶性肿瘤发病风险的影响，这也与重庆地区研究中较早年份的放射工作者结直肠癌风险升高的结果不相一致^[12]，提示该混杂因素对放射组恶性肿瘤的风险程度影响值得进一步研究。对于性别和开始工作年龄，本调查发现在女性和开始工作年龄为21~25岁年龄组中，放射组全癌发病风险明显高于对照组，提示电离辐射职业暴露对女性群体及低年龄组的恶性肿瘤发生风险更大。此外，本次调查发现放射组甲状腺癌发病风险明显高于对照组，且主要分布于女性及低年龄组。这与以往的全国队列研究发现的甲状腺癌RR在早期队列中明显升高的结果一致^[11]。已有研究报道，性别和射线接触年龄是职业暴露致甲状腺癌的重要因素，但过度诊断筛选等非职业因素也有可能影响甲状腺癌的发病率^[15]，因此仍需开展进一步研究以排除混杂因素的干扰。

本研究对上海市医用X射线工作者开展职业暴露与肿瘤发生风险流行病学研究，分析了上海市1950—1980年间从事放射工作的医用X射线工作者在1980—2021年间各种恶性肿瘤的发病情况，初步得到上海市医用X射线工作者罹患甲状腺癌、实体癌和全癌的发病风险明显高于对照组的结论。本研究仍存在以下不足：①上海市作为特大城市，社会变迁人员存在较强流动性，队列追踪有一定困难，医疗机构有合并、搬迁、更名等变化，导致人事档案查找不全，部分数据缺失可能影响真实的肿瘤发病情况。②缺乏除接触射线外的其他危险因素暴露等信息，无法排除其他可能危险因素对恶性肿瘤的交互作用。③缺乏辐射累积剂量，未能分析肿瘤发病风险的剂量-效应关系。随着放射诊疗技术的快速发展，医疗机构放射工作者的受照方式及受照剂量也随之发生了变化，同时辐射效应也有了新的特点。因此，针对新阶段医疗机构放射工作人员的辐射流行病学调查势在必行，开展相关队列研究监测医疗职业暴露中的健康风险，进而为我国放射诊疗机构放射防护管理提供有力的科学依据。

利益冲突  本文所有作者对论文发表情况已知情，无任何潜在利益冲突

作者贡献声明  白江涛负责资料整理、统计和论文撰写；高林峰负责协调组织；修增赫协助实施调查；王彬负责论文修改；王津晗、顾叶青协助数据分析