2023, Vol. 43
食管癌(esophageal cancer)是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一。2020年，食管癌已成为全球第7大癌症，每年约有604 000例新发病例和544 000例死亡病例[1]。根据组织学类型的不同，食管癌主要包括食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)两种亚型。亚洲和非洲的食管癌发病率最高，最常见的亚型为ESCC[1-3]，且中国的ESCC患者占全球一半以上[4]。
食管癌患者的早期临床症状不明显且难于发现，大多数患者确诊时已为局部晚期或存在远处转移。含铂类药物化疗是晚期ESCC的一线标准治疗方案[2]，然而其预后并不理想，中位生存时间仅为7~13个月[5-7]。目前，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)单药治疗二线及以上不可切除或晚期食管癌患者已展现出显著的抗肿瘤活性[8-11]。免疫联合化疗已成为晚期ESCC的一线标准治疗。
近年来，免疫联合放疗展现出较好的协同作用和较佳的临床疗效，为ESCC患者提供了新的治疗选择。放疗不但能够杀死肿瘤细胞，而且可促进肿瘤特异性抗原释放，激活具有抗原提呈功能的树突状细胞，诱导T细胞的初始活化，启动获得性抗肿瘤免疫反应。当放疗与免疫治疗联合应用时，获得性抗肿瘤免疫反应得以持续活化，从而发挥抗肿瘤协同作用[12-15]。此外，越来越多的临床研究表明，免疫联合放疗可以加强系统免疫功能[14-15]。为了给放疗联合免疫治疗临床实践提供参考及学术性指导意见，专家委员会组织多学科专家，根据临床实践，结合近年来已发表的食管癌免疫联合放疗的最新研究报道，参考国内外相关文献，认真讨论、多次修改，最终形成本共识。
一、食管癌放化疗现状、指南推荐、进展1. 食管癌放化疗现状：放疗是食管癌综合治疗的重要组成部分，包括新辅助、术后辅助、根治性及姑息性等治疗。根据2023年CSCO食管癌诊疗指南、中国食管癌放射治疗指南以及美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)临床实践指南—食管和食管胃交界部癌(2023.v2)推荐，对于可手术(cT1b~cT2或cT3~cT4a，任意N)患者，推荐术前新辅助放化疗；对于不可手术患者、有手术禁忌证或拒绝手术的患者，推荐根治性同步放化疗；对于姑息减症或医学上不适合接受同步放化疗的患者，可接受单纯放疗[2]。放疗技术推荐采用调强放疗[16]。
术前放疗的推荐剂量范围为40 ~ 45 Gy，术后放疗为50 ~ 56 Gy，根治性放化疗为50 ~ 60 Gy。上述放疗分割剂量均建议每天1.8 ~ 2.0 Gy，每周5次[2]。目前尚未有随机试验表明更高放疗剂量可以带来更多的生存获益。
大体肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)包括原发肿瘤和转移淋巴结；临床靶区(clinical target volume，CTV)为原发肿瘤上下外扩3 cm和径向外扩0.6 cm，转移淋巴结所在的淋巴结区域。此外，CTV是否包括选择性淋巴结区域的覆盖，尚未达成共识，也取决于原发食管肿瘤的位置。计划靶区(planning target volume，PTV)包括CTV基础上三维外扩0.5~1.0 cm[2]。
中国临床肿瘤学会(Chinses Society of Clinical Oncology，CSCO)食管癌诊疗指南2023推荐的同步化疗方案包括：紫杉醇+卡铂(1A类)，顺铂+5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)或卡培他滨(1A类)或替吉奥(2B类)，长春瑞滨+顺铂(1A类)，紫杉醇+顺铂，奥沙利铂+5-FU或卡培他滨或替吉奥(2B类，推荐腺癌)，紫杉醇+5-FU或卡培他滨或替吉奥(2B类)[16]。
2. 食管癌免疫治疗进展和指南推荐：根据KEYNOTE-180、KEYNOTE-181和ATTRACTION-3的研究结果，美国食品与药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)于2019年批准帕博利珠单抗(pembrolizumab)用于细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)联合阳性评分(combined positive score，CPS)≥10的ESCC二线治疗，于2020年批准纳武利尤单抗(nivolumab)治疗既往氟嘧啶类和铂类化疗后进展的不可切除、晚期、复发或转移性ESCC[8, 10-11]。此外，依据ESCORT及RATIONALE 302的研究结果，国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)先后于2020年、2022年批准卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)二线治疗晚期或转移性ESCC[9, 17]。
随后，KEYNOTE-590、CheckMate 648、ESCORT-1st、ORIENT-15、JUPITER-06等7项研究结果进一步推进了一线免疫治疗晚期食管癌的探索[18-22]。2021—2022年，FDA先后批准帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合化疗(含氟尿嘧啶和铂类药物)一线治疗晚期或转移性食管癌或食管胃交界部癌。NMPA先后批准卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗等联合化疗用于晚期ESCC的一线治疗。目前，免疫治疗联合化疗已成为晚期食管癌一线治疗的标准方案。
3.食管癌放疗联合免疫的临床研究概括与争议：对于免疫联合放化疗治疗局部晚期食管癌，已有小样本免疫联合同步放化疗研究初步显示：度伐利尤单抗(durvalumab)和替西木单抗(tremelimumab)联合根治性同步放化疗可显著延长不可切除局晚期ESCC患者，尤其是PD-L1阳性患者的无进展生存(progression-free survival，PFS)和总生存(overall survival，OS)[23]；卡瑞利珠单抗联合同步放化疗可改善不可切除局晚期ESCC患者的生存[24]。此外，PALACE-1研究显示，新辅助放化疗联合帕博利珠单抗治疗食管鳞癌病理学完全缓解(pCR)可达到55.6%[25]。虽然免疫联合放疗的多项Ⅲ期研究(如ESCORT-CRT、KEYNOTE 975、RATIONALE 311、KUNLUN、SKYSCRAPER-07等)正在进行中，但由于目前尚缺乏充分的循证医学证据，因此迫切需要结合食管癌免疫联合放化疗最新的研究数据，组织专家深入研究讨论，形成共识以指导临床实践。
二、共识形成的方式、循证级别1. 共识形成方式：参与制定本共识的专家由中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会、中华医学会放射肿瘤治疗学分会、中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会专家组成员组成。由组长组织执笔专家分别负责相关文献检索、证据梳理，草拟共识项目，执笔完成初稿，分发至各位委员，征求意见，集中讨论，最终达成共识。
2. 共识目的和目标人群：本共识的目的是帮助从事食管癌诊治的临床医生了解免疫联合放(化)疗的作用、适应证及治疗过程中可能面对的具体问题，了解相关的临床研究现状和证据级别。
3. 文献查找：共识中引用的参考文献通过PubMed、会议，以“esophageal cancer或esophageal squamous cell carcinoma(ESCC)或esophageal adenocarcinoma(EAC)”和“immunotherapy或immune checkpoint inhibitors(ICIs)或programmed death receptor 1(PD-1或Programmed death ligand 1(PD-L1)”和“radiotherapy或chemoradiotherapy(CRT)”为关键词，检索至2023年3月发表的论文(包括在线发表)。
三、可切除食管癌专家共识一：对于可切除的局部晚期食管癌患者，新辅助放化疗联合免疫治疗可获得较高pCR率，不良反应和既往术前放化疗相似，推荐开展临床研究(证据质量：中；共识水平：96%)
根据2022版CSCO食管癌诊疗指南，可切除的局部晚期食管癌被定义为第8版美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期对应的cT1b~cT2 N+或cT3~4a任意N期食管癌[26]。伴有多个、多站淋巴结转移的患者，应结合患者年龄及身体状况等因素，决定是否进行手术[16]。
CROSS研究中，局部晚期食管癌患者接受含紫杉醇和卡铂的新辅助同步放化疗(CROSS方案)，术后pCR率达29%(49/171)，中位OS达81.6个月[27]。NEOCRTEC5010研究采用长春瑞滨联合顺铂的化疗方案同步40 Gy放疗的新辅助方案，获得了100.1个月的中位OS[28]。自此，新辅助同步放化疗被NCCN和CSCO等多国指南推荐为可切除局部晚期食管癌的标准治疗。虽然该模式已广泛用于临床实践中，但仍有许多患者的预后较差。一项回顾性队列研究收集了6 354例韩国食管癌患者的真实世界数据，发现接受新辅助同步放化疗后，Ⅱ期食管癌患者术后复发率仍达到34.1%，而Ⅲ期则高达47.2% [29]。临床亟需进一步探索抗肿瘤效果更强的新辅助治疗模式。
在同步放化疗的基础上联合免疫治疗可能发挥更强的抗肿瘤作用。目前，多个小样本单臂研究探索了新辅助同步放化疗联合免疫治疗局部晚期食管癌。PALACE-1研究纳入20例鳞癌患者，接受CROSS方案同步帕博利珠单抗的新辅助治疗，手术后pCR率高达55.6%(10/18)，原发灶主要病理缓解(major pathologic response，MPR)率为89%(16/18)；R0切除率为94%(17/18)；3级以上不良反应发生率为65% [25]。PERFECT研究纳入40例食管腺癌患者，使用CROSS方案同步及序贯阿替利珠单抗治疗，术后结果显示pCR率为25%(10/40)；但与标准新辅助同步放化疗匹配组相比，无论pCR率还是术后生存，差异均无统计学意义[30]。一项28例样本的单臂Ⅱ期临床试验(NCT02844075)中，食管鳞癌患者接受了新辅助同步放化疗(紫杉醇+顺铂)联合帕博利珠单抗治疗，术后原发灶的pCR率为46.1%，术后维持帕博利珠单抗治疗，1年生存率为89.3% [31]。综合现有数据，新辅助同步放疗或放化疗联合免疫治疗的模式用于食管鳞癌，有可能为手术患者带来更高的pCR率，但目前缺乏长期生存数据，该模式需要在未来的Ⅲ期临床试验中进一步验证。
免疫治疗加入新辅助化疗也是探索方向之一。目前有多篇新辅助化疗联合免疫治疗的Ⅱ期研究公布了研究数据。如NICE研究，60例多站淋巴结阳性局部晚期食管鳞癌的患者术前接受白蛋白紫杉醇联合卡铂的化疗同步卡瑞利珠单抗的新辅治疗后，39.2%(20/51)的手术患者达到了pCR[32]。此外，HCHTOG1909研究(NCT04177797)中，16名食管鳞癌患者接受紫杉醇联合卡铂的新辅助化疗同步联合特瑞普利单抗治疗，pCR率为18.8%，MPR率为43.8%[33]。上述研究表明，新辅助免疫联合化疗在可切除局晚期食管癌中具有一定的疗效，但因缺乏长期生存数据和Ⅲ期研究的确证性结果，其与新辅助同步放化疗联合免疫治疗疗效的比较尚无定论。
相较于新辅助化疗联合免疫治疗，新辅助同步放化疗联合免疫治疗可能带来更高的pCR率，且安全性总体可控，但在治疗过程中仍需密切关注治疗相关不良事件。Meta分析显示，新辅助放化疗联合免疫和化疗联合免疫pCR率分别为38%和28%(P=0.078)，MPR率分别为67%和57%(P=0.181)；3级及以上治疗相关不良反应分别为58%和18%(P < 0.001)[34]。由此，对于高肿瘤负荷、手术切除困难或存在多个淋巴结转移的患者，采用新辅助放化疗联合免疫的治疗模式可能更有助于缩小局部肿瘤、降低肿瘤分期，从而增加R0切除的可能性，甚至使原本难以手术的患者获得手术机会。放化疗和免疫的联合时机、治疗顺序、放疗剂量、放疗靶区范围等尚需进一步优化。而对于存在放疗禁忌，或身体情况较差无法耐受同步放化疗，以及具有发生不良反应风险的患者，可以考虑新辅助化疗联合或不联合免疫治疗的模式。
专家共识二：接受过新辅助放化疗的局部晚期可切除食管癌患者，如果未获得pCR，术后推荐使用抗PD-1单抗免疫维持治疗，治疗时间推荐为1年(证据质量：高，共识水平：98%)。
一项Ⅲ期多中心随机临床试验(CheckMate-577研究)共纳入794例接受新辅助同步放化疗及R0切除后未达pCR的食管癌或食管胃交界部癌患者，其中532例接受术后纳武利尤单抗治疗的患者中，中位DFS为22.4个月，是安慰剂组(中位DFS=11.0个月)的两倍[35]。因此，NCCN和CSCO指南均推荐接受过术前放化疗和R0切除术后的患者，术后病理未达到pCR，术后使用纳武利尤单抗辅助治疗。但在另一项探索新辅助放化疗联合辅助免疫治疗模式的Ⅱ期随机双盲研究中，86例食管鳞癌患者接受新辅助同步放化疗及完全切除术后予以度伐利尤单抗或安慰剂治疗，包括术后pCR患者，结果显示，辅助度伐利尤单抗治疗组与安慰剂组的DFS和OS差异均无统计学意义[36]。今后需要进一步探索新辅助放化疗后使用不同免疫治疗药物进行辅助治疗的潜力，并探索优势人群，并在真实世界中验证该模式的疗效。
对于术前未接受过新辅助治疗的局部晚期食管癌患者，CSCO指南建议如术后获得R0切除，可根据情况增加辅助放疗，辅助化疗或辅助放化疗，但无充分的循证数据；如术后为R1/R2切除，可考虑进行辅助同步放化疗[16]。免疫治疗加入辅助治疗是否可行，目前尚缺乏临床试验数据，有待进一步探索。
四、不可切除局部晚期食管癌专家共识三：对于不可切除局部晚期食管癌患者，同步放化疗是标准治疗模式，目前单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示放化疗联合免疫疗效确切、耐受性好。放化疗联合免疫的治疗模式建议进行临床试验或选择性患者治疗(证据质量：中；共识水平：98%)。
2023版CSCO食管癌诊疗指南将临床分期cT1b-4bN0M0、cT1-4bN+M0(包括不可切除或有手术禁忌证或拒绝手术)的患者定义为不可切除局部晚期食管癌患者[16]。同步放化疗是不可切除局部晚期食管癌患者的标准治疗方案，但局部晚期食管癌根治性同步放化疗疗效仍待进一步提高。
放化疗联合免疫治疗有可能进一步提高治疗疗效。目前，已经开展多个免疫联合放(化)疗治疗不可切除局部晚期食管癌患者的Ⅰ/Ⅱ期单臂小样本临床研究[23-24, 37-42]。Zhang等[24]采用卡瑞利珠单抗联合同步放化疗治疗20例局部晚期ESCC患者，研究结果显示，24个月的OS率和PFS率分别为69.6%和65.0%，≥3级治疗相关不良反应发生率为45%，≥3级放射性食管炎为20%，≥3级食管瘘10%，未出现≥3级放射性肺炎。此外，Zhu等[42]采用特瑞普利单抗联合根治性放化疗治疗42例未经治疗、不可切除的Ⅱ~ⅣA期ESCC患者，研究结果显示，1年OS和PFS分别为78.4%和54.5%。就目前证据而言，小样本单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示(如表 1所示)，免疫同步放化疗相比于传统放化疗治疗局部晚期食管癌的疗效进一步提高，患者耐受性良好且不良反应可控。相关Ⅲ期随机对照研究(如ESCORT-CRT、KEYNOTE 975、RATIONALE 311、KUNLUN等)正在进行中[43-45]。
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表 1 免疫联合放疗/放化疗化疗治疗不可切除局部晚期食管癌患者的相关临床研究 Table 1 Clinical trials of radiotherapy or chemoradiotherapy combined with immunotherapy for locally advanced unresectable esophageal cancer |
对于不可切除局部晚期食管癌患者最佳的放化疗联合免疫治疗模式，以及治疗方案包括放疗剂量、放疗方案、化疗方案等，仍有待今后进一步研究明确。对于放疗联合免疫治疗优势人群的选择，目前有研究结果表明PD-L1阳性患者的生存更佳，PD-L1表达在研究人群中可能具有一定的预测价值。
专家共识四：局部晚期食管癌放化疗联合免疫治疗的疗效评估方法推荐实体瘤疗效评估标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1，结合超声内镜、(超声)内镜下活检、上消化道造影可进一步提高评估准确性(证据质量：中；共识水平：92%)。
评估新辅助同步放化疗联合免疫治疗局部晚期食管癌的效果主要依据术后病理。食管癌的病理报告应包括与患者治疗和预后相关的所有内容，并注明新辅助治疗的缓解情况和接受新辅助治疗后的病理分期(ypTNM)。评估新辅助治疗的缓解情况通常采用美国病理学会(College of American Pathologists，CAP)的评估标准，残留肿瘤细胞的比例可参考Mandard分级、Becker分级、日本食管疾病学会肿瘤退缩分级等方法。新辅助治疗的Ⅰ、Ⅱ期临床研究通常使用pCR或MPR作为研究终点。但因前瞻性数据有限，这两个指标是否能预测长期生存尚未确定。OS、无病生存(DFS)等生存指标作为新辅助免疫治疗的观察终点，其结果需要长期随访。
常规的RECIST也能在一定程度上反映新辅助同步放化疗联合免疫治疗的效果，但影像学评估结果和病理评估结果可能存在不一致性，因此在可获取手术病理结果的情况下应优先考虑病理评估，影像学评估可作为评估新辅助治疗效果的辅助手段。
2022年国家卫生健康委员会在食管癌诊疗指南中建议，在新辅助放疗完成后1个月进行疗效评估，检查项目须包括增强CT(颈部、胸部和腹部)和常规实验室检查。侵入性检查，如食管内镜下再活检、经支气管超声引导的经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)或经内镜超声引导下的细针穿刺活检(EUS-FNA)以及对肿大的区域淋巴结进行再活检，可辅助在术前进行精准的临床再分期[46]。在上述检查的基础上，多种检测手段的结合以及人工智能技术的应用可能显著改善疗效预测及评价准确性[47]。
对于不可切除局部晚期食管癌放化疗联合免疫治疗，RECIST 1.1仍是目前被学术界广泛采用的评估方法。实体瘤免疫治疗的评价标准包括免疫相关反应标准(immune-related response criteria，irRC)以及肿瘤免疫治疗相关评价标准(modified RECIST 1.1 for immune based therapeutics，iRECIST)，但上述评价标准的功效均未在不可切除局部晚期食管癌中获得校验。
为了更准确地评估不可切除局部晚期食管癌的放化疗联合免疫治疗效果，需要多模态评估方法。如对于疑似转移的区域淋巴结，必要时推荐行超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)引导下细针穿刺活检，或者经超声支气管镜(endobronchial ultrasound，EBUS)引导下透壁穿刺活检，以获得更为准确的N分期[48]。Wang和Li[41]报道了一项恩沃利单抗和恩度联合同步放化疗治疗不可切除局部晚期ESCC Ⅱ期临床研究第1阶段的初步结果：入组的10例患者，放化疗后4周根据增强CT疗效评价客观有效率为100%，超声内镜引导穿刺病理CR率为88.9%。
鉴于各项检查方法均具有自身的局限性，推荐综合采用颈、胸、腹部CT增强扫描结合三维重建模式、PET-CT及食管EUS评估，以辅助精确评估不可切除局部晚期食管癌的治疗前和治疗后的临床分期[2]。必要时还可选择MRI以提供补充信息。
五、晚期食管癌专家共识五：晚期食管癌治疗中，化疗联合免疫治疗为标准治疗，放疗在寡转移患者可能进一步提高生存，但缺乏高级别的循证医学证据；对于多发转移食管癌患者，放疗可缓解症状。目前推荐开展临床研究以确定晚期食管癌在化疗联合免疫治疗的基础上加入放疗的意义和时机(证据质量：低；共识水平：96%)。
根据2022年中国食管癌放射治疗指南，在晚期食管癌的治疗中，对于化疗后转移灶缩小或者稳定、根治性治疗后原发灶复发或原发灶太大造成梗阻和进食困难的患者，应考虑针对原发灶实施放疗；若远处转移引起临床症状或根治性治疗后出现远处转移，可考虑针对转移灶进行放疗；对于广泛多站淋巴结转移者，则建议原发灶与转移灶均接受姑息性放疗[49]。近年来学界持续探索免疫治疗加入放疗在此类患者中的应用。
免疫治疗联合化疗已成为晚期食管癌的标准治疗方案[18, 20]，但在临床实践中，仍有部分患者出现耐药和肿瘤进展。有研究发现，一些预后不良的患者在影像学检查中，往往存在少量的复发、进展或顽固性转移病灶，即所谓的寡转移灶[50]。采用放疗来控制局部肿瘤或寡转移灶，同时与免疫联合化疗的标准全身治疗策略相结合，已成为转移性食管癌的重要研究方向。
一项回顾性研究收集了127例接受过免疫治疗的复发/转移性食管鳞癌患者，接受放疗和未行放疗OS差异无统计学意义，然而，局部区域复发患者接受免疫联合化疗后再行放疗，OS明显延长，提示放疗可能对于局部复发性晚期食管癌的治疗更为关键[51]。Zhao等[52]的前瞻性研究纳入49例既往接受过免疫治疗和化疗失败的晚期食管鳞癌寡转移患者，二线应用卡瑞利珠单抗联合放化疗疾病控制率达到75.5%，客观有效率为40.8%，中位PFS和中位OS分别为6.9个月(95% CI：4.6 ~ 9.3) 和12.85个月(95% CI：10.1 ~ 15.5)。目前，已经开展晚期食管癌一线化疗免疫联合治疗，放疗介入是否提高患者生存率的前瞻性随机对照研究，将为晚期食管癌的治疗提供新的证据。
六、放疗联合免疫治疗的安全性考量专家共识六：目前没有充足的循证医学证据证明放疗联合免疫治疗会产生额外的或更严重的安全性事件，但为了预防不良事件的发生，在进行治疗前及治疗中，应积极评估患者的风险因素，以预判或降低治疗过程中发生并发症带来的风险；同时放疗计划设计时尽量降低正常组织损伤，正常组织限量较同步放化疗限量更为严格(证据质量：低；共识水平：100%)。
由于放疗可能产生全身免疫效应，且ICIs和放疗诱导的不良反应机制存在重叠[13, 53]，联合应用可能存在不良反应的增强。因此，在治疗开始前，需仔细评估患者可能发生并发症的风险，谨慎选择适合放疗免疫联合治疗的患者。特别对身体状况较差、恶病质、心肺功能差、重要器官严重疾病患者，遇到食管大出血或食管瘘并发严重感染或食管瘘有明显的穿孔征象等情况，应尽量避免实施放疗[49]。常见食管癌放疗免疫治疗并发症包括：
(1) 食管瘘：食管瘘发生率与肿瘤外侵程度密切相关，随肿瘤侵犯气管大血管、肿瘤坏死明显等危险因素增加而增加[54-56]。晚期食管癌伴食管瘘的中位生存期仅为3.63个月，2个月内死亡率高达65%。食管瘘的中位发生时间为放疗开始后3 ~ 4个月。放化疗联合免疫治疗小样本前瞻性研究报道食管瘘发生率为10%~14%[24, 42]。为降低食管瘘的发生，对放疗前评估为高风险的患者，可采取降低治疗强度、密切监测肿瘤变化、改善营养等措施；对于已发生食管瘘的患者，应及时处理，按具体情况选择胃造瘘、肠内营养管、食管覆膜支架置入以及静脉营养支持治疗。
(2) 大出血：大出血是放疗治疗食管癌的另一个严重并发症，虽然发生率很低，但病情凶险，危及生命。对于肿瘤侵犯大血管甚至侵犯胸主动脉等患者，在接受胸部放疗后有可能发生大出血，需予以警惕[57]。为预防大出血，需在放疗前评估食管癌病灶的侵犯范围和相关风险因素。
(3) 肺损伤：放射性肺损伤(radiation induced lung injury，RILI)是胸部肿瘤放疗最常见的并发症，也是最重要的剂量限制性不良反应，发生率为5%~15%。免疫相关性肺炎(immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis，ICI-P)是最常见的免疫治疗相关死亡原因，占免疫相关不良事件(immune-related adverse events，irAEs)死亡事件的10%；在抗PD-1/PD-L1治疗期间的死亡事件中，肺炎占35% [58]。免疫与放疗联合可能增加肺炎的发生率[59]。RILI和ICI-P的临床症状相似，为呼吸困难、咳嗽、气促、胸痛、发热等肺炎常见症状；RILI有发展为肺纤维化的风险，ICI-P发生时可伴有其他irAEs，严重者可发生急性间质性肺炎[60]。放疗免疫联合治疗中发生肺炎很难鉴别病因，影像学表现可作为参考之一：RILI常表现为辐照范围内肺毛玻璃影或肺实变[61]，而ICI-P的病灶位置不定。两者的治疗都主要依赖皮质醇类激素，并按需辅以吸氧、支气管扩张剂和抗生素。ICI-P的治疗通常需要停止或减少免疫药物的使用，肺炎严重者考虑使用免疫抑制剂[62]；而RILI重在预防，主要通过精确靶区勾画和放疗计划优化以尽量降低正常肺组织受照剂量和体积，从而减少肺损伤[49]。
(4) 心脏损伤：放射性心脏损伤是放(化)疗最常见的并发症之一，主要包括心律失常、心包炎、心肌梗死等。免疫治疗相关的心血管AEs发生率很低，< 1%，以心肌炎为主，还可累及心包和冠状动脉[63]。放射性心脏损伤往往局限于放疗区域内，通常发生在放疗后数月甚至数年；而免疫性心脏损伤没有特定的发生区域。放疗后的心脏损伤重在预防，有危险因素等患者的治疗方案需要优化；损伤发生后须对症使用心血管药物[64]。免疫治疗引起的心脏不良反应需要通过停用免疫治疗，使用皮质醇激素来缓解；若激素治疗后无明显改善，可以考虑使用英夫利西单抗、吗啡麦考酚，或免疫球蛋白治疗[62]。
七、联合免疫治疗时，放疗相关的常见临床问题专家共识七：随着放化疗联合免疫治疗在临床中应用，治疗方案需要进一步优化，包括免疫治疗加入时机、放疗的靶区、剂量、同步化疗方案、获益人群筛选、严重不良反应规避等(证据质量：低；共识水平：100%)。
1. 放疗靶区：放化疗联合免疫治疗时采用累及野照射(证据质量：中；共识水平：97%)。
食管癌GTV确定建议结合PET-CT、增强CT、MRI、超声内镜、上消化道造影等多模态影像学检查手段[65-67]。对于食管癌CTV的确定，不同研究范围差异较大。而对于常规放疗食管癌的照射范围，即便沿食管纵向外放5 cm边界，也会有照射野边界和野外的复发[68-69]。随机研究中采用累及野照射在照射野外复发概率低，进一步支持采用累及野照射[70-71]。放疗联合免疫治疗时，累及野不增加照射野外复发，而靶区范围太大降低外周血淋巴细胞数量，对生存有负性影响。动物实验表明，预防淋巴结照射可能杀死肿瘤附近淋巴结内淋巴细胞影响治疗效果[72]。因此，建议放化疗联合免疫治疗时采用累及野照射。
2. 根治性放化疗基础上联合免疫治疗时建议采用剂量为95% PTV 50~50.4 Gy/1.8~2.0 Gy，术前放化疗基础上联合免疫治疗时采用95% PTV 40~41.4 Gy/1.8~2.0 Gy(证据质量：高；共识水平：98%)。
放疗联合免疫治疗时，放射治疗剂量和剂量分割方式也是需要综合考虑的重要方面。既往研究，大分割对免疫激活的作用更强，但食管癌作为空腔脏器，增加单次分割会增加出血和食管瘘的风险，因此，在根治性放化疗中，剂量分割推荐为1.8 ~ 2.0 Gy/次。根据NCCN和CSCO指南，术前放疗剂量推荐为95% PTV 40~41.4 Gy/1.8~2.0 Gy；根治性放疗剂量推荐为95% PTV 50~50.4 Gy/1.8~2.0 Gy。多个Ⅲ期多中心研究显示，提高放疗剂量到60 Gy或以上不提高患者生存[73-74]。根据既往小样本量Ⅰ/Ⅱ期放化疗联合免疫治疗食管癌临床研究经验，推荐在根治性放化疗基础上联合免疫治疗时采用剂量为95% PTV 50.0~50.4 Gy/1.8~2.0 Gy [23-25, 30]，术前放化疗基础上联合免疫治疗时采用95% PTV 40~41.4 Gy/1.8~2.0 Gy。后续可采用不同放疗剂量、分割方式联合免疫治疗展开进一步的研究，以优化放疗方案。
3. 免疫治疗介入时机：目前没有食管癌根治性放化疗联合免疫治疗时免疫治疗加入时间的明确推荐，建议进一步开展介入时机的研究(证据质量：高；共识水平：98%)。
在放化疗基础上加入免疫治疗，免疫治疗可以选择在放疗前、放疗中或放疗后进行，目前仍没有食管癌根治性放化疗联合免疫治疗时免疫治疗加入时间的研究。临床前动物实验显示，免疫同步放疗疗效较好[75], 既往小样本Ⅰ/Ⅱ期临床研究表明，免疫同步放疗或与放疗间隔时间短获益更为明显，序贯免疫治疗方式中，放化疗结束后应用免疫治疗比例较低。目前，正在进行的治疗模式多采用免疫同步根治性放化疗(NCT04210115 [KEYNOT-975]、NCT04426955、NCT03957590 [RATIONALE 311]、NCT04595149 [TAPESTRY])和根治性同步放化疗后免疫巩固治疗(NCT04543617、UMIN000034373、NCT04514835、NCT03817658、NCT04054518)。这些Ⅲ期临床研究结果将有助于对食管癌放化疗联合免疫治疗的选择时序提供指导。
4. 获益人群筛选：PD-L1高表达患者可能是食管癌免疫治疗或免疫联合治疗的潜在受益人群(证据质量：中；共识水平：98%)。
针对ESCC的ICIs治疗，临床上已进行研究的生物标志物包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)、微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)/错配修复缺陷陷(deficient mismatch repair，dMMR)等，其中PD-L1表达研究最为广泛。在一项涉及中国和日本1 350名ESCC患者的Meta分析中，559例患者(41.4%)出现PD-L1过表达，表明PD-L1可能是一个预后不良的生物标志物[76]。目前，评估PD-L1表达主要包括CPS和肿瘤比例评分(tumor proportion score，TPS)两种体系。KEYNOTE-590研究表明，在CPS ≥ 10的亚组分析中，pembrolizumab单抗联合化疗组相比单纯化疗组可获得更大生存获益，同时相比CPS < 10亚组可获得3.4个月的生存改善[77]。ESCORT研究表明，卡瑞利珠单抗组具有PD-L1阳性表达的患者临床获益，且PD-L1阳性表达TPS ≥ 10%的患者相比低表达组获得了更长的生存[9]。放疗或放化疗联合免疫治疗Ⅰ B期临床试验也显示，肿瘤组织PD-L1的表达可以预测放化疗联合免疫治疗的疗效。综上所述，多个研究结果表明，PD-L1高表达患者可能是食管癌免疫治疗或免疫联合治疗的潜在受益人群。
5. 联合免疫治疗严重不良反应的预测与规避：放疗联合免疫治疗未明显增加放射性肺炎、食管瘘以及大出血的风险，治疗前对患者的筛选可以减少不良反应的发生(证据质量：中；共识水平：98%)。
目前，一项FDA对于接受免疫治疗的患者联合放疗是否会增加不良反应风险的研究已表明，患者接受放疗后90 d内给予ICIs治疗与严重不良反应风险增加无相关性，即在患者接受放疗90 d内进行免疫治疗对免疫不良事件发生可能不存在影响[78]。综合目前已有的小样本Ⅰ/Ⅱ期单臂临床研究显示对食管癌患者进行放疗联合免疫治疗未明显增加放射性肺炎、食管瘘、食管大出血的风险，患者整体耐受性良好，且不良反应可控。尽管已有免疫治疗联合放化疗用于食管癌的临床研究显示患者整体耐受性良好，但免疫治疗带来的不良反应仍应值得关注，在治疗前对患者进行筛选可以减少不良反应的发生。对于食管瘘、大出血的高危患者，避免采用治疗强度较大的放化疗同步免疫治疗；对于肺功能差或既往有慢性肺病的患者，不宜采用放化疗联合免疫治疗。同时，进一步对免疫相关严重不良反应标记物的筛选，也有助于减少严重不良事件的发生。
八、总结本专家共识在一定程度上明确了食管癌围手术期免疫联合放化疗、局部晚期根治性放化疗联合免疫治疗以及晚期食管癌放疗联合免疫治疗的作用，并对放疗联合免疫治疗时放疗剂量、靶区范围以及联合治疗模式提供推荐。随着放化疗联合免疫治疗Ⅲ期临床研究结果的公布，可能会改变局部晚期食管癌治疗的模式，未来将在获益人群选择、严重不良反应人群筛选以及联合治疗模式方面做进一步探索。
顾问 王平(天津医科大学肿瘤医院)、李宝生(山东第一医科大学附属肿瘤医院)、沈琳(北京大学肿瘤医院)、李印(中国医学科学院肿瘤医院)
审定委员会成员 李志刚(上海市胸科医院)、康晓征(中国医学科学院肿瘤医院)、鲁智豪(北京大学肿瘤医院)、葛红(河南省肿瘤医院)、王晖(湖南省肿瘤医院)、李涛(四川省肿瘤医院)、傅小龙(上海市胸科医院)、肖泽芬(中国医学科学院肿瘤医院)、刘孟忠(中山大学肿瘤防治中心)、李建成(福建省肿瘤医院)、余荣(北京大学肿瘤医院)、孙新臣(江苏省人民医院)
执笔组组长 章文成(天津医科大学肿瘤医院)
执笔专家组成员 王奇峰(四川省肿瘤医院)、习勉(中山大学肿瘤防治中心)、黄伟(山东第一医科大学附属肿瘤医院)、钱东(中国科学技术大学附属第一医院)、王玮(南方医科大学南方医院)、徐裕金(浙江省肿瘤医院)、王鑫(中国医学科学院肿瘤医院)、王鑫(郑州大学第一附属医院)、赵丽娜(空军军医大学西京医院)、沈文斌(河北医科大学第四医院)、周志国(河北医科大学第四医院)、曹建忠(山西省肿瘤医院)、范诚诚(河南省肿瘤医院)、周蓉蓉(中南大学湘雅医院)、刘俊(上海市胸科医院)、赵胜光(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、张耀文(安阳市肿瘤医院)、葛小林(江苏省人民医院)、彭芳(中山大学附属第一医院)
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
志谢 感谢恒瑞医药公司郑蓉蓉女士、阎瑾女士、钱莎女士、郭利先生为专家共识形成的联络沟通、统筹协调所做的辛勤工作
共识水平 由包括共识撰写组、审定组专家在内的放疗科、肿瘤内科、肿瘤外科专家征询意见所获的，包括130名专家，其中放疗科专家占77%、肿瘤内科专家占16%、肿瘤外科专家占7%，共识水平以专家意见百分度表示。
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