保乳术后放疗已成为早期乳腺癌有效的治疗方法，瘤床加量照射可进一步提高局部控制率。手术放置标记夹是瘤床靶区勾画的主要参考，可提高瘤床定位精确性^[1-2]。有学者基于锥形束CT(CBCT)研究钛夹在放疗过程中存在较大位移^[3-4]，也有研究通过四维CT分析标记夹于放疗分次内位移不明显^[5]。上述研究仅对标记夹进行点的研究，少有研究其构成几何体的变化。为了更好地观察瘤床信息，本研究首次通过计算程序，将瘤床中标记夹构建成空间几何体，通过计算几何体体积、质心位移、包含度变化，并对相关因素进行分析，以期为临床实际治疗提供参考。

1. 病例资料：回顾性选取2021年10月至2022年9月，苏州大学附属第一医院放疗科收治的早期乳腺癌女性患者21例，组织学资料证实为乳腺癌且接受保留乳房手术，术中瘤床各边缘放置标记夹，标记夹数量不少于4枚，术后全乳及瘤床加量放疗。剔除几何体重建过于扁平患者3例，保留18例；左乳6例、右乳12例。年龄25~64岁，中位年龄43.5岁。患者资料完整，均签署知情同意书。本研究已获医院伦理审批(审批号：2023伦研批第189号)。患者一般临床资料见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 18例乳腺癌患者一般临床资料 Table 1 General clinical data of 18 cases with breast cancer 序号 BMI 象限 体积1 (cm3) 体积2 (cm3) 乳轴高(cm) 分布状态 间隔时间(周) 1 19.88 外上 1.15 374.7 2.68 S1 6 2 20.24 内上 4.76 204.3 2.50 S1 16 3 18.67 外下 1.18 431.1 2.93 S1 7 4 19.92 外上 7.47 292.5 2.85 S2 27 5 24.98 外上 6.58 1 599.9 7.11 S3 28 6 27.99 外下 1.56 347.3 3.12 S3 8 7 21.34 内下 1.62 457.2 1.87 S1 27 8 20.96 外上 1.06 246.1 2.40 S3 38 9 23.52 外上 1.36 642.2 3.50 S3 23 10 21.34 外上 4.35 497.1 3.65 S1 28 11 22.58 内下 2.83 194.3 1.70 S1 27 12 25.30 内上 1.53 368.2 3.31 S1 21 13 29.90 外上 1.09 494.2 3.27 S1 18 14 19.30 外下 3.04 188.4 2.10 S2 29 15 22.18 外下 2.52 417.6 3.23 S1 23 16 27.94 外上 2.07 526.2 3.73 S1 5 17 32.05 外下 12.91 827.0 6.42 S3 24 18 22.48 外下 1.14 308.8 3.51 S2 8 注：BMI.体质量指数；象限.几何体质心在乳腺中的分布象限；体积1.基于定位CT图像构建几何体体积；体积2.基于定位CT全乳CTV体积；乳轴高.乳头基线中点至胸壁前缘最小垂直距离；分布状态.几何体于胸壁贴离状态(半数及以上、半数以下、无标记夹贴于胸壁分别为贴胸壁S1、近胸壁S2、离胸壁S3；间隔时间.手术至放疗时间间隔

表 1 18例乳腺癌患者一般临床资料 Table 1 General clinical data of 18 cases with breast cancer

2. 体位固定与放疗计划：患者经规范宣教后配合良好，平静呼吸状态在源皮距光距尺下观察胸壁运动幅度 < ±2 mm(时间不少于15 s)。手臂上举外展符合定位要求，取仰卧位，采用负压真空袋对头颈、全上肢、躯干及臀部背侧均稳定塑型固定。应用荷兰飞利浦Big bore定位CT，平静呼吸状态下采集图像，层厚层距均为3 mm。图像传至美国瓦里安Eclipse治疗计划系统，进行靶区勾画及计划制作。均采用全乳调强放疗(2 Gy×25次)瘤床序贯加量(2.5 Gy×4次)。

3. CBCT扫描和摆位误差：平静呼吸状态下，据体表标记线摆位，应用美国瓦里安公司23EX电子直线加速器配备的kV-CBCT，分别于全乳受照0、10、20、30、40、50 Gy，半束全周期采集。层厚层距同定位CT重建影像，18例患者共扫描108次，在线对患侧胸壁及乳腺组织行自动灰度配准，必要时手动微调，获取分次间摆位误差，纠正后治疗。

4. 标记夹描述与处理：要求所有标记夹在定位CT和CBCT图像上均清晰显示，无明显位移伪影。于治疗结束后将每次CBCT影像反植至计划系统，使用瓦里安配准软件，先行CBCT和定位CT影像离线六维自动灰度配准加手动微调；为准确获取标记夹信息，减少呼吸等因素干扰，利于分析乳腺形态等对结果的影响，此配准均参照患侧胸壁(主要为胸骨、肋骨和胸壁肌肉)；结果确认由2名3年以上加速器治疗经验的主管技师和1名副主任技师的共识为准。然后在两组图像上分别勾画出每粒标记夹的轮廓，依据治疗计划给定的等中心原点，读取定位CT、CBCT影像中每粒标记夹中心三维坐标数值，一一对应分别编号记录。

5. 几何体构建：凸包计算程序的模拟验证：利用36次同组坐标数据运算，以验证凸包计算程序可靠性。图 1A、1B所示，体积差异均 < 1 mm³，质心位移偏差均 < 0.1 mm，表明凸包计算程序计算性能可靠。

注：黄色为基于定位CT构建的几何体，蓝色为基于CBCT构建的几何体，红色为交叠体积 图 1 凸包计算程序对数据的运算和效果显示    A~B.验证同组数据计算结果和显示的效果；C~D.不同数据计算结果和显示的效果 Figure 1 Data calculation and display effects based on the convex hull program    A-B. Calculation results and display effects of the same set of data; C-D. Calculation results and display effects of different data

参数定义：凸包计算程序读取定位CT、CBCT图像上每枚标记夹中心三维坐标数值，构建出标记夹所形成的几何体，直接计算基于定位CT、CBCT的体积(V_ct、V_0~5)；显示CBCT较定位CT几何体的质心位移数值(D)和包含度(DI)；计算结果和显示效果如图 1C、1D。

6. 数据处理：凸包计算程序直接计算读取几何体体积(V)；几何体质心位移(D)据$D=\sqrt{\varDelta x^2+\varDelta y^2+\varDelta z^2}$公式计算，Δx、Δy、Δz为CBCT较定位CT几何体质心在三维方向的偏差；包含度DI=(V_n(0~5)∩V_ct)/V_ct^[6]。V_0~5变化率均值AV={|(V₀-V_ct)/V_ct|+|(V₁-V_ct)/V_ct|+…+|(V₅-V_ct)/V_ct|}/6, D_0~5均值AD=(D₀+D₁+…+D₅)/6，DI_0~5均值ADI=(DI₀+DI₁+…+DI₅)/6。

7. 统计学处理：应用SPSS 28.0软件，数据行正态性检验及方差齐性检验，符合正态分布的结果以x±s表示。照射剂量分别对V_0~5、D_0~5、DI_0~5变化的影响采用配对t检验或Wilcoxon秩和检验；D_0~5分别与同次三维方向摆位误差的相关性，V_0~5变化率均值(AV)、D_0~5均值(AD)、DI_0~5均值(ADI)分别与BMI、全乳体积(VB)、乳轴高(H)、手术至放疗时间间隔(T)的相关性，均采用Pearson相关分析；几何体所处象限(Q)和几何体于胸壁贴离状态(S)分别对AV、AD、ADI的影响采用单因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 照射剂量对V、D、DI影响：几何体体积变化受剂量影响差异无统计学意义(P＞0.05)。D₅与D₀、D₁、D₂质心位移比较差异均有统计学意义[(0.35±0.21)、(0.22±0.12)、(0.24±0.15)、(0.21±0.14)cm，t=-3.27、-4.52、-3.38，P＜0.05]；DI₅与DI₀、DI₁、DI₂包含度比较差异均有统计学意义(0.52±0.14、0.65±0.17、0.63±0.15、0.61±0.13，t=2.53、2.70、2.64，P＜0.05)。受照50 Gy较受照20 Gy之前几何体质心位移增大、包含度减小，变化趋势如图 2。

图 2 几何体质心位移(A)、包含度(B)与受照射剂量的关系 Figure 2 Relationship of radiation doses on the centroid displacements (A) and degrees of inclusion (B) of geometries

2. 摆位误差结果：表 2为基于CBCT获取18位患者首次放疗前和每照射10 Gy三维方向6次分次间摆位误差。照射30与50 Gy腹背方向差异有统计学意义(t=-2.30，P＜0.05)，其余同方向两两比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表 2(Table 2)

表 2 乳腺癌患者首次放疗前和每照射10 Gy后三维方向摆位误差(cm，x±s) Table 2 Set-up errors in three-dimensional directions before the first radiotherapy and after every 10 Gy exposure of breast cancer patients(cm, x±s) 方向 例数 放疗前 10 Gy 20 Gy 30 Gy 40 Gy 50 Gy 左右 18 0.16±0.13 0.12±0.11 0.17±0.13 0.14±0.13 0.14±0.10 0.10±0.07 头脚 18 0.15±0.13 0.17±0.14 0.18±0.11 0.17±0.14 0.19±0.12 0.17±0.12 腹背 18 0.14±0.08 0.17±0.12 0.16±0.15 0.12±0.10 0.16±0.09 0.20±0.13a 注：a与30 Gy腹背方向比较，t=-2.30，P < 0.05

表 2 乳腺癌患者首次放疗前和每照射10 Gy后三维方向摆位误差(cm，x±s) Table 2 Set-up errors in three-dimensional directions before the first radiotherapy and after every 10 Gy exposure of breast cancer patients(cm, x±s)

3. D与摆位误差相关性分析结果：D₁、D₄与同次头脚方向摆位误差相关(r=0.50、0.56，P＜0.05)，D₃与同次左右方向摆位误差相关(r=0.53，P＜0.05)；其余三维方向摆位误差均与质心位移无关。

4. AV、AD、ADI的相关因素分析：AD与BMI、VB、H相关(r=0.54、0.48、0.50，P＜0.05)，表明BMI、乳腺体积、乳轴高大者易引起几何体质心位移变化；AV、ADI与其他因素均无相关。如图 3A、3B所示，几何体离胸壁(S₃)较近胸壁(S₂)体积变化率(AV)增加、包含度(ADI)减小，3C提示几何体离胸壁(S₃)较贴胸壁(S₁)、近胸壁(S₂)质心位移(AD)增加。单因素方差分析提示，S₃与S₂的AV、ADI差异具有统计学意义(AV：0.12±0.07、0.03±0.01，F=2.66，P＜0.05；ADI：0.53±0.06、0.69±0.10，F= 3.83，P＜0.05)]。S₃与S₁、S₂的AD差异有统计学意义[(0.42±0.16)、(0.22±0.07)、(0.17± 0.08)cm，F=7.46，P＜0.05)。S₁、S₂和几何体所处不同象限的AV、AD、ADI差异均无统计学意义(P＞0.05)。图 4所示为几何体离胸壁分布的患者，CBCT较定位CT在相同层面多枚标记夹发生明显偏移；标记夹1’较标记夹1向体中线偏移0.97 cm，标记夹2’、3’均发生了明显的头脚方向偏移，由其他横断层面偏移至与标记夹1’同层面。

注：1. 贴胸壁；2. 近胸壁；3. 离胸壁 图 3 几何体体积变化率(A)、包含度(B)、质心位移(C)受胸壁贴离状态的影响 Figure 3 Effects of the states of attachment to chest walls on the volume variation rate (A), degree of inclusion (B), and centroid displacement (C) of geometries

注：1、2.定位CT显示的标记夹；1’、2’、3’.CBCT显示的标记夹，其中1’、2’与1、2对应；4.横断面1’较1的中心偏移数值(0.97 cm)；CTV(临床靶体积)粉色区域.瘤床CTV范围 图 4 几何体离胸壁分布标记夹发生较大偏移    A.三维方向定位CT影像；B.与A相同层面的三维方向CBCT影像；C.定位CT和CBCT横断面重叠影像局部放大 Figure 4 Large deviation of the surgical clips forming geometries from chest walls    A. Three-dimensional images of localization CT; B. Three-dimensional images of CBCT at the same level as A; C. Locally magnified cross-sectional overlapping images of localization CT and CBCT

乳腺癌放疗的体位固定方式较多，有研究表明真空袋固定存在较大误差，分析原因为手臂缺乏良好的固定，患侧手臂牵拉引起标记夹移位，靠近头侧影响较大^[3]。本研究加强全上肢的塑型固定，摆位误差结果与周常峰等^[7]应用聚氨酯发泡胶固定接近，而较于舒飞等^[8]采用乳腺托架固定略小，表明本实验体位固定方式可行，结果可靠。

乳腺癌复发常见于瘤床，保乳术后瘤床加量照射已成共识，瘤床加量主要分为序贯加量和同步加量，同步加量较序贯加量可减少放疗次数及剂量学获益^[9]。有研究表明，术中放置的标记夹能代表瘤床位置^[10]，本研究基于定位CT标记夹构建的几何体体积与勾画的瘤床体积呈显著相关，也说明标记夹构成的几何体与瘤床存在较高的关联性。

Hattel等^[11]的研究表明，在治疗中标记夹位置变化主要来源于分次间的位移，分次内引起的误差小；国内其他学者也对此开展研究，但均缺少剂量原因分析^[3-4]。而针对乳腺属于疏松结缔组织的质地特点，剂量因素影响的探讨应不可或缺。黄晓波等^[12]指出全乳放疗引起的乳腺水肿在第2周达到最高峰；杨昭志等^[13]研究瘤床体积变化多发生在放疗早期。然而，本研究结果表明放疗过程中几何体体积稳定。据Kader等^[14]的研究报告，术后8周瘤床趋于稳定，术后14周血清肿基本消失。本实验患者资料中，15例在手术8周后放疗(其中13例为14周以后)，符合Kader等^[14]研究的手术至放疗时间间隔。本研究结果提示，术后14周以上放疗，瘤床体积随剂量增加改变不明显。

本研究结果表明，几何体质心位移随放疗次数增加而增大，包含度减小，全乳受照50 Gy较≤20 Gy时变化明显。几何体质心位移与摆位误差仅少数(3/18)存在相关性。因此，随受照剂量的增加，胸壁组织发生水肿等形变，几何体位移增加，同时患者随剂量增加痒痛等不适增加、皮肤色素沉着等增加心理忧虑，依从性下降。本研究也提示了在放疗后程可能需要重新计划。

罗娇娇等^[4]的研究表明，标记夹活动度与基于瘤床质心划分的象限位置和乳腺体积显著相关。Hirata等^[15]的研究指出，瘤床的基线大多朝背侧漂移，且与患者的BMI、体重、脂肪厚度、瘤床的位置有关。本研究结果几何体质心位移均与乳腺体积、BMI和乳轴高存在相关性，和上述研究结果一致。BMI大者胸部背侧及两侧皮下脂肪较多，乳腺高度增大均易导致移动不确定性增加。此结果提示需根据不同的乳腺体积、BMI和乳轴高采用个体化的外放范围或增加CBCT频次。

钟仁明等^[3]的研究表明，在垂直胸壁切线方向上远侧组较近侧组的钛夹发生位移更大，靠近头侧钛夹位移较大，并推测主要是因患侧手臂牵拉胸壁肌肉重复性不佳。本试验发现，几何体体积变化率、质心位移和包含度均与几何体于胸壁贴离状态相关，和贴、近胸壁几何体相比离胸壁几何体无基底与胸壁相连，在乳腺中几何体处于“游离”状态。Sung等^[10]的研究比较了乳腺不同象限钛夹的误差，本研究结果并未体现出与象限分布存在相关性，可能因入组样本量较少，且本组患者几何体大多分布于外侧象限(14/18)，而内侧象限较少，后期研究将增加几何体位于内侧象限的样本量。

此试验为回顾性研究，尚存在一定不足：样本量有限；CBCT和定位CT影像质量存在差异，配准过程和标记夹勾画存在主观差异；CBCT扫描范围有限，部分患者未能显示完整乳腺组织，对放疗过程乳腺变化缺少影像学证据。

后期研究将改进上述不足，同时将在以下方面展开：基于相关性分析寻找到的影响因素，进行大样本的量化研究，制定出不同乳腺形态、BMI指数、几何体与胸壁贴离状态等的个体化靶区修改时间和外放范围及CBCT频次。

综上，在保乳术后全乳调强放疗中，标记夹所构成的几何体体积无明显变化。但几何体位移和包含度于放疗后程变化较大，两者均与患者体型和乳腺形态相关。几何体远离胸壁分布，会导致几何体体积变化率、质心位移、包含度明显改变。临床上对于保乳术后瘤床加量照射的患者，需根据患者的情况综合考虑其放疗计划的制定，瘤床同步加量照射方案会增加“脱靶或漏照”风险。

利益冲突  本研究由署名作者按以下贡献独立展开，未接受任何不正当的职务和经济利益，对研究的独立性和科学性予以保证

作者贡献声明  宋伟负责研究方案设计、实验操作、数据整理及论文撰写；李清山负责收集数据；符天晓提出研究思路及方案、修改论文