全球范围内约一半以上的鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)发生在中国，大部分患者发现时为局部晚期。随着放疗技术的不断进步和综合治疗的应用，鼻咽癌的5年局部控制率已经上升到80%~85%，但是局部复发仍然是鼻咽癌的主要失败原因，放疗后也仅约70%~80%的患者能够获得完全缓解。尤其对于部分肿瘤负荷大、分期晚、EB病毒脱氧核糖核酸拷贝数(EBV DNA)高以及具有其他高危因素的患者，因局部区域失败后出现远处转移率高、生存时间短的问题始终没有得到显著改善。例如对于临床Ⅳ_A期患者，即使运用放化疗综合治疗，5年生存率(overall survival，OS)也仅为63.2%~75.9%；对于N₃期患者，仍有30%~40%在治疗后会出现远处转移^[1-2]。近年来，以程序性死亡受体1/程序性死亡因子配体1(PD-1/PD-L1)免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗已被证实为一种极具前景的恶性肿瘤治疗方法，但其在局部晚期鼻咽癌患者中的疗效目前尚不明确，缺乏相关临床试验数据，回顾性数据也很有限。已有数据证实，PD-1单抗联合化疗能够明显改善复发转移性鼻咽癌患者的生存期，因此，在2021年中国临床肿瘤学会(CSCO)鼻咽癌诊疗指南中，PD-1单抗已经被纳入复发转移性鼻咽癌一线治疗的1级推荐^[3-4]，也为在局部晚期鼻咽癌中开展相关临床试验提供了依据。基于此，本研究旨在观察PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合TP方案诱导化疗(多西他赛和顺铂)后序贯同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效和安全性。

1. 病例资料：前瞻性纳入2021年2月至2022年9月天津医科大学肿瘤医院确诊的局部晚期鼻咽癌患者。纳入标准：①年龄18~70岁，性别不限。②体力状况评分(ECOG)为0~1分。③根据美国癌症联合委员会(AJCC)第8版分期、经病理检查确诊的Ⅲ~Ⅳ_A期鼻咽癌。④预计生存期>12个月。⑤治疗前血液学、肝功能、肾功能、心功能、凝血功能及甲状腺功能正常。排除标准：①原发灶或淋巴结已行手术治疗(活检除外)或放化疗、激素治疗、分子靶向治疗。②既往或同时患有其他部位恶性肿瘤。③合并血液系统疾病，既往或目前有严重出血、咯血或12个月内发生血栓栓塞事件，有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，有活动性感染或原因不明发热>38.5℃(经判断因肿瘤产生发热除外)，严重肝肾功能异常及其他器质性病变或伴有自身免疫系统疾病。④中途退出本次研究、无法配合治疗或存在药物过敏史、禁忌证。退出标准：出现疾病进展；出现难以逆转的治疗相关的不良反应；出现可能明显影响临床状态评估或需要中断试验药物治疗的疾病；患者强烈要求退出。本研究获得医院伦理委员会批准，已在美国临床试验数据库进行注册(ClinicalTrials.gov，注册号NCT04782765)，所有患者及其监护人均签署书面知情同意书。

2. 治疗方案：所有患者均接受2周期诱导治疗，具体给药方案为：卡瑞利珠单抗(200 mg)联合TP方案化疗(多西他赛75 mg/m²，第1天+顺铂25 mg/m²，第1~3天)，每3周为1个周期。之后序贯接受根治性标准同步放化疗。放疗采取容积调强弧形治疗(volumetric modulated arc therapy, VMAT)，处方剂量为：PGTV、PGTV_nd为6 996 cGy/33次、PTV₁为6 006 cGy/33次、PTV₂为5 096 cGy/28次，每天1次，每周5次，共6.5周。放疗同步给予顺铂化疗，剂量为75 mg/m², 每3周1次，共2个周期。

3. 近期疗效：2周期诱导化疗后及放疗后1、3、6、9、12个月分别进行全面检查评估近期疗效，采用实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)并参考免疫相关缓解评价标准(irRC)评估：分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease, PD)。客观缓解率(objective response rate, ORR)=CR+PR。疾病控制率(disease control rate, DCR)=CR+PR+SD。检查内容包括：体格检查、EBV-DNA、鼻咽镜、鼻咽和颈部MRI、胸部CT、腹部彩超、全身骨扫描。

4. 不良反应(治疗期间)：采用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE 5.0版)及急性放射损伤分级评价标准(RTOG)评估治疗相关不良反应的性质及其严重程度，包括骨髓功能、肝肾及心脏功能、甲状腺功能、消化道反应、口腔及咽喉黏膜反应、放射野皮肤反应、治疗相关的寒战发热、治疗相关的死亡及其他危及生命的并发症等。

1. 基线特征：截至2022年9月，本研究共纳入24例，病理类型均为非角化性鳞状细胞癌未分化亚型伴有免疫组织化学染色表皮生长因子受体(EGFR)阳性、原位杂交EB病毒小RNA(EBER)阳性，ECOG评分均为0~1分，中位年龄51.5(29~66)岁，其中男性20例，女性4例。患者临床特征见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 24例鼻咽癌患者的临床特征 Table 1 Clinical characteristics of 24 patients with nasopharyngeal carcinoma 项目 例数 构成比(%) 项目 例数 构成比(%) T分期 年龄(岁) (%)   < 60 20 83.3 1 0 0   ≥60 4 16.7 2 9 37.5 临床分期(%) 3 12 50.0   Ⅲ 11 45.8 4 3 12.5   ⅣA 13 54.2 N分期 EBV-DNA (%) (%)   ≤400基因拷贝/ml 14 58.3 0 0 0   >400基因拷贝/ml 10 41.7 1 2 8.3 PD-L1 2 12 50.0   CPS≥1 14 58.3 3 10 41.7   CPS未知 10 41.7 注：EBV-DNA. EB病毒脱氧核糖核酸拷贝数定量；CPS.肿瘤细胞阳性联合分数

表 1 24例鼻咽癌患者的临床特征 Table 1 Clinical characteristics of 24 patients with nasopharyngeal carcinoma

2. 近期疗效：截至2023年2月，全部患者均已完成同步放化疗。2周期诱导治疗后鼻咽部病灶ORR为91.6%(CR 45.8%，PR 45.8%)，DCR为100%；颈部淋巴结ORR为95.8%(CR 4.2%，PR 91.6%)，DCR为100%。同步放化疗结束后3个月，鼻咽部病灶CR 20例(83.3%)，PR 4例(16.7%)，ORR为100%；颈部淋巴结CR 22例(91.7%)，PR 2例(8.3%)，ORR为100%。17例患者2周期诱导治疗后2周时同意复查鼻咽镜，镜下提示肿瘤完全退缩，行镜下咬检后13例(76.5%)患者病理结果为黏膜炎症或鳞状上皮不典型增生，获得病理完全缓解。

进一步提取13例Ⅳ_A期患者进行分析，2周期诱导治疗后鼻咽部病灶ORR为92.4%(CR 46.2%，PR 46.2%)，DCR为100%；颈部淋巴结ORR为92.4%，均为PR，DCR为100%。同步放化疗结束后3个月，鼻咽部病灶CR 11例(84.6%), PR 2例(15.4%)，ORR为100%；颈部淋巴结CR 12例(92.3%)，PR 1例(7.7%)，ORR为100%。

表 2(Table 2)

表 2 局部晚期鼻咽癌患者诱导治疗及同步放化疗后3个月的疗效评价(例) Table 2 Therapeutic evaluation for patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma three months after induction therapy and concurrent chemoradiotherapy 疗效 Ⅲ~ⅣA期患者 ⅣA期患者 诱导治疗后 (n=24) 同步放化疗后 (n=24) 诱导治疗后 (n=13) 同步放化疗后 (n=13) 鼻咽 颈部 鼻咽 颈部 鼻咽 颈部 鼻咽 颈部 CR 11 1 20 22 6 0 11 12 PR 11 22 4 2 6 12 2 1 SD 2 1 0 0 1 1 0 0 PD 0 0 0 0 0 0 0 0 注：CR.完全缓解；PR.部分缓解；SD.疾病稳定；PD.疾病进展

表 2 局部晚期鼻咽癌患者诱导治疗及同步放化疗后3个月的疗效评价(例) Table 2 Therapeutic evaluation for patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma three months after induction therapy and concurrent chemoradiotherapy

3. 不良反应：诱导治疗期间血液学不良反应主要为白细胞减少、粒细胞减少和贫血，其中，包括3例4度白细胞减少和3例4度粒细胞减少，无粒细胞缺乏性发热。非血液学不良反应主要包括胃肠道反应(主要表现为恶心、呕吐)、肝功能损害(主要表现为转氨酶升高)以及乏力，均为1~2度反应，均未造成治疗中断(表 3)。同步放化疗期间血液学不良反应主要为白细胞减少、粒细胞减少和贫血，主要为1~2度白细胞减少和粒细胞减少，和1度贫血。非血液学不良反应主要包括放射性急性口咽黏膜炎和皮炎、胃肠道反应、甲状腺功能减退以及反应性皮肤毛细血管增生症，均为1~2度反应，无3度以上反应，均未造成治疗中断(表 4)。

表 3(Table 3)

表 3 24例局部晚期鼻咽癌诱导治疗期间的急性不良反应(例) Table 3 Acute adverse reactions of 24 cases with locally advanced nasopharyageal carcinoma during induction therapy 不良反应 1度 2度 3度 4度 白细胞减少 2 8 1 3 中性粒细胞减少 1 2 0 3 中性粒细胞缺乏性发热 0 0 0 0 贫血 4 0 0 0 血小板减低 0 0 0 0 胃肠道反应(恶心/呕吐) 11 0 0 0 乏力 7 2 0 0 肝损害(转氨酶升高) 1 0 0 0

表 3 24例局部晚期鼻咽癌诱导治疗期间的急性不良反应(例) Table 3 Acute adverse reactions of 24 cases with locally advanced nasopharyageal carcinoma during induction therapy

表 4(Table 4)

表 4 24例局部晚期鼻咽癌同步放化疗后的不良反应(例) Table 4 Adverse reactions of 24 cases with locally advanced nasopharyageal carcinoma after concurrent chemoradiotherapy 不良反应 1度 2度 白细胞减少 3 5 中性粒细胞减少 2 2 中性粒细胞缺乏性发热 0 0 贫血 3 0 胃肠道反应(恶心/呕吐) 9 0 甲状腺功能减退 3 0 急性口咽黏膜炎 7 8 放射性皮炎 8 4 反应性皮肤毛细血管增生症 7 0

表 4 24例局部晚期鼻咽癌同步放化疗后的不良反应(例) Table 4 Adverse reactions of 24 cases with locally advanced nasopharyageal carcinoma after concurrent chemoradiotherapy

此外，除上述反应性皮肤毛细血管增生症考虑为免疫相关不良事件外，1例患者在第1周期诱导治疗后出现对侧颈部巨大肿物，经超声检查及穿刺活检后证实为软组织炎症；2例患者在同步放化疗后出现鼻咽部易破溃出血灶；1例患者出现免疫性斑丘疹及心动过速，以上反应亦考虑与卡瑞利珠单抗用药有关，均未给予特殊处理，未造成治疗中断。

4. 复发转移：末次随访时间为2023年5月15日，中位随访时间为17(9~29)个月，1例患者于同步放化疗后6个月出现肝转移而放弃治疗。因随访时间较短，尚不能进一步评估远期疗效。

鼻咽癌恶性程度相对较高，容易出现远处转移。目前，常规治疗以放化疗为主，部分患者能够获得良好的效果，但是局部失败率仍然较高。目前同步放化疗已被证实为局部中晚期鼻咽癌的标准治疗模式。随机对照研究及荟萃分析显示，同步放化疗能使鼻咽癌患者的OS提高8%~30%，死亡风险降低26%，复发风险降低33%、远处转移风险降低29%^[5-6]。在此基础上加以诱导化疗，能够使患者获得较高的化疗后缓解率、明显降低肿瘤负荷，并且患者均能表现出良好的依从性和耐受性，所以在临床中越来越受到重视。然而，Fountzilas等^[7]发现采用诱导化疗联合同步放化疗并未得到足够满意的疗效，3年OS和无进展生存较单纯同步放化疗并无明显差异。因此，诱导化疗及其治疗模式是否一定可提高局部晚期鼻咽癌的疗效，并且在哪些人群中更具有优势，尚需进一步的验证和探讨。

以PD-1/PD-L1抑制剂为主的免疫检查点抑制剂近几年方兴未艾，无论是单独使用或与现有常规疗法结合使用，均显示出了理想的抗肿瘤作用。例如采用卡瑞利珠单抗治疗一线治疗失败后的复发转移性鼻咽癌患者，单药治疗组患者最佳总体有效率为34%，疾病控制率为59%；联合常规顺铂+吉西他滨方案化疗后，总体有效率达到91%，疾病控制率为100%，并且联合治疗组的不良反应以化疗为主，基本可控^[3]。此外，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等其他多个PD-1抑制剂也均在复发转移性鼻咽癌中显示了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性^[8-10]。基于以上前提，本研究设计了2周期诱导免疫治疗联合化疗后序贯标准同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的前瞻性研究，对卡瑞利珠单抗在局部晚期鼻咽癌中的疗效进行了探索。结果显示，仅仅诱导治疗后，鼻咽部病灶和颈部转移灶的疾病控制率就均能达到100%；同步放化疗后鼻咽部病灶和颈部转移灶客观缓解率亦能达到100%；并且患者的耐受性较高，3~4度不良反应仅见于白细胞和粒细胞减少，发生率为16.7%。因此，在TP两药基础上加入卡瑞利珠单抗不仅能够提高疗效，并且不增加患者不良反应，展现出了高效低毒的特点，有可能进一步提高患者的生存期和生活质量，改变局部晚期鼻咽癌的治疗模式。

肿瘤分期是影响鼻咽癌患者预后的重要因素，其中T₄或N₃分期患者更易出现复发、转移，预后更差，可能与其治疗初期就已经存在肿瘤微转移有关^[11-12]。徐本华团队指出对于N₃期鼻咽癌，当前常规采用的2周期诱导化疗并不能达到杀灭远处转移病灶所需的化疗强度，因此提出在TP两药基础上加入氟尿嘧啶，同时增加为4周期诱导治疗^[5]。治疗结束后有效率为100%，较以往报道明显提高^{[6, 13]}，但其中鼻咽病灶CR率未能达到以往报道的水平，3年PFS和OS也低于之前数据，这可能与该研究中T₄期患者较多有关，同时也提示了单纯增加化疗强度的局限性。而且20%~50%的患者接受氟尿嘧啶后会发生口腔黏膜炎，可能会影响后续放疗的正常进行^[14]。本研究中共纳入13例Ⅳ_A期(54.2%，T₄N_xM₀或T_xN₃M₀)患者，同步放化疗后病灶退缩明显，尤其是颈部淋巴结病灶几乎全部达到完全缓解，近期疗效数据均较以往报道数据有所提高^[13]，远期疗效有待进一步随访观察。提示在常规放化疗基础上联合卡瑞利珠单抗诱导治疗尤其对于初诊分期偏晚的大肿块鼻咽癌，具有满意的疗效，能够快速激活患者抗肿瘤应答，使肿瘤迅速退缩，进一步使患者在生存上获益，但后期仍需要进一步扩大样本并进行亚组分析来验证这一结论、筛选获益人群。

在实体瘤疗效评价标准基础上，通过组织病理学角度评估肿瘤退缩分级(tumor regression grading, TRG)，能够更好地评估疗效，是患者生存的独立预后指标^[15]。本研究中，76.5%患者在2周期诱导治疗后鼻咽病灶获得病理完全缓解，镜下咬检后病理结果为黏膜炎症或鳞状上皮不典型增生，对应这些患者在影像学上也均获得肿瘤完全退缩，提示了肿瘤的良好反应。在局部晚期头颈部鳞癌患者中应用诱导化疗联合卡瑞利珠单抗免疫治疗后，肿瘤病理完全缓解率(pCR)为37%，病理明显缓解率(>90%)为74.1%，大大超过历史数据，也预测了患者的良好结局^[16]。在食管癌和胃癌等肿瘤中，诱导免疫联合治疗的方案都能使患者获得良好的病理缓解和肿瘤退缩，以及进一步的生存获益^[17-18]。但临床上肿瘤退缩分级评估系统更多被用于食管癌、胃癌、直肠癌等测量重复性差的肿瘤，并且鼓励通过对肿瘤的完整切除后定量评估残留肿瘤占瘤床的比例进行分级，因此限制了在鼻咽癌评价中的应用。即便如此，本研究中较高的病理缓解率仍然能够被采纳用于患者生存的预测以及对获益人群的筛选。

本研究结果显示，所有患者均能顺利完成全程诱导治疗及同步放化疗，耐受性和依从性较高。治疗期间出现的不良反应以化疗所致不良反应为主，仅出现3~4度白细胞和粒细胞减少，无粒细胞缺乏性发热。出现的免疫相关不良反应主要为反应性皮肤毛细血管增生症，均为1度，未出现免疫相关严重不良反应。整个治疗期间亦未出现非预期不良反应，较之前同类型治疗模式报道的均低^{[3, 9, 16]}，显示卡瑞利珠单抗联合化疗序贯同步放化疗并未增加患者不良反应的发生，具有良好、可控的安全性。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合TP方案的诱导化疗后再序贯同步放化疗在局部晚期鼻咽癌治疗中显示出了良好的潜力，能够进一步增加疗效，并不增加不良反应，提示免疫诱导策略能够为局部晚期鼻咽癌提供更加高效的治疗方案。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  王中秋负责采集和分析数据，撰写论文；孙健、张希梅负责分析和解释数据；王琦负责设计试验；孙瑶、柴延兰负责试验实施和采集数据；王佩国负责酝酿和设计试验