2023, Vol. 43
多发脑转移瘤的放射治疗一般采用全脑照射(whole brain radiation, WBRT)，然而全脑放射治疗会对海马造成一定程度的损伤，影响患者认知功能及生存质量[1-2]。海马作为中枢神经系统的重要组成部分，位于大脑丘脑和内侧颞叶之间，主要负责短时记忆的存储转换和定向等功能。在阿尔茨海默病中，海马体是首先受到损伤的区域，表现症状为记忆力衰退以及方向知觉丧失。因此，尽可能降低海马剂量，对保护患者的认知功能有重要意义。
由于海马处于大脑的中央位置，加上其独特的解剖结构，因此避开海马的全脑放疗计划较为复杂。雷泰国产加速器VenusX采用正交双层光栅技术，上下两层多叶光栅(MLC)在相互垂直方向移动，对于形状极不规则的靶区可以提高靶区适形度，尤其对于凹形靶区、多靶区等复杂情况的适形能力更佳。
本研究以40例多发脑转移临床病例为基础，探讨正交双层光栅技术与美国瓦里安加速器传统的单层光栅(CLINAC IX光栅最薄0.5 cm，EDGE光栅最薄0.25 cm)技术的剂量差异，旨在分析国产VenusX双层光栅加速器在多发脑转移瘤患者全脑放疗中对于危及器官尤其是海马体的保护效果，进而为推动国产加速器的广泛应用提供科学依据。
资料与方法1. 病例资料：回顾性分析2021年6月至2023年2月在上海市第一人民医院放疗科收治的40例多发脑转移患者，其中男24例，女16例，年龄范围42~89岁，平均年龄66.5岁。
2. CT图像获取及靶区和危及器官勾画：所有患者取仰卧位，采用头部热塑膜固定，利用美国GE公司CT模拟定位机进行模拟定位，扫描层厚为1.25 mm。脑部结构减去外扩5 mm的海马结构作为靶区，脑组织、海马及其他危及器官的结构由人工智能(artificial intelligence, AI)自动勾画完成，减少人工勾画误差。所有脑转移患者CT图像均与相应的磁共振成像(MR)融合以辅助勾画，勾画结果以CT与MR断层学解剖图谱、RTOG 0933海马勾画指南以及国际头颈部危及器官的勾画共识为标准作为参考，并由高年资放疗科主任医师审核，以确保勾画的准确性。本研究探讨的危及器官包括：双侧海马、左右眼晶状体、左右视神经、视交叉和脑干。
3. 放疗计划设计：将包含靶区和危及器官勾画结构的所有病例的CT图像分别传输至VenusX计划系统和瓦里安Eclipse计划系统，并由同一位高年资物理师对每位患者分别在中国雷泰的VenusX加速器、美国瓦里安的EDGE和IX加速器上设计3种全脑治疗计划。三者均使用弧形旋转调强技术(volumetric modulated arc therapy, VMAT)，射野分布均为2个共面全弧(床0°)和3个非共面半弧(床±45°和90°)。射线质为6 MV的X射线，射野中心置于脑部几何中心。处方剂量均为30 Gy，单次处方剂量为2.5 Gy。VenusX计划与EDGE和IX两种加速器计划设计方案和优化条件保持一致。
VenusX直线加速器自主研发的正交双层光栅技术，204片(102对)叶片呈双层正交分布，上下两层多叶光栅相互呈垂直方向移动，每层高度为70 mm，两层共计140 mm，可以使光栅透漏射率降至0. 05%左右。7 cm/s的叶片运动速度，大幅提升了动态调强的治疗执行效率。具体如图 1所示。
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注：红色表示肿瘤区域，绿色表示正常组织区域 图 1 VenusX正交双层光栅(A)与传统单层光栅(B)对比示意图 Figure 1 Comparison of VenusX orthogonal dual-layer MLC (A) and conventional single-layer MLC (B) |
4. 剂量学参数：靶区剂量学参数包括2%靶区体积接受的剂量(D2)，表示近似最大剂量；98%靶区体积接受的剂量(D98)，表示近似最小剂量；靶区适形度指数(conformal index，CI)和靶区剂量均匀性指数(homogeneity index，HI)。其中CI见式(1)所示，CI越接近1，靶区适形度越好[3]。式中，VPTV是计划靶区体积大小，VPIS是处方等剂量线包围的体积，PTVPIS是处方等剂量线包围的靶区体积。
| $ C I=\frac{\left(\mathrm{PTV}_{\mathrm{PIS}}\right)^2}{V_{\mathrm{PTV}} \times V_{\mathrm{PIS}}} $ | (1) |
HI见式(2)所示，HI值越小，靶区内部剂量分布均匀性越好；HI值越大，靶区内部剂量分布均匀性越差[4]。式中，D2和D98如上所述，D50为50%靶区体积接受的剂量。
| $H I=\frac{D_2-D_{98}}{D_{50}} $ | (2) |
主要危及器官剂量学参数包括双侧海马的平均剂量(Dmean)和最大剂量(Dmax)、左右眼晶状体、左右视神经、视交叉和脑干的最大剂量(Dmax)。
统计3种计划的机器跳数(MU)，比较治疗效率。
5. 统计学处理：采用SPSS 22.0对数据进行统计分析，将VenusX计划结果分别与瓦里安EDGE和IX计划结果比较，各项参数以x±s形式表示，符合正态分布采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果1. 靶区剂量学比较：对3种计划的靶区剂量分布数据进行分析，具体结果见表 1。D2代表靶区内热点，VenusX计划D2与EDGE计划相比，两组结果差异无统计学意义(P>0.05)；IX计划D2与VenusX计划比较，两种结果差异有统计学意义(t=4.94, P＜0.05)。VenusX计划与EDGE计划D98平均值相比，两种结果差异有统计学意义(t=5.98, P＜0.05)；IX计划D98平均值与VenusX计划相比差异无统计学意义(P>0.05)。VenusX计划的CI分别与EDGE和IX计划比较，两组结果差异均有统计学意义(t=-6.84, -14.30, P＜0.05)。VenusX计划的HI与EDGE计划相比，两种结果差异无统计学意义(P>0.05)；与IX计划的HI相比，两种结果差异有统计学意义(t=3.84, P＜0.05)。结果显示，VenusX计划与瓦里安EDGE和IX两种机型的计划均能到达处方要求，且靶区覆盖率较好。
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表 1 3种计划的靶区剂量学参数比较(cGy，x±s) Table 1 Dosimetric parameters of target volumes of the three plans(cGy, x±s) |
2. 危及器官剂量学比较：从表 2可以看出，VenusX计划中左右海马最大剂量Dmax低于瓦里安EDGE和IX计划，差异均有统计学意义(t=8.59~ 16.73, P＜0.05)。VenusX计划中，左右海马Dmean低于EDGE和IX计划结果，差异均有统计学意义(t=8.77~17.11, P＜0.05)。从表 3可以看出，3种计划对于其他危及器官的保护效果略有不同，VenusX计划中左右眼晶状体、视神经、视交叉结果均明显低于EDGE和IX计划，其中，较EDGE计划，左眼晶状体剂量降低了38.4%，右眼晶状体剂量降低了38.1%，左视神经剂量降低了3.0%，右视神经剂量降低了1.6%，视交叉剂量降低了3.3%；较IX计划，左眼晶状体剂量降低了44.7%，右眼晶状体剂量降低了42.6%，左视神经剂量降低了3.3%，右视神经剂量降低了1.9%，视交叉剂量降低了3.9%，差异均有统计学意义(t= 2.10~20.80, P＜0.05)。VenusX计划中脑干Dmax与EDGE相比，两种计划差异有统计学意义(t=3.86, P＜0.05)；IX脑干Dmax与VenusX计划相比，差异无统计学意义(P>0.05)。
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表 2 3种计划的双侧海马体剂量学参数比较(cGy，x±s) Table 2 Dosimetric parameters of bilateral hippocampi of three plans(cGy, x±s) |
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表 3 3种计划的危及器官剂量学参数比较(cGy，x±s) Table 3 Dosimetric parameters of organs at risk of three plans(cGy, x±s) |
3. 计划执行效率比较：VenusX计划(2 901.03±225.42) 与EDGE计划(797.92±61.65)、IX计划(779.58±52.34)的各射野机器跳数(MU)相比差异较大，VenusX的执行效率偏低，且两组差异均有统计学意义(t=-56.48、-56.90, P＜0.05)。
讨论全脑放疗对于颅内原发肿瘤及颅内转移病灶是有效的治疗手段，该治疗技术可以缓解症状，控制颅内肿瘤进展，减少中枢神经系统死亡，提高患者中位生存期，是脑转移患者的标准治疗方式[1, 5-6]。然而在接受全脑照射治疗后，有10%~20% 的脑转移患者会出现临床认知能力下降，全脑放疗对于神经认知功能的损伤应引起关注[7]。
海马受损是放疗后患者认知功能损害的重要原因[8-9]。放射治疗专家共识指出，在保证处方剂量前提下将海马受照射的最大剂量控制在16 Gy以内，可以有效保护患者的认知功能[10]。研究表明，保护海马的全脑放疗在降低认知功能损伤的同时，治疗后出现海马区转移的概率仅为1.4%~ 4.5%，但与未保护海马的全脑放疗相比，认知功能障碍发生率减少了26%[11]。有研究指出，脑转移患者的放疗在保护剂量下海马认知功能受损的发生率约为34%[12]。
VenusX是雷泰医疗(LinaTech)自主研发的多模态智能医用直线加速器，其多叶光栅(MLC)机械结构不同于传统加速器，VenusX集成了全球首创的正交双层多叶光栅，同时配备了MV级电子射野影响系统(EPID)系统及kV级锥形束CT(CBCT)系统。作为一款新型的非均整(flattering filter free，FFF)模式加速器，该加速器采用了204片正交双层光栅，由LinaTech首次提出并设计，其由互相垂直安装的上下两层光栅组成，每层MLC由51对中间薄、两侧厚的叶片组成，可形成的最大开野尺寸为40 cm × 40 cm。其中上层MLC最小厚度6 mm，下层MLC最小厚度4 mm。源轴距(SAD)为90 cm，最大治疗空间为45 cm。两层MLC装置运动轴线相互垂直，将光栅运动调整为二维运动，两个运动方向均能够达到 <1 mm的走位精度，可以提高不规则靶区适形度[13]；两层MLC可以彼此遮挡叶片间的漏射射线，减少患者体内不必要的射线照射，可更好地保护危及器官；同时7 cm/s的叶片运动速度，可以提升放射治疗的效率，有一定的剂量学优势[14]。另外，目前已有的国产加速器射束均为均整模式，无法满足临床上对高剂量率治疗模式的需求。而VenusX加速器兼备6 MV/FFF模式，填补了国产加速器在此领域的空白[15]。
该研究结果表明，VenusX加速器保护海马的全脑计划设计能较好地满足临床处方要求，D98和D2与进口加速器EDGE结果相近，说明国产加速器VenusX能很好地控制靶区内热点和冷点。在靶区适形度和均匀性方面，VenusX明显优于EDGE和IX；危及器官方面，VenusX对于海马体作了充分地保护，满足RTOG0933的要求，能将海马最大剂量控制在16 Gy之内，明显优于EDGE和IX计划。同时由于其正交双层光栅技术，对于眼晶状体、视神经和视交叉等正常器官的保护效果优于瓦里安的EDGE和IX加速器。对于脑干的保护效果VenusX与IX类似，EDGE计划更优。整体而言，VenusX双层光栅计划优于瓦里安两种机型的单光栅计划，分析原因可能为VenusX联合使用两个方向的叶片来遮挡海马等区域，减少漏射，从而能更好地保护危及器官和提高靶区适形度。VenusX计划的各射野机器跳数(MU)与EDGE、IX计划相比明显增加，考虑主要原因在于VenusX计划使用的是VMAT算法，该算法基于Sliding-Window的VMAT实现方式，单个照射的子野较小，从而导致整体MU增多。另一方面，虽然表面上看计划总跳数相差较大，但VMAT技术在旋转出束过程中剂量率是动态变化的，其中VenusX计划设定的最大剂量率为1 000 MU/min，而瓦里安的EDGE和IX计划设定最大剂量率为600 MU/min，VenusX的高剂量率执行一定程度上缩短了两者在临床治疗时间上的差距。国产加速器VenusX的治疗时间在临床上可以接受，况且对于及其不规则的靶区而言，正交双层多叶光栅的适形性更佳，带来的临床获益可忽略其在治疗时间上的增加。但本研究中缺乏临床随访数据，VenusX计划其对于认知功能的损害的实际降低程度仍需要后续大量的临床病例结果和随访数据的支撑。
随着科技日益进步，放疗设备也逐步发展，国产医用直线加速器在技术质量上有了很大提升，VenusX的正交双层光栅技术为计划设计提供了更高的调制能力，该研究对于该国产加速器未来在临床上的大范围推广使用具有正向意义。
利益冲突 无
志谢 感谢雷泰医疗科技有限公司姚毅博士，工程师鞠垚、汪倩倩、衡阳、白明杰等工程技术人员及临床应用组各位老师提供的技术支持
作者贡献声明 刘倩倩负责论文撰写和实施研究；陈旭明负责分析数据；胡喆恺负责采集数据；侯灵通负责统计分析；姚升宇负责酝酿和设计实验及技术指导
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