2023, Vol. 43
前列腺癌是全球男性癌症新发病例数位居第二的恶性肿瘤[1]。据美国癌症协会(ACS)2021年的癌症统计数据，前列腺癌新增病例数位居第一，死亡率位居第二[2]。我国前列腺癌发病率虽然远低于欧洲地区，但随着诊断水平的提高，经济条件、生活习惯的改变以及人口老龄化，发病及死亡人数均呈逐年递增趋势。而我国新诊断病例以中晚期为主，目前最佳治疗方案仍未达成共识。国内关于大分割调强放疗联合内分泌治疗局部晚期前列腺癌的报道有限，本研究运用中等大分割调强放疗联合长期内分泌方法治疗局部晚期前列腺癌，分析治疗疗效和不良反应。
资料与方法1. 病例资料：选取2014年11月至2020年12月期间在大连医科大学附属第二医院行前列腺癌根治性放疗的40例前列腺癌患者，年龄62~83岁，中位年龄72岁，中位随访时间31个月。高风险前列腺癌患者5例(12.5%)，极高风险前列腺癌患者15例(37.5%)，区域淋巴结转移(N+)患者20例(50%)。纳入标准：①经组织学证实为前列腺腺癌。②治疗前可获取临床评估数据，包括前列腺特异性抗原(PSA)、Gleason(GS)评分、影像学资料(包括前列腺MRI或盆腔CT或经直肠超声，全身骨扫描或正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)。③符合2022年V3版美国国立综合癌症网络(NCCN)前列腺癌临床实践指南高风险、极高风险和区域淋巴结转移前列腺癌诊断标准。④初次接受盆腔根治性放疗，且签署治疗同意书。排除标准：①远处转移(M1)。②既往有任何形式的前列腺癌根治性治疗史。③未按计划完成放疗。本研究已获得医院伦理审批(审批号：2020第115号)。
2. 放疗：采用美国瓦里安公司Trilogy高能电子直线加速器6 MV X射线照射。患者定位前排空膀胱和直肠，后饮水500 ml(含肠道对比剂泛影葡胺)，憋尿30 min，告知患者尽可能使定位和每次治疗时膀胱和直肠状态保持一致。仰卧体位于全身体架上，双手上举抱肘置于额前，热塑成型体膜固定，美国瓦里安Acuity模拟定位机扫描定位，扫描层厚5 mm，将图像传输至Eclipse 11.0版瓦里安治疗计划系统勾画靶区和危及器官。肿瘤靶区(GTV)包括前列腺及包膜、精囊腺，以及明确邻近组织受侵部分；GTVnd为区域淋巴结转移部位；计划肿瘤靶区(PGTV)为在GTV基础上外扩5 mm；临床靶区(CTV)包括GTV +盆腔淋巴引流区。所有患者均行前列腺癌加精囊腺中等大分割调强放疗，以及盆腔淋巴结引流区预防照射，20例区域淋巴结转移患者同步行阳性淋巴结区域中等大分割放疗。PGTV照射剂量64.8~70.0 Gy/25~28次，2.4~2.8 Gy/次，2 Gy等效剂量(EQD2)范围为72.2~90.0 Gy。20例阳性淋巴结区域PGTVnd为60.0~64.4 Gy/25~28次，2.3~2.4 Gy/次。PTV为45~50.4 Gy/25~28次，1.8~2.0 Gy/次。
3. 内分泌治疗：所有患者通过药物去势，使用的药物为促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)：戈舍瑞林，3.6 mg/次，皮下注射，28 d/次；5例患者采用口服抗雄药物与戈舍瑞林联合使用即联合雄激素阻断治疗(CAB)。全组患者内分泌治疗总时间中位值为18个月。
4. 观察指标：记录前列腺癌患者初诊、新辅助内分泌治疗后、放疗前、放疗联合内分泌治疗后的前列腺特异性抗原(PSA)值，评价1、2、3年总生存率和无生化失败生存率，放疗后急性期和晚期胃肠和泌尿生殖系统不良反应。主要终点事件为分析无生化失败生存期，次要终点事件为总生存期、无转移生存期和治疗不良反应。放疗联合ADT治疗后生化失败定义参照美国放射肿瘤学会制定的RTOG-ASTRO Phoenix共识[3]: PSA值在PSA最低值(PSA nadir)基础上升高2 ng/ml或更多。放疗相关不良反应参照后期放射损伤评分标准(RTOG/EORTC)放射损伤诊断标准。
5. 随访：截至2021年12月，放射治疗后随访形式主要为电话随访及门诊复查。放疗后2年内每3个月复查1次，2年后每6个月复查PSA。若患者PSA持续升高或出现泌尿系相关症状或出现骨痛，行前列腺MRI、胸部及腹部CT、ECT等检查。
6. 统计学处理：运用Graphpad Prism 8.0.1和SPSS 25.0软件进行生存分析，Kaplan-Meier法计算1、2、3年总生存(OS)、无生化失败生存(BFFS)、远处无转移生存期(DMFS)。Log-rank进行差异性检验，采用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。
结果1. 生存分析：全组患者13例出现生化复发，8例出现骨转移。2、3年的OS分别为100%、96.9%，1、2、3年的BFFS分别为90%、76.8%、72%。1、2、3年的DMFS分别为92.2%、82.8%、75.1%。
2. 预后因素分析：表 1中入组患者年龄选取中位年龄72岁。根据美国国立综合癌症网络(NCCN)指南定义，初始PSA＞20 ng/ml属于高危前列腺癌，故初值PSA选取20 ng/ml；新辅助内分泌治疗后PSA值为本研究中患者中位数。据一项Ⅲ期随机试验TROG 03.04 RADARAD[4]，选取ADT治疗时间为18个月。将年龄、初诊PSA值、新辅助内分泌治疗后PSA值、GS评分、有无区域淋巴结转移、有无精囊受侵、有无邻近组织受侵、ADT治疗时间分组，进行Log-rank检验及单因素分析。结果显示，GS评分高低和有无邻近组织受侵与BFFS显著相关(χ2=8.845、9.997，P＜0.05)，详见表 1。将单因素分析中P＜0.1的因素引入多因素分析，结果显示，GS评分为9~10(HR= 4.298，95%CI：1.304~14.165，P=0.017)和邻近组织受侵(HR=4.619，95%CI：1.333~16.013，P=0.016)为预后不良因素，而区域淋巴结转移因素无统计学意义(P＞0.05)。
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表 1 40例局部晚期前列腺癌患者2年BFFS的单因素分析 Table 1 Univariate analysis of 2-year BFFS for 40 patients with locally advanced prostate cancer |
3. 放疗不良反应：急性期泌尿系不良反应临床表现主要为尿频、尿急、尿痛，夜尿增多以及排尿困难，其中，0级有25例，1级有12例，2级有2例，3级有1例，0~3级发生率分别为62.5%、30%、5%、2.5%，无4级发生。急性期放射性直肠损伤(RARI)主要表现为排便次数增多、腹泻、便急，具有自限性特点，0级有20例，1级有12例，2级有8例，无3级发生，0~2级发生率分别为50%、30%、20%。
晚期泌尿系不良反应主要表现为间断血尿、尿频和尿痛，通过口服药物均能缓解。其中，0级有25例，1级有10例，2级有5例，无3级以上发生，0~2级发生率分别为62.5%、25%、12.5%。晚期放射性直肠损伤(RLRI)主要表现为便频、腹泻和便血，0级有25例，1级有8例，2级有7例，无3级以上发生，0~2级发生率分别为67.5%、20%、17.5%。
讨论前列腺癌为病程进展缓慢的疾病，不同临床阶段、风险分层、病理评分的前列腺癌患者预后差异存在统计学意义。据美国2010至2016年数据库数据统计分析结果，标准化治疗后的临床局限期患者5年OS接近100%，而转移性前列腺癌仅为30%[5]。我国初诊患者多为中晚期，是造成前列腺癌患者整体预后不佳原因之一。因此，早发现、早诊断及早治疗是改善我国前列腺癌预后的重要措施，其中，高风险人群筛查及辅助检查为重要环节。依据我国情况制定的筛查指南中将预期寿命> 10年且满足以下条件之一的男性列为高风险人群：年龄60~74岁、年龄≥45岁且有前列腺癌家族史、年龄≥40岁且携带BRCA2基因突变，建议行PSA检测[5]。
目前，指南推荐前列腺癌根治性手术联合盆腔淋巴结清扫为局部晚期前列腺癌的治疗方案之一，但尚没有随机试验比较局部晚期前列腺癌分别接受单纯外照射联合内分泌治疗(EBRT+ADT)和手术治疗后的生存结果差异。一项利用倾向评分法的多中心研究表示，局部晚期患者接受根治性手术与放疗或放疗联合内分泌治疗(RT+ADT)相比有类似的肿瘤特异死亡率[6]。一项荟萃分析显示，手术可以延长高危前列腺癌的生存时间，而放疗在延缓疾病进展时间[7]。与根治性手术相比，外照射联合近距离放疗在疾病特异性生存上具有更大的优势，两者的总生存无明显差异。另外，通过亚组分析，GS评分9~10和T分期偏晚期的患者更倾向于从放疗中获益。对比两种治疗手段的相关不良反应，手术能减少胃肠系统反应，而放疗在更大程度上保护泌尿系统功能。临床实践中，年轻的高危前列腺癌患者在治疗后更需要保留性功能和泌尿功能，可以推荐使用放疗。
放疗根据单次放射剂量不同可以分为常规分割和大分割模式。常规分割方案为1.8~2 Gy/次，大分割分为中等大分割(2.4~3.4 Gy/次)和超大分割(≥5 Gy/次)放疗。前列腺癌细胞为晚反应组织(α/β约为1.5 Gy)，该放射生物学特征在理论上支持大分割放疗的运用。与常规分割相比，大分割放疗能缩短治疗时长，减轻患者经济负担。Tamihardja等[8]报道了中等大分割放疗后的长期结果分析，中等大分割放疗可获得较高的生化控制率和生存率，且晚期不良反应发生率低。本研究探讨中等剂量的大分割根治性放疗的临床疗效，为局部晚期前列腺癌患者提供一种高效且安全可行的治疗方案。
前列腺癌放疗相关的非血液不良反应主要发生在泌尿系统和胃肠道系统。根据美国放射肿瘤协会(ASTRO)、美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国泌尿学会(AUA)循证指南报告，比较急性和晚期泌尿系和胃肠道不良反应，中等大分割与常规分割放疗之间没有差异。此外，分析显示，大分割治疗后胃肠道不良反应有增加的趋势，这可能与剂量增加有关，而不是大分割[9]。Vogelius等[10]报道了大分割放疗后的晚期放射相关不良反应，分级为2级的3年胃肠道和泌尿系不良反应发生率分别为17%和14%。Hoffman等[11]开展的随机试验比较大分割(2.4 Gy/次，共72 Gy，EQD2=85 Gy，α/β设定为1.8)和常规分割(1.8 Gy/次，共75.6 Gy)调强放疗两种方式的晚期不良反应，结果显示差异无统计学意义。其中，大分割组≥2级晚期泌尿系和胃肠道不良反应发生率分别为15.1%和12.6%。在Adkison等[12]开展的一项Ⅰ期随机试验中，前列腺大分割剂量为70 Gy/2.5 Gy，盆腔淋巴结照射为56 Gy/2 Gy。不良反应结果显示，≥2级急性泌尿系、急性胃肠道、晚期泌尿系、晚期胃肠道分别为38%、32%、27%、8%。对盆腔淋巴结转移前列腺癌的一项大分割研究显示，前列腺及精囊腺放疗总剂量67.5 Gy/2.7 Gy，有33例盆腔阳性淋巴结同步补量至60.0~67.5 Gy/2.4~2.7 Gy，结果报道了3年≥2级晚期泌尿系和消化道治疗不良反应发生率分别为7%和12%[13]。本研究的放疗剂量与上述研究相近，其中有50%患者区域淋巴结转移部位行大分割同步加量治疗，结果显示未显著增加不良反应发生率。
目前已有多项证据表明，在EBRT基础上进行ADT，能提高高危前列腺癌患者的总生存率[14-17]。对于高危和极高危且预期寿命＞5年的前列腺患者，NCCN指南推荐联合1.5~3年ADT治疗，区域淋巴结转移且预期寿命＞5年可联合2~3年ADT治疗，但最佳维持治疗时间仍存在争议。另外，Yang等[18]认为GS评分9~10的患者分化程度低，并提出假设：GS评分越高的患者对ADT更不敏感。因此，回顾性分析了20 139例局限期前列腺癌患者(其中GS评分8占60%，9~10占40%)，一线治疗均为EBRT+ADT，结果显示GS评分越高的患者在ADT治疗中的生存获益越少，对GS评分9~10的患者应强化治疗。可以考虑将使用新型内分泌药物比如阿比特龙或者多西他赛全身化疗纳入临床实验研究。基于两项关于高危非转移前列腺癌患者是否在雄激素剥夺治疗基础上联合其他内分泌药物的Ⅲ期随机试验数据研究，结果显示在RT+ADT基础上联合2年阿比特龙和泼尼松龙可以提高无转移生存率[19]，有望成为新的标准治疗方案。
一项回顾性研究结果显示，高水平的初诊PSA值、区域淋巴结转移为无疾病进展生存的不良预后因素[20]。Arcangeli等[21]的研究结果提示，GS评分、临床T分期、放疗前PSA值为显著影响无病进展生存的预后因素。本研究中，GS评分9~10、邻近组织受侵为无生化复发生存的独立预后不良因素，与上述研究结果相符。而年龄、初诊PSA值、放疗前PSA无统计学意义，可能由于样本量太小导致。其次，区域淋巴结转移单因素和多因素分析中均无统计学意义，可能原因为所有cN+是经影像学证实而未经病理组织学进一步验证，存在偏差。此外，本研究随访时间尚不足，导致了研究的局限性，后续会继续跟进随访。
综上所述，中等剂量的大分割调强放疗联合长期内分泌治疗局部晚期前列腺癌是可行的，可获得较好的生存结果。70 Gy/ 25~28次和2.5~2.8 Gy/次的根治放疗方案是安全有效的。
利益冲突 所有作者声称没有任何利益冲突，未接受任何不当的职务或财务利益
作者贡献声明 韦情虹负责文献阅读和论文撰写；李进负责协助论文修改；邹丽娟负责指导研究和论文修改；徐晓颖负责论文修改
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