中华放射医学与防护杂志  2023, Vol. 43 Issue (3): 228-233   PDF    
硼中子俘获治疗剂量验证方法进展
高军1,2 , 朱雅迪3,4 , 王永峰1,2 , 金雏凤1 , 季翔1     
1. 中子科学国际研究院, 青岛 266199;
2. 中子科学研究院(重庆)有限公司, 重庆 401331;
3. 中国科学院合肥物质科学研究院, 合肥 230031;
4. 中国科学技术大学, 合肥 230026
[摘要] 硼中子俘获治疗(BNCT)利用中子与肿瘤细胞中富集的硼发生特异性俘获反应,可以定向杀死癌细胞。为了验证中子放疗计划的准确性,保障患者的治疗效果,需要在治疗前进行剂量验证,即对比分析实验照射剂量与计划剂量。目前,BNCT剂量测量方法主要包括电离室法、热释光法、活化法等点剂量测量方法,基于胶片的二维剂量测量方法,以及基于凝胶剂量仪的三维剂量测量方法。本文总结了国际上BNCT剂量验证方法的进展,讨论了这些方法的发展前景。
[关键词] 硼中子俘获治疗    中子剂量测量    剂量验证    
Development of dose verification methods for boron neutron capture therapy
Gao Jun1,2 , Zhu Yadi3,4 , Wang Yongfeng1,2 , Jin Chufeng1 , Ji Xiang1     
1. International Academy of Neutron Science, Qingdao 266199, China;
2. Institute of Neutron Science(Chongqing) Co., Ltd., Chongqing 401331, China;
3. Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences, Hefei 230031, China;
4. University of Science and Technology of China, Hefei 230026, China
[Abstract] To summarize the progress in BNCT dose verification method in the world and discusses their development prospects. Boron neutron capture therapy (BNCT) utilizes the specific capture reaction between the neutrons and boron drugs enriched in tumor cells to selectively kill tumor cells. In order to verify the accuracy of the radiotherapy plan and ensure the therapeutic effect on patients, it is necessary to measure the dose before treatment and compare the experimental radiation dose with the planned dose. The current BNCT dose measurement method mainly include point dose measurement method based on ionization chambers, thermoluminescence dosimeters and activation foils, two-dimensional dose measurement method based on films, and three-dimensional dose measurement method based on gel dosimeters.
[Key words] Boron neutron capture therapy    Neutron dose measurement    Dose verification    

硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy, BNCT)基本原理是将某种亲肿瘤的含硼药物注入患者体内,随后利用中子与靶向富集于细胞内的硼药物发生特异性俘获反应,产生高杀伤力的α粒子和7Li粒子,从而杀死肿瘤细胞[1-2]。照射剂量决定了患者的治疗效果,而对放疗计划的剂量验证是临床治疗中的重要环节。

BNCT治疗过程中,患者的照射剂量主要包括4个方面[3]:来源于10B俘获热中子发生10B(n, α)7Li反应产生的剂量,称之为硼剂量;来自14N俘获热中子发生14N(n, α)14C反应产生的剂量,称之为热中子剂量;来自超热中子和快中子与1H发生1H(n, α)2H反应产生的剂量,统称为快中子剂量;来自中子源伴生伽马射线和中子辐照人体产生的伽马射线,其产生的人体剂量称之为伽马剂量。现有的剂量验证方法通常是设计测量实验来得到总的中子剂量和伽马剂量,并将实验剂量分布与治疗计划系统中的模拟剂量分布进行比较。若两者之间的差异在可接受的标准范围内,则该计划将得到批准和实施;否则,需寻找错误来源并再次验证。如此可以优化治疗计划,提升治疗效果。

国际辐射单位与测量委员会(ICRU)的报告[4]指出, 在放射治疗过程中给予患者肿瘤靶区的剂量误差需要控制在±5%以内,剂量的准确性是影响放射治疗效果的关键因素。为了减小治疗不确定性,预防潜在错误的发生,在实际治疗前物理师对患者治疗计划进行剂量验证,分析实际剂量和蒙特卡罗计算剂量的差别,是十分必要的。本文总结归纳了BNCT常用的剂量验证方法,介绍了国内外BNCT实验中剂量验证方法的应用情况,并对未来进行展望。常用的临床剂量验证工具有电离室、热释光剂量计、活化片、胶片、凝胶等,基于这些工具设计了不同的测量方法,并利用测量结果来进行剂量验证。从空间维度来看,剂量测量方法可以分为点剂量测量方法、二维剂量测量方法、三维剂量测量方法。其中点剂量测量方法中的结合了在线测量方法(电离室法)和离线测量方法(热释光法和活化法);二维、三维剂量测量方法以离线测量方法为主。下面将对此进行展开叙述。

一、点剂量测量方法

点剂量测量方法通常是在模体中开展某一点的剂量测定,常用的点剂量测量方法有电离室法、热释光法、活化法等。点剂量测量方法具有快速便捷、效率高等优点,故在临床试验中的应用较为广泛[5-6]

(1) 电离室法:电离室法是利用中子和伽马辐射的电离效应开展测量的在线探测方法。通常的电离室壁材料包括氮化硅、聚乙烯、石墨、镁等,电离室内的气体包括二氧化碳、氮气、甲烷、氩气、组织等效气体等。由于中子治疗过程中剂量成分较为复杂,故单个电离室很难实现对于各组分射线剂量的准确测定,故研究者通常采用组合电离室方法开展测量。

Liu等[7]采用充氩气的镁电离室(Mg-Ar)进行伽马剂量测量,用充组织等效气体的组织等效电离室(TE-TE)进行中子和γ总剂量的测量,这是最常用的测量方法。类似地,Rogus等[8]基于MITR-II反应堆采用了充二氧化碳气体的石墨电离室(C-CO2)以及TE-TE电离室测定光子和中子剂量。在双电离室方法基础上,探索了测量更多剂量成分的方法。Becker等[9]提出了三电离室的方法,在上述方案基础上,增加了在镁电离室空腔内壁涂上10B的Mg(B)- Ar电离室,提高了电离室对热中子剂量探测的效率以及灵敏度。类似地,Nguyen等[10]用C-CO2电离室以及TE-TE和在组织等效电离室空腔内壁涂上10B的TE(B)- TE 3种电离室分别检测快中子、伽马剂量和热中子剂量。为了更精确地测量射线剂量,Sakurai等[11]提出了四电离室的方法,分别采用充氮气的Si3N4电离室、充氮气且室壁涂6LiF的Si3N4-N2电离室、充甲烷气体的聚乙烯电离室和充氩气的石墨电离室来分别测量热中子剂量、超热中子剂量、快中子剂量和伽马射线剂量,探索了对多种剂量成分的测量方法。

(2) 热释光法:热释光法是利用热致发光原理记录累积辐射剂量的一种方法。常用于中子治疗剂量测定的热释光剂量片(thermoluminescence dosimeter, TLD)材料包括LiF、CaF2等。

6LiF对热中子和伽马射线均有响应,7LiF以伽马射线响应为主,故在BNCT中常将6LiF与7LiF剂量片进行组合,实现热中子和伽马射线的剂量测量。Gambarini等[12]6LiF(TLD-600)和7LiF(TLD-700)剂量片分别放在TRIGA MarkII反应堆中子束流下进行辐照,通过发光曲线计算得出相应剂量和通量。由于7LiF中不可避免地含有杂质6LiF,6Li的热中子反应截面高,将对测量结果造成影响,结果表明,基于6LiF与7LiF的剂量测量结果进行校准后,能够更加准确的获得BNCT混合场中的光子剂量以及热中子剂量。Raaijmakers等[13-14]、Gambarini等[15]的研究结果表明,即使7LiF是由极高纯度的7Li(0.007% 6Li)制成,仍然影响γ射线剂量测量结果。据此,研究了两种修正方式[13-14]:一是通过在“纯”热中子束中进行测量,以确定热中子剂量贡献;二是使用6Li2CO3 材料来屏蔽热中子。结果表明,热中子通量密度为6.8×108 n·cm-2 ·s-1时,在聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)体模2 cm深度处的热中子响应修正量可以达到60%。

相比LiF,CaF2材料对热中子的敏感性低。并且CaF2剂量片对伽马射线的敏感性接近LiF剂量片的10倍[16],所以相较LiF,CaF2对伽马射线剂量的测量有显著的优势。Tsai等[16]在台湾清华开放池反应堆的BNCT束流上开展了实验,使用了Mn元素含量为1.6 wt%的CaF2热释光剂量片测量了PMMA模体中伽马射线剂量,结果中子对CaF2热释光剂量片信号的贡献<0.3%,可以忽略不计,所以该热释光剂量片能有效用于伽马射线的剂量测量。意大利Gambarini等[12]成功将含铥元素的CaF2应用于核反应堆中的伽马射线剂量测量,研究发现自辐射剂量不会对CaF2在高通量热中子环境中的应用造成显著影响。

(3) 活化法:活化法在中子治疗剂量测量的应用比较广泛,在日本南东北医院和关西医院已注册的中子治疗装置就应用了这种方法。日本BNCT学会和日本放射治疗学会的规范报告给出了相关建议,并认为活化法在临床上是可靠的。在规范报告中,建议对于超热中子和热中子的剂量,采用金箔活化法进行测量;对于快中子剂量,采用铟箔活化法进行测量;对于伽马剂量,采用热释光法测量。可使用水箱为载体,优选水箱中约10 cm深度位置作为参考测量点,利用金箔等测量介质在参考测量点附近以1 cm的间隔距离进行不同位置的点剂量测量。测量结果与蒙特卡罗计算结果进行比较,最终完成临床剂量的验证。在日本南东北医院的临床剂量验证中就运用了活化法,测量载体为30 cm×30 cm×20 cm的水箱,它被放置于治疗床上并靠近直径为12 cm的出束口。活化丝在水箱内沿着束流轴向方向布置。例如,对于热中子剂量的测量,采用的是金活化丝以及镀镉的金活化丝。其测量结果与蒙特卡罗模拟结果进行了比较,误差范围在8%以内[17]

陈军等[18]对BNCT医院中子照射器(in hospital neutron irradiator-mark, IHNI)辐射场特性参数开展了初步研究,建立了一套由多球谱仪、235U裂变电离室、金箔、组织等效正比计数器和热释光探测器组成的测量系统,初步获得了照射孔道的中子通量密度以及空间分布,结果表明该照射器中子通量密度达到预期设计指标。鲁谨等[19]开展了中子活化法实验,绝对中子通量密度通过金箔活化法测量,中子能谱采用多箔活化法测量。通过测量结果重建中子剂量,并与中子剂量的模拟计算值进行比较。实验结果表明,绝对中子通量密度的计算结果比实验测量结果大2.16%,在误差允许的范围内;热中子通量密度在半径r < 3 cm范围内变化较小,为(1.99±0.15)×109 n·cm-2 ·s-1;在3 cm≤r≤6 cm范围内变化较大,为(1.58±0.74)×109 n·cm-2·s-1; r>6 cm处中子通量密度迅速下降。故在治疗时应选用中心周围r<3 cm的中子。

(4) 其他点剂量测量方法:曹勤剑等[20]对BNCT混合场中各剂量分量的测量开展了探索性研究,采用PN结硅探测器、BGO探测器、光纤闪烁探测器的实时测量方法测量热中子、超热中子、伽马射线的剂量。Shu等[21]探讨了BNCT过程中切伦科夫辐射的机制,研究了模体不同深度内硼浓度与单位体积切伦科夫光子数的关系。这些研究探索了新探测方法在BNCT中应用的可能性。

点剂量测量分析快速简单、效率高,适合需要快速剂量验证的情况。日本完成医疗器械注册时主要采用电离室法、活化片法、热释光法,且在临床上获得了应用。为了得到多维信息,国际上发展了二维、三维剂量测量方法,在实验室中研究了其机理,并开始逐步推广到临床应用。

二、二维剂量测量方法

二维平面剂量测量方法是在模体上选取二维平面进行剂量测量,最常用的剂量测量工具为胶片,可快速获取二维剂量信息,便于使用,可测得模体内任意点、任意平面的剂量验证。

辐射自显影胶片由于其空间分辨率高、胶片均匀性好、与人体组织等效且免冲洗自显影等优点,已广泛应用于放射治疗的剂量测定[22-23]。其感光成分的原子构成为碳42.3%,氢39.7%,氧16.2%,氮1.1%,锂0.3%,铝0.3%等[22]。经过辐射后胶片颜色会产生变化,导致胶片的透光度发生改变,再利用扫描仪进行剂量测量,从而得到辐射剂量分布[24]。胶片测量值是混合场里中子和伽马射线的总剂量。在多数测量条件下,测量值中的主要贡献之一是6Li和热中子的相互作用[25]

Arjomandy等[23]推测胶片的显色效率对中子和伽马射线束流强度具有依赖性,认为该胶片可应用于BNCT剂量测量中。基于此,Hsiao等[26-27]利用Gafchromic EBT2胶片开展了BNCT混合场的剂量测定,在其实验条件下伽马射线较少,胶片测量的总剂量主要由中子剂量贡献。

胶片作为测量工具的不足之处在于容易曝光[28],影响胶片在强中子束流下的使用。除了二维测量方法以外,研究者发展了基于凝胶剂量计的三维剂量测量方法。

三、三维剂量测量方法

常用的BNCT三维剂量验证方法包括Fricke凝胶剂量计法和聚合物凝胶剂量计法。凝胶剂量计以凝胶介质作为空间剂量信息的载体,对辐射敏感。当接受电离辐照时,它发生辐射化学反应,通过测量其物理和化学参数变化得到吸收剂量。相应地发展出了基于磁共振(magnetic resonance, MR)、计算机体层成像(computed tomography, CT)等成像技术的三维剂量验证方法[29]

(1) Fricke型凝胶剂量计法:Fricke凝胶剂量计将Fe2+掺杂在凝胶中,照射后的Fe2+会被氧化成Fe3+,在此过程中Fe3+浓度、金属离子磁矩和电子自旋弛豫时间等参数发生了变化,通过测量其中一个或若干个参数的变化来得到吸收剂量[30]。Bartesaghi等[31]采用了层状的Fricke型凝胶剂量计用于测定BNCT剂量的分布,并与蒙特卡罗模拟结果进行了比较。结果表明,程序计算与实验测量的剂量分布结果在2 ~12 cm模体深度的范围内吻合较好。Gambarini等[32]制备了含硼和不含硼两种Fricke型凝胶剂量计,再分别用137Cs释放的伽马射线和TRIGA Mark Ⅱ反应堆中子-伽马混合场来分别照射凝胶剂量计。结果表明,由于10B具有较高的热中子反应截面,在混合场中含硼凝胶的剂量相应远大于不含硼凝胶;而仅伽马射线照射下,两种凝胶的剂量响应是相近的。该实验初步验证了Fricke凝胶剂量计用于BNCT剂量测量的可行性。

Gambarini等[33]发现,辐射后Fe3+的扩散将会导致时间和温度稳定性变差,不利于获取剂量梯度信息,这成为制约三维剂量分布测量精度的关键因素。要得到精确剂量分布,剂量测量必须在有限时间内完成。一种改进方法是用光学CT扫描Fricke凝胶剂量计来获取三维剂量分布。该方法缩短了辐照样品分析时间,测量准确性更高[34]。另外一种改进方法是在Fricke溶液中加入一些添加剂,如二甲酚橙(xylenol orange, XO)。XO是Fe3+的指示剂,会与Fe3+配位形成XO-Fe3+的紫色络合物并阻止其扩散,其吸收光谱能够被分光光度计探测。该凝胶被称为FriXy-Gel[35]

(2) 聚合物凝胶剂量计法:聚合物凝胶剂量计以丙烯酰胺等单分子聚合物作为辐射敏感试剂,依靠辐射诱变单分子发生聚合反应。在此过程中氢质子弛豫特性发生改变,通过测量其参数的变化来得到吸收剂量[36]。用于中子治疗的聚合物凝胶有聚丙烯酰胺凝胶(polyacrylamide gel, PAG)、BANG(bit acrylamide nitrous and gelatin)凝胶、MAGIC(methacrylic and ascorbic acid in gelatin initiated by copper)凝胶和MAGAT(methacrylic acid gelatin and tetrakis)凝胶等。Farajollahi等[37]研究了PAG聚合物凝胶在BNCT中的应用,该研究基于伯明翰大学加速器产生的超热中子束分别照射含硼和不含硼PAG凝胶,并将所得结果与蒙特卡罗模拟结果进行了比较。结果表明,测量的凝胶剂量响应总体符合计算结果的总体趋势;且添加硼后,PAG凝胶对超热中子或热中子的吸收剂量增强。类似地,Uusi-Simola等[38]在FiR1核反应堆BNCT的设施中进行BANG聚合物凝胶的剂量响应的研究。研究结果显示BANG聚合物凝胶对超热中子辐照吸收剂量呈现线性响应,由实验测得的剂量分布和程序计算的剂量分布是一致的。相比BANG凝胶,MAGIC凝胶在常温下可以更容易、更快速的制备[39-40]。Uusi-Simola等[39]基于FiR1核反应堆的超热中子束开展MAGIC聚合物凝胶的研究,将等剂量曲线的测量结果与蒙特卡罗模拟结果进行比较。结果表明在切片截面辐射剂量较高的区域(等剂量曲线达80%~110%)理论与实验结果高度一致,而等剂量曲线较低的区域剂量分布差异较明显,其中30%等剂量线的空间差异已超过1 cm。与MAGIC一样,MAGAT也属于常氧聚合物凝胶,可以在普通实验室氧气条件下进行制备。Hayashi等[41]用MAGAT凝胶剂量计在京都大学研究堆重水中子辐照装置中进行照射,结果表明MAGAT凝胶剂量计对热中子的灵敏度高于超热中子和快中子,MAGAT凝胶剂量计能作为一种有效的剂量测定工具。

聚合物凝胶剂量计相较于Fricke凝胶剂量计化学稳定性好,不存在扩散问题,可长期保存。然而,聚合物凝胶的制作过程复杂,普通聚合物凝胶对O2的控制有高要求;即便MAGIC等常氧聚合物凝胶在制备时对O2环境要求不高,但是在使用时有聚合反应抑制的现象。故聚合物凝胶在BNCT中应用时的测量稳定性有待进一步研究。

四、总结和展望

为保证BNCT的放射治疗效果,要求将治疗计划中的剂量准确地应用于患者的治疗中,这需要精准剂量验证方法的支持。本文介绍了国内外发展的剂量验证方法,主要包括基于电离室剂量仪、热释光剂量计等设备的点剂量测量方法,基于胶片的二维剂量测量方法,以及基于凝胶的三维剂量测量方法。其中,点剂量测量方法既有在线测量方法,又有离线测量方法,测量技术发展得更为成熟,在临床上获得了应用,满足了临床的测量精度需求。二维、三维剂量测量方法则处于探索阶段,在精度上、成熟度上尚不如点剂量测量方法。

BNCT剂量验证方法相比光电子、质子和重离子等放疗手段有明显区别,这源自于中子和伽马射线混合粒子场的独有特性。一是中子剂量的成分复杂,包括超热中子剂量、热中子剂量、快中子剂量和硼剂量等分量,这些剂量分量在不同照射条件下强度、分布存在差异;二是伽马射线的来源多样,包括中子源产生的伽马射线,以及中子与介质反应产生的次级伽马射线,这对伽马射线和中子的剂量区分提出了高要求。

日本的BNCT已经完成医疗器械注册,并走入临床应用阶段。在我国,相关的研究起步较晚,尚处于探索性研究和实验阶段,并没有形成成熟的技术体系,离临床应用还有一段距离。未来,为更好地服务于患者,提高BNCT的剂量测量精度、区分中子剂量和伽马剂量的各成分,研究人员需进一步研究BNCT的混合场的复杂特性,针对性地发展在线点剂量测量方法,以及高稳定性、高精度的二维和三维剂量测量方法;以进一步发挥BNCT的优势,实现科研与产业共同发展的良性结合,为放射治疗技术的发展和患者的身体康复做出重大贡献。

利益冲突  无

作者贡献声明  高军负责论文框架、摘要、总结展望部分撰写;朱雅迪负责文献搜集整理、测量方法部分撰写;季翔、王永峰、金雏凤负责论文命题、思路、指导修改

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