2023, Vol. 43
2. 昆明医科大学第一附属医院肿瘤放疗科, 昆明 650032;
3. 云南省第一人民医院病理科, 昆明 650032
2. Department of Radiation Oncology, First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, China;
3. Department of Pathology, Yunnan First People's Hospital, Kunming 650000, China
研究发现，接受放射治疗、影像学检查、放射外科以及从事辐射相关工作的人员，可能会出现急、慢性放射损伤，此现象随射线类型、照射时间和照射剂量不同而不同[1]。电离辐射照射后，辐射损伤不仅发生于受到直接照射的细胞，也可发生于旁细胞，从而使这些细胞产生辐射抗性。电离辐射旁效应(radiation-induced bystander effect, RIBE)是指对周围未受到照射的细胞(器官或组织)产生与直接受照射细胞类似的辐射损伤效应，包括基因组不稳定、突变增加、DNA损伤、微核形成、细胞凋亡、辐射抗性、致癌转化等[2]。电离辐射旁效应的发生通常与射线类型、细胞种类及细胞微环境有关。
利用代谢组学研究代谢重编程在电离辐射和电离辐射旁效应诱导细胞放射损伤的作用，寻找代谢重编程相关的信号通路或代谢途径中差异性关键酶，可以作为辐射代谢生物标记物和药物作用的靶点，为辐射防护、放射治疗、放射损伤诊断提供新的思路。本文主要对代谢重编程在电离辐射和电离辐射旁效应中代谢产物的变化，信号通路的激活以及电离辐射旁效应对代谢重编程的作用进行综述。
一、代谢重编程1. 代谢重编程概念：代谢是生命活动中一切生物化学反应的总称，相关的主要物质包括核酸、蛋白质、脂肪、葡萄糖等。在20世纪90年代，Nicholson等[3]在代谢的基础上提出代谢组学的概念，指生物或者细胞中代谢产物发生的动态变化，并利用高通量检测技术对其定量或者定性的分析。基于代谢组学，外界因素和内部因素的作用会导致代谢途径中代谢关键酶、代谢产物以及细胞微环境发生变化，从而使细胞能快速适应低氧、酸性、营养物质缺乏等微环境而快速生长、增殖、恶性转化、转移、侵袭等，这一代谢变化过程称为代谢重编程[4]。代谢重编程是肿瘤的重要标志之一，同时与炎症性疾病和代谢损伤性疾病等发生发展也息息相关。
2. 代谢重编程的研究方法：随着代谢组学的深入研究，代谢产物的检测技术也越来越精确。目前最常用的分析技术包括质谱(MS)和核磁共振波谱(NMRS)[5]。MS包括高效液相色谱(LC-MS)和气相色谱质谱(GC-MS)，主要用于靶向和非靶向分析。与NMRS相比，MS具有更灵敏、样品消耗量低、分析速度快、易分离鉴定等优点，虽然MS应用更广泛，但破坏性更强[6]。NMRS包括氢谱(1H-NMR)、碳谱(13C-NMR)或磷谱(31P-NMR)，其中1H-NMR使用最广泛，具有无破坏性、样本处理简单、易于自动化且具有极高的可重复性等优点，主要用于测定样本的成分和结构，还可以用于探测活细胞、组织和器官。由于1H NMR所需样本浓度比MS要求高，所以MS依旧是应用最广泛的技术[7]。
二、电离辐射相关代谢重编程的研究进展目前，与电离辐射相关的代谢重编程的研究主要集中在两个方面：一是电离辐射诱导代谢重编程和激活信号通路与辐射敏感性的研究；二是基于代谢组学寻找辐射损伤标志物。
1. 电离辐射诱导代谢重编程的研究：在肿瘤代谢重编程研究中，葡萄糖转运蛋白(glucose transporters, GLUT)是发生糖酵解的关键分子，致癌转录因子诱导GLUT1和GLUT3过度表达，为细胞提供了葡萄糖并使癌细胞维持Warburg效应并促进谷氨酰胺代谢，影响丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)促进核苷酸的合成，从而导致癌细胞生长和增殖[8-9]。临床研究发现，随着射线类型、照射剂量和受照细胞种类的不同，可直接或间接地影响体内GLUT基因和蛋白的表达，促进糖酵解增强细胞辐射抗性。Cruz-Gregorio等[10]发现在接受放射治疗的HPV阳性的头颈部鳞状细胞癌患者中，p53抑癌因子突变率有所降低，该研究还发现TP53蛋白在转录水平上抑制了GLUT1和GLUT4基因的表达，进一步抑制了葡萄糖摄取和糖酵解，使癌细胞放射敏感性增强[11]，因此HPV阳性的头颈部鳞状细胞癌患者放疗预后效果相对HPV阴性的患者要好。Yan等[12]研究结果显示，接受电离辐射照射的喉癌细胞其GLUT-1mRNA和蛋白表达均升高，增强了喉癌细胞放射的抗性。同时GLUT-1反义寡核苷酸通过抑制GLUT-1的表达来增强喉癌细胞的放射敏感性。Kunkel等[13]以40例接受了总剂量为36 Gy放射治疗后并进行根治性手术切除的原发性口腔鳞癌患者为研究对象，根据组织病理学分类，进行Kaplan-Meier生存分析和COX回归分析，并结合临床证据发现GLUT-1可通过抑制肿瘤中的葡萄糖运输能力来增强辐射抗性，从而首次证明GLUT-1作为口腔鳞癌的预后生标志物。因此，代谢生物标记物与放射治疗联合应用可能是提高口腔鳞癌放射治疗效果的新策略。
通过对电离辐射诱导细胞代谢重编程的研究发现，糖酵解可增强辐射的抗性。匡彦蓓[14]研究发现，用4 Gy的X射线照射乏氧胶质瘤细胞后，p21蛋白增加并上调GLUT 1和LDHA酶的表达，使糖酵解增强并诱导细胞辐射抗性。Wang[15]也发现采用2 Gy的γ射线照射后的肝癌细胞系HepG2和横纹肌细胞系HMCL-7304中乳酸、丙氨酸、葡萄糖、葡萄糖6-磷酸、果糖和5-羟脯氨酸均升高，从而增强了糖酵解并诱导了细胞的辐射抗性。
代谢重编程的第2个研究内容是氨基酸代谢重编程，谷氨酰胺是关键氨基酸。分别用0、2、4、6、8、10 Gy的X射线处理鼻咽癌细胞系CNE2和胶质瘤细胞系U251后，得到的抗辐射细胞CNE2-IRR和U251-IRR上清液中谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS)随着辐射剂量的升高而升高，GS促进核苷酸合成并加速了DNA修复从而诱发辐射抗性增强，限制放疗疗效[16]。
脂质代谢是代谢重编程的第3个研究内容，而脂质代谢重编程的关键因素是脂肪酸氧化。Mims等[17]用16 Gy 137Cs照射头颈部鳞状细胞癌后，发现脂肪酸合成酶的表达增加可促进脂肪酸生物合成来满足细胞所需的能量。该研究还发现奥利司他或脂肪酸合成酶抑制剂可增加头颈部鳞状细胞癌对辐射的敏感性。Fang等[18]发现增加葡萄糖的摄取量和心磷脂的积累能够抑制细胞色素c的释放，可启动细胞凋亡，并有助于抑制X射线照射肝癌HCC细胞的辐射抗性。
另外，近几年发现代谢重编程也参与了电离辐射对免疫细胞的辐射损伤。研究显示幼年T细胞的代谢基本上是静态的，只维持最基本的营养摄入。T细胞一旦受到外部刺激被激活时，便能增加自身的营养吸收、糖酵解、蛋白质、脂质和核苷酸的合成，减少线粒体的耗氧量，最终获得生长增殖的能力，发挥其杀伤功能[19]。Li等[20]发现电离辐射可损害T细胞，外周血T细胞在受到照射后，GLUT1的表达降低，表明GLUT1蛋白也可以作为检测T细胞活性的指标。不仅如此，辐射还可损害T细胞活化所需的代谢途径，比如氨基酸代谢、核苷酸代谢、脂肪酸代谢和谷胱甘肽代谢途径。因此，研究放射与免疫联合治疗中T细胞活化的代谢重编程改变，可为提高联合治疗效果提供帮助。
2. 电离辐射对代谢重编程信号通路的调节：代谢重编程参与电离辐射诱发的细胞损伤，影响辐射敏感性，主要是通过激活AMPK/NF-κB、JAK2/STAT3、PI3K/Akt/mTOR和WNT/β-catenin等信号通路，来促进糖酵解、脂质代谢重编程，从而增加辐射抗性。
在不同的照射剂量下，信号通路的激活可使不同细胞发生不同的代谢重编程，从而影响靶细胞的辐射敏感性。Liao等[21]用6 Gy的X射线照射乳腺癌细胞，发现人类乳腺癌细胞中能量代谢和衰老之间有相关性。该研究采用AMPK抑制剂抑制AMPK的同时也抑制了NF-κB的信号通路、乳酸脱氢酶的活性和乳酸的释放，认为辐射激活了AMPK/NF-κB信号通路从而增强了糖酵解加速了细胞的衰老。王利娟[22]采用0、2、4、6、8 Gy的X射线照射3株非小细胞肺癌细胞系(A549、H520、H460)后发现，JAK2/STAT3信号通路被激活，脂肪酸代谢途径中的肉毒碱棕榈酰基转移酶1A(CPT1A)和脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)表达升高，诱导了脂质代谢重编程并造成放射抵抗，而且这种辐射抗性呈剂量依赖性，表明辐射可激活JAK2/STAT3信号通路诱导的脂质代谢重编程进而增强细胞的辐射抗性。
研究发现，电离辐射还可通过激活PI3K信号通路来调节同源重组水平，修复DNA损伤从而增加靶细胞辐射抗性[23]。PI3K/Akt/mTOR信号通路下游基因主要有癌基因c-MYC和缺氧诱导因子-1(HIF-1)，c-MYC可诱导GLUT 1和GLUT3的过度表达，同时辐射本身也可诱导癌细胞中c-MYC和GLUT基因高表达并激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，增加靶细胞辐射抗性。这表明电离辐射通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，诱导c-MYC基因表达，从而促进GLUT高表达，增加辐射靶细胞的糖酵解，产生辐射抗性[8, 24]。电离辐射激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，同时促进HIF-1转录因子的高表达，从而增加LDH促进乳酸的分泌，增强了糖酵解和辐射抗性[24]。
Abdel-Rafei等[25]发现在卡格列嗪(Canagliflozin，CAN)/γ射线照射(γ-IR)联合治疗肝癌HepG2细胞的过程中，CAN作为抗糖尿病药物是钠-葡萄糖共转运体-2 (sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2)的抑制剂，能够抑制γ射线照射肝癌HepG2细胞诱发的PI3K/AKT/GSK-3-β/mTOR和WNT/β-Catenin信号通路，增加细胞的辐射敏感性。因此，提出了CAN/IR联合治疗可通过抑制葡萄糖摄取和乳酸释放，降低糖酵解从而增加细胞辐射敏感性。Mardanshahi等[26]也报道了PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂与电离辐射联合应用可通过激活受照靶细胞自噬提高肿瘤细胞对辐射的敏感性。
在电离辐射与代谢重编程关系中，有研究者发现代谢重编程增加了细胞的辐射抗性，而靶向抗代谢药物为提高肿瘤辐射敏感性又提供了新的突破口[27]。因此，通过靶向药物抑制代谢产物中诱导细胞辐射抗性和电离辐射联合治疗可达到提高放射治疗疗效的效果。
3. 辐射损伤代谢生物标志物的研究进展：在代谢重编程研究中寻找辐射相关的代谢生物标志物，可用于诊断、评估健康风险和临床治疗反应，及时为预防措施提供帮助。近年来通过代谢组学高通量技术手段已发现多种辐射代谢生物标志物，血液、尿液和不同组织代谢产物的差异指标可作为预测辐射损伤的标志。
电离辐射照射范围一般分为全身照射和局部照射。研究表明，当动物或人接受全身照射时可以通过检测血液或者尿液中代谢产物差异指标作为预测辐射损伤的标志。其中3-甲基戊二酰肉碱(3-MGC)在血液和尿液中都升高。在血液样本代谢产物差异标志物研究中发现，多不饱和脂肪酸(PUFA)的脂质水平、乙酰肉碱、葡萄糖、氨基酸、肉碱和嘌呤代谢物水平等显著增加；而胆固醇、次黄嘌呤、丙氨酸和甘氨酸等含量却显著降低(表 1)。在尿液样本代谢产物差异标志物研究中发现，乙酰肉碱、次黄嘌呤、脯氨酸、牛磺酸和瓜氨酸升高；能量代谢产物中α-KG、柠檬酸、琥珀酸、尿苯丙氨酸、吲哚硫酸盐、氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide，TMAO)和前体三甲胺(TMA)水平下降(表 2)。
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表 1 血液样本代谢产物差异标志物 Table 1 Differential metabolic biomarkers in blood samples |
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表 2 尿液样本代谢产物差异标志物 Table 2 Differential metabolic biomarkers in urine samples |
当动物或人接受局部照射时，可通过检测组织中代谢产物差异标志物来作为预测辐射损伤的标志。比如胃肠道组织中ACTA1、DUOX2、DNM1、COL6A3、GAL、HP和S 100A8呈升高趋势；而肉碱、牛磺酸、L-犬尿氨酸、胞嘧啶、磷脂酸(PA)、鞘磷脂(SM)及脂肪酸(FA)的含量随照射剂量的上升而显著下降。肝脏组织中4-羟基苯乙酸盐、甜菜碱、谷氨酰胺、胆碱和三甲胺N-氧化物含量明显升高(表 3)。上述研究结果说明不同组织的代谢产物的差异指标可作为预测辐射损伤的标志。
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表 3 组织样本代谢产物差异标志物 Table 3 Differential metabolic biomarkers in tissue samples |
三、代谢重编程在RIBE中的研究进展
RIBE发生机制较为认可的主要有以下3种介导方式：一是细胞间隙连接通讯(gap junction intercellular communication，GJIC)；二是可溶性分子信号因子介导的细胞间信号通路；三是外泌体携带的信号分子[42]。当电离辐射诱导靶细胞或组织代谢重编程时，靶细胞或者组织辐射抗性会随之增加，并分泌出差异物质，从而诱导旁细胞代谢重编以迅速适应周围微环境。然而目前有关RIBE在代谢重编程的研究报道却相对较少，其发生机制尚不确定，可能的机制如下：
1. 受照射细胞分泌的可溶性分子参与旁细胞代谢重编程：当电离辐射诱导靶细胞代谢重编程产生辐射抗性时，受照射细胞会分泌出不同的代谢产物诱导旁细胞代谢重编程使其快速适应微环境。Yang等[43]用0、2 Gy碳离子照射肺正常成纤维WI38细胞24 h后，将培养基上清与肺癌A549细胞共培养，发现A549细胞的集落形成、迁移和侵袭均被显著抑制。利用LC-MS对培养的受照射细胞上清液进行代谢组学分析，发现了23个差异代谢物，它们分别影响了嘌呤代谢、酪氨酸代谢、半胱氨酸和蛋氨酸代谢、过氧化物酶体和碳代谢、花生四烯酸代谢。研究者推测碳离子照射靶细胞所释放的代谢产物影响了旁细胞A549的代谢途径，从而抑制了旁细胞的转移。但电离辐射具体如何通过旁效应介导旁细胞代谢组学的变化，这一问题仍需进一步研究。
近年来，有研究发现受照射细胞也可通过释放炎性信号因子影响旁细胞的代谢重编程。如炎性因子IL-6能够诱导旁细胞内糖代谢、氨基酸代谢和脂肪酸代谢变化，导致代谢重编程，增加旁细胞或组织的辐射敏感性。Chung等[44]将肝癌细胞移入小鼠右肝建立肝癌移植模型，进行15 Gy的X射线照射后分析促炎细胞因子，发现受照射的右肝组织释放了IL-18、IL-6、IL-1β和HIF-1α等炎症因子，其中IL-6显著增加。该研究同时利用核磁共振波谱仪检测未照射的左肝，发现左肝中代谢产物丙氨酸、β-丙氨酰-1-甲基L-组氨酸、半乳酸盐、半乳糖醇、葡萄糖、甘氨酰、脯氨酸和琥珀酸酯表达显著增加，其三羧酸循环、脂肪酸生物合成和氨基酸的代谢途径也得到了改变。因此，这些改变的代谢产物有望作成为辐射旁效应诱导代谢重编程的标志物。
2. 受照射细胞分泌的外泌体诱导旁细胞代谢重编程：在RIBE过程中，辐射靶细胞或组织分泌的外泌体中氨基酸和代谢酶的变化会影响旁细胞的糖酵解重编程，从而影响旁细胞的辐射敏感性，促进其生长和转移。Heeran等[45]用1.8 Gy单次剂量X射线照射直肠正常组织和癌组织后，分别收集受照正常组织条件培养基和受照癌组织条件培养基，利用1H NMR技术对条件培养基中的外泌体进行代谢组学分析，发现受照射的直肠癌组织的外泌体中亮氨酸水平明显低于受照射的正常组织，外泌体中的亮氨酸水平与旁细胞中活性氧ROS水平呈负相关，受照射的直肠癌组织的条件培养基中低浓度的亮氨酸诱导了旁细胞中ROS水平的升高。研究表明，受照射癌细胞分泌的外泌体中高浓度的ROS可诱导旁细胞糖酵解升高，增加细胞辐射抗性[46-47]。推测低浓度的亮氨酸可能通过高浓度的ROS诱导旁细胞糖酵解升高进而增加细胞的辐射抗性。但在受照射的直肠癌组织的条件培养基诱导旁细胞SW837的实验中发现，SW837细胞的线粒体功能受损，氧化磷酸化代谢和糖酵解降低，其具体机制目前尚不清楚。Wang等[48]从γ射线照射的肺癌A549细胞的培养液中分离出外泌体，采用LC-MS检测其代谢组学产物发现，ALDOA和ALDH3A1两种代谢酶高表达。随后将含有代谢酶ALDOA和ALDH3A1的外泌体与敲低代谢酶ALDOA和ALDH3A1的外泌体分别在体外与肺癌A549和NCI-H446细胞共培养，结果表明含有代谢酶ALDOA和ALDH3A1的外泌体能使旁细胞肺癌A549和NCI-H446的乳酸浓度升高。该研究提示代谢酶ALDOA和ALDH3A1也可提高旁细胞糖酵解，促进旁细胞的生长和迁移。
四、小结与展望综上所述，集中寻找糖代谢重编程、氨基酸代谢重编程和脂肪酸代谢重编程的特异性放射生物标志物，为评价辐射反应、预测辐射损伤提供帮助。代谢重编程在旁细胞研究较少，还处于起步阶段，目前研究主要集中在旁细胞的生物学功能以及代谢途径的变化两方面，而且部分结果还存在争议。对RIBE如何诱导旁细胞的代谢重编程变化研究也较少，代谢重编程在直接辐射效应和旁效应间有何关联和联系也未见相关研究，今后需要投入更多的关注。
随着代谢组学检测技术手段越来越先进，更多的代谢相关标志物将会被发现。一方面，尽管有研究将辐射代谢重编程应用于肿瘤微环境的免疫T淋巴细胞中，但目前尚缺乏更多对肿瘤微环境的深入研究，鉴于肿瘤微环境在肿瘤放射治疗中得到越来越多的重视，今后对肿瘤微环境代谢重编程的研究也会得到重视和发展。另一方面，随着代谢重编程在辐射损伤作用和机理的深入研究，如何通过干预代谢重编程实现肿瘤辐射增敏和正常组织辐射防护也得到一些实验研究的验证，但距离临床实际应用仍有很大距离。发现更广谱的治疗靶点、降低治疗不良反应也将是今后研发的重点。
利益冲突 无
作者贡献声明 魏金玲负责整理资料和撰写论文；张勇、潘鑫艳、王丽负责论文修改
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