2023, Vol. 43
2. 郑州大学附属肿瘤医院 河南省PET-CT中心, 郑州 450008
2. PET/CT Center of Henan Province, Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University, Henan Cancer Hospital, Zhengzhou 450008, China
肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌总数的85%[1-2]。在临床工作中，仅有少数NSCLC患者在早期就诊，大多数患者一经确诊即为局部晚期或转移性疾病，因此5年生存率低至4%~17%[3-4]。近年来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)开启了肿瘤治疗新时代，但在不区分NSCLC人群的情况下，ICI治疗的客观缓解率仅为19.4%[5]，甚至可能会使4%~29%的患者经历疾病超进展的有害现象，其特征是肿瘤扩展迅速增加，临床结果较差[6-7]。目前，程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)表达是接受ICI治疗的NSCLC患者应用最广泛的预测性生物标志物。然而，尽管多项研究表明，PD-L1高表达(＞50%)可以预测ICI治疗的反应性[8-9]，但目前已经观察到ICI治疗的临床益处可能与PD-L1表达无关[10]。因此，预测ICI疗效的有效生物标志物仍在探索。氟-18-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)正电子发射计算机断层扫描(positron emission computed tomography/computed tomography，PET/CT)是一种功能性分子成像方式，常用于评估癌症患者疾病分期及治疗反应。PET/CT代谢参数可以通过反映肿瘤生物学行为更加客观地判断肿瘤负荷，对指导治疗及预测预后更具优势[11]。多项研究显示，在接受化疗[12]、放疗[13]、靶向治疗[14]、ICI治疗[15]或不区分治疗方式[16]的NSCLC患者中，肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume，MTV)或糖酵解总量(total lesion glycolysis，TLG)被认为是比最大标准摄取值(maximum standard uptake value，SUVmax)更有意义的预后因素。本研究侧重于探讨PET/CT代谢参数在接受一线ICI治疗联合化疗的晚期NSCLC患者中的预后关系。
资料与方法1. 临床资料：回顾分析2019年1月至2021年9月在郑州大学附属肿瘤医院病理明确的44例的非小细胞肺癌患者。根据美国癌症联合委员会(AJCC)第8版，所有入组患者的临床分期为Ⅳ期[17]。所有患者均行一线ICI治疗联合化疗，治疗前12周内接受基线18F-FDG PET/CT检查，治疗前28 d内接受血液学检查。
2. 排除标准：合并其他肿瘤者；接受基线PET/CT后与首次ICI治疗间隔时间＞12周者；随访资料不完整者。
3. 治疗方案：一线ICI治疗联合化疗。化疗方案为铂类联合紫杉醇、多西他赛或培美曲塞，ICI治疗药物包括替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗及信迪利单抗。上述方案每3周为1个周期，化疗行4~6周期，ICI治疗直至出现疾病进展或产生不可耐受的不良反应。
4. 扫描显像方法：应用Minitracer回旋加速器和Tracer Lab FX-FDG合成器(美国GE公司)合成18F-FDG，放化纯度≥95%，注射剂量为3.7 MBq/kg。禁食≥4 h，血糖控制在11 mmol/L以下，静卧60 min后，用Discovery ST PET/CT(美国GE公司)行CT扫描(管电压120 kV、管电流140 mAs、层厚3.75 mm、螺距1.25)，再以三维模式行PET图像采集，3 min/床位。应用CT数据衰减校正PET图像，内迭代法重建图像，数据传至Xeleris工作站，处理后获得多平面图像和融合图像。
5. 图像分析：由2位主治医师以上职称的核医学科医师共同阅片判定。在MEDEX工作站上进行分析，以SUVmax的42%阈值自动勾画感兴趣区(region of interest，ROI)[15]，于轴位手工调整，确定肿瘤的最佳边界，软件自动生成ROI的SUVmax、SUVmean、MTV、TLG等。肿瘤总代谢体积(total metabolic tumor volume，TMTV)即为将所有高代谢病灶的MTV相加而成。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，利用ROC曲线上的坐标点选取约登指数，约登指数=灵敏度-(1-特异度)，获得TMTV、TLG及SUVmax的最佳临界点(cut-off value)。
6. 随访及疗效评价：采用查阅患者住院病历及电话联系进行随访。随访终止日期为2022年2月12日。参照实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor，RESIST)[18]进行疗效评价。根据病灶缩减的百分比将临床疗效分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。客观有效率(objective response rate，ORR)为CR+PR患者占全组患者的百分率，疾病控制率(disease control rate，DCR)为CR+PR+SD患者占全组患者的百分率。总生存(overall survival，OS)计算从首次治疗开始至任何原因导致死亡为止的时间。无进展生存(progression-free survival，PFS)计算从首次治疗开始至肿瘤首次进展或死亡时间。
7. 统计学处理：采用SPSS 24.0软件对数据进行统计学分析。使用Kaplan-Meier法评估生存情况，Log-rank法及Cox回归确定与预后相关的因素。单因素分析有统计学意义(P＜0.05)的因素被纳入多因素Cox回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果1. 临床资料：共入组44例晚期NSCLC患者，中位随访时间为17.1个月。全组患者的中位年龄为63岁(43~76岁)。39例(88.6%)患者无基因突变，5例(11.4%)患者未行基因检测。转移灶数量中位数为2个(1~11个)，20例(45.5%)患者有肺转移，16例(36.4%)患者有骨转移，11例(25.0%)患者有肾上腺转移，8例(18.2%)患者有脑转移，3例(6.8%)患者有肝转移，见表 1。根据实体瘤疗效评价标准(RESIST)的最佳总体反应，本研究44例患者中，0例CR，20例(45.5%)PR，9例(20.5%)SD，15例(34.1%)PD，ORR为45.5%(20/44)，DCR为65.9%(29/44)，见图 1。
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表 1 44例晚期非小细胞肺癌患者一般临床资料及无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)单因素分析 Table 1 General clinical data of 44 patients with advanced NSCLC and the univariate analysis of progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) |
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A.患者治疗前PET/CT图像，TMTV=169.3 cm3，TLG=1 496.7，SUVmax=15.2；B.患者经过2个周期一线免疫治疗联合化疗后的CT图像，疗效评价为PR 图 1 1例典型晚期非小细胞肺癌患者影像学资料 A. Baseline PET/CT images before treatment, TMTV=169.3 cm3, TLG=1 496.7, SUVmax=15.2; B. CT slice after 2 cycles of first-line immunotherapy combined with chemotherapy, and the response was evaluated as PR Figure 1 Imaging of a typical advanced NSCLC patient |
2. 代谢参数：本研究纳入的TMTV平均值为76.7 cm3、TLG平均值为639.6、SUVmax平均值为13.85。绘制ROC曲线，获得TMTV最佳临界点为119.5 cm3(曲线下面积AUC为0.742，P=0.012，灵敏度0.538，特异度0.871)。TLG最佳临界点为424.3(AUC为0.725，P=0.020，灵敏度0.769，特异度0.645)。由于SUVmax的AUC较小(AUC=0.596，P=0.322)，ROC曲线无法获得最佳临界值，因此以SUVmax平均值作为临界值，见图 2。根据代谢参数临界值将患者分为高代谢参数组及低代谢参数组。
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注：TMTV.总肿瘤代谢体积；TLG.糖酵解总量；SUVmax.最大标准摄取值 图 2 不同代谢参数预测44例晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗联合化疗疗效的ROC曲线 Figure 2 ROC curves of different metabolic parameters for predicting the efficacy of first-line immunotherapy combined with chemotherapy in 44 advanced NSCLC patients |
3. 生存分析：对患者年龄、性别、吸烟史、病理类型、生存质量评分(ECOG)、PD-L1表达状态、转移灶数量、TMTV、TLG、SUVmax分别进行Kaplan-Meier分析，结果显示，影响OS的因素包括TMTV及TLG (χ2=14.96、6.05，P＜0.05)，见表 1，图 3。SUVmax虽然与OS无明显相关性(P> 0.05)，但与低SUVmax组相比，高SUVmax可观察到死亡率升高的趋势，见图 3，表 2。影响PFS的因素为基线转移灶数量(χ2=11.28，P < 0.05)，见图 4。
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注：TMTV.总肿瘤代谢体积；TLG.糖酵解总量；SUVmax.最大标准摄取值 图 3 44例晚期非小细胞肺癌患者TMTV(A、B)、TLG(C)和SUVmax(D)与一线免疫治疗联合化疗生存曲线亚组比较 Figure 3 Association of TMTV (A, B), TLG (C) and SUVmax (D) with survival curves in 44 advanced NSCLC patients with first-line immunotherapy combined with chemotherapy |
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表 2 不同代谢参数分组无进展生存率及总生存率 Table 2 Progression-free survival and overall survival of different groups of metabolic parameters |
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图 4 44例晚期非小细胞肺癌患者基线转移灶数量的无进展生存(A)与总生存(B)曲线比较 Figure 4 Association of number of metastatic sites with progression-free survival (A) and overall survival (B) in 44 advanced NSCLC patients |
对单因素分析有意义的因素进行Cox回归法多因素分析，结果显示基线转移灶数量是PFS的独立预后因素(P=0.011)，见表 3；TMTV分组是OS的独立预后因素(P=0.038)，见表 4。
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表 3 44例晚期非小细胞肺癌患者无进展生存期多因素分析 Table 3 Multivariate analysis of progression-free survival in 44 advanced NSCLC patients |
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表 4 44例晚期非小细胞肺癌患者总生存期多因素分析 Table 4 Multivariate analysis of overall survival in 44 advanced NSCLC patients |
讨论
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，死亡率高，预后差。基于KEYNOTE-189[19]和KEYNOTE-407[20]研究，针对无驱动基因的晚期NSCLC患者，ICI治疗联合双药化疗获批一线适应证且无需考虑PD-L1水平。但肺癌患者异质性较高，在不区分治疗人群的情况下，ICI治疗的客观缓解率仅为19.4%[5]，因此筛选出ICI治疗的有效人群有助于实现精准治疗，在临床工作中具有一定意义。
越来越多的证据表明，高肿瘤负荷对于抗肿瘤免疫作用有负面影响，18F-FDG PET/CT可作为评估机体肿瘤负荷的手段之一[11]，其不仅可以反映患者解剖结构的变化，还可通过病灶的葡萄糖代谢信息判断其性质，对癌症患者的诊断与分期具有更高的特异性和准确性[21-22]。近年来，PET/CT参数在NSCLC患者的预后评价中广泛应用。Kwak等[23]的回顾性研究证明，基线SUVmax值高于6与行立体定向治疗(stereotactic ablative radiotherapy，SABR)的不适合手术的早期肺癌患者较差的预后存在明显相关性。但SUVmax仅反映肿瘤中最高的代谢活性，治疗前后的SUVmax值进行对比可评估治疗效果，并不反映患者的整体肿瘤负荷[24]。然而，TMTV及TLG结合肿瘤病灶体积提供两方面信息以反映机体肿瘤负荷，具有更好的预后评估价值。Yıldırım等[25]研究了110例接受PET/CT检查后行放化疗的局部晚期及晚期(ⅢA~Ⅳ期)NSCLC患者，多因素Cox分析显示，TLG是局部晚期及晚期NSCLC患者总生存期的独立预后因素。一项Meta分析表明，不区分治疗手段和分期的情况下，TMTV及TLG比SUVmax更能预测NSCLC的治疗效果[26]。然而，本研究结果显示，TLG虽然与患者OS明显相关，但并不是OS的独立预后因素。与TLG相比，TMTV对接受一线ICI治疗联合化疗的晚期NSCLC患者预后似乎更具相关性。本研究通过对大量病例资料进行筛选，严格入排标准，最终纳入44例行基线PET/CT检查且接受一线ICI治疗的晚期NSCLC患者，通过ROC曲线获取的TMTV最佳临界值为119.5 cm3，此临界值不同于以往研究，如Seban等[15, 27]报道的75及84 cm3，取中位数作为TMTV临界值，而本研究以OS作为状态变量，采用ROC曲线得到其最佳临界值，而后根据最佳临界值将患者分组。本研究多因素分析结果显示，高TMTV组较低TMTV组存在明显生存获益。一项回顾性研究对109例在不同情况下接受单药ICI治疗的NSCLC患者的资料分析表明，TMTV分组与OS差异有统计学意义[15]。Dall′Olio等[28]将晚期NSCLC患者分为PD-L1≥50%且接受一线ICI治疗组和靶向治疗组，结果显示，在ICI治疗组中，TMTV是晚期NSCLC患者的独立预后因素。高TMTV组患者中位OS仅为4.7个月，低TMTV组患者中位OS尚未观察到。而在靶向治疗组中，TMTV分组与OS差异无统计学意义。一项多中心回顾性研究报道了2017-2019年63例PD-L1≥50%且接受一线ICI治疗的晚期NSCLC患者，按照患者TMTV分组及dNLR水平对患者进行评分，将患者分为优、良、差3组，其中位OS分别为17.9、13.8、6.6个月，中位PFS分别为15.1、5.2、1.9个月。此研究结果显示，差组与较差的生存及免疫反应存在明显相关性[27]。本研究结果提示，TMTV分组可能对筛选ICI治疗有效人群具有一定的意义。
转移灶数量也可体现患者体内的肿瘤负荷，本研究将基线转移灶数量≤3的患者与＞3的患者进行比较，多因素分析结果显示，基线转移灶数量为PFS的独立预后因素。类似地，在42例存在颅外转移的晚期NSCLC患者中，有1处转移的患者生存明显优于多处转移[29]。He等[30]讨论了627例晚期NSCLC患者，其中有1个远处转移器官且病灶数≤3的患者预后显著优于有1个远处转移器官且病灶数＞3或有多个远处转移器官者。
本研究的不足是这是一项单中心回顾性研究，入组患者数较少且亚组患者数量不均衡，因此得出的结论需要大样本多中心前瞻性研究进一步证实。
综上所述，本研究通过对44例接受一线ICI治疗联合化疗的晚期NSCLC患者的基线PET/CT的分析发现，TMTV及基线转移灶数量可考虑在临床工作中评估患者预后，但仍需前瞻性研究进一步验证。
利益冲突 无
作者贡献声明 王韵涵负责设计研究方案、研究实施及论文撰写；孙亚楠负责论文修改；李鹏、杨建伟负责PET/CT阅片及参数测量工作；王晓辉、郑晓丽、罗辉、叶柯参与论文修改；张朕钦负责数据的收集工作；葛红负责论文总体修改与最终审校
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