2023, Vol. 43
癌症病发率逐年上升，放射治疗(radiation therapy，RT)是治疗多种肿瘤的重要手段，通过大量临床实例，发现放疗会对组织、血管及器官等造成一定的损伤。因为在照射肿瘤的同时，照射范围附近的血管或器官也会受到照射影响[1-2]。例如在胸段放疗(乳腺癌、肺癌等)时，心脏的部分边缘会涵盖在照射范围内，因此增加了心血管疾病(cardiovascular，CV，冠脉狭窄、心肌梗死、瓣膜性心脏病、心包炎等)发生的风险[3]。
一、放射性动脉狭窄的危险因素分析放射性动脉狭窄与一般动脉狭窄(carotid artery stenosis，CAS)相较，致病原因除年龄、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒等传统危险因素外，还包含患者接受放疗的部位、放射剂量、剂量分割方式、间隔时间等放疗相关因素，而这些在放射性动脉血管病变研究中需要重点分析[4]。据统计，2020年全球CAS(狭窄度≥50%)的发病率约为1.5%[5]，而Lin等[6]对1980—2021年在PubMed上发表的文章进行收集，发现颈部放疗是脑血管疾病(cerebral vascular disease，CVD)的一个重要风险因素(HR 3.97，95% CI：2.89~5.45)，经放射治疗的头颈部癌症(head and neck cancer，HNC)患者发生CAS(狭窄度≥50%)的风险高达26%(95%CI：22%~31%)，说明经放射治疗后，CAS风险有所增加。同时，Liao等[7]对比分析233例经调强放射治疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)治疗的鼻咽癌患者与使用多普勒超声进行2D-逆转录酶治疗的患者，结果表明，患颈动脉显著狭窄的患者年龄(54.1±9.5)岁大于非显著狭窄患者的年龄(50.7±8.0)岁(P = 0.015)。Liang等[8]通过分析16项研究报告，也提示年龄(RR = 1.46，95% CI：1.05~2.04，P = 0.024)是显著颈动脉狭窄的独立预测因子，随放疗患者年龄的增加，并发症的发病率呈增高的趋势。为了研究性别对放疗后颈动脉狭窄的影响，Yang等[9]搜集316例接受放射治疗的喉癌患者(164名男性和152名女性)，结果提示患CAS的女性(36.1%)少于男性(64.6%)(P=0.004)，发现放疗后男性的患病率更高。放疗部位对于放射性心脏损伤的影响也较明显，例如与右侧乳腺癌(breast cance，BC)放疗相比，放疗多年后左侧并发CV导致的死亡率显著较高，有研究小组专门调查了基于X射线模拟定位的常规放疗(1999—2007)与基于CT模拟定位的图像引导放疗(2008—2016)下接受治疗的左侧和右侧乳腺癌患者发生心脏事件的风险，发现常规放疗照射的左侧乳腺癌患者与右侧乳腺癌患者相比，冠状动脉疾病风险增加，在放疗后前5年内就能观察到，并且在10年后显著增加，而基于CT图像引导的放疗患者，没有观察到左侧乳腺癌患者比右侧乳腺癌患者冠状动脉疾病的风险增加，也从侧面反映了放疗所采用的技术对血管疾病并发症发生的影响[10]。放疗所导致的动脉血管病变还与时间间隔相关，其所引发的CAS、CAD等疾病的风险在放疗后的前5年内开始增加，并持续至少20年。Lestuzzi等[11]筛选了106例放疗后发现放射性心脏损伤病症(radiation induced heart disease，RIHD)的案例，发现RIHD在放疗后平均16年变得明显，且其中有26名患者，检查诊断为中度或重度RIHD之间的时间间隔 < 5年，18名患者时间间隔 < 4年。
二、临床表现1.放射性颈动脉狭窄：头颈部癌症(head and neck cancer，HNC)放疗是引发CVD的一个不可低估的因素。而颈动脉作为脑部供血的重要血管之一，一旦出现狭窄甚至闭塞会导致脑缺血、神经功能丧失、脑卒中等病征。接受HNC治疗的期间或者放疗后早期，患者出现中至重度急性黏膜毒性，黏膜上皮损伤导致疼痛性黏膜炎，同时伴有经常口干、吞咽困难的症状[12]。随着放疗后年限的增加，并发症患者会出现耳鸣、眩晕、黑矇、头痛、记忆力减退等症状，这些症状预示着放疗后颈动脉狭窄引发脑缺血、缺血性卒中等情况[13-15]。Inada等[16]在颈部IMRT放疗剂量学研究中发现，总剂量≥53.5 Gy时脑血管缺血引发视神经病变，因此放疗后患者出现上述症状应当及时随访检查。而当颈动脉重度狭窄后则会引发脑卒中，出现一侧肢体感觉障碍、偏瘫，严重时出现昏迷等危险症状[17]。有文献报道鼻咽癌(NPC)IMRT治疗剂量学研究中都得出60 Gy以上的剂量就会导致颈部椎动脉或颈动脉的狭窄病变[18-19]。Van Aken等[20]分析了750例接受鼻咽至下咽段放疗的鳞状细胞癌患者，平均随访时间3.4年(0.1~10.6年)，颈动脉接受照射的平均剂量为(39.8±0.5)Gy，在随访期间，27名患者(3.6%)发生缺血性脑血管事件(ischaemic cerebrovascular events，ICVEs)：18名患者发生缺血性脑血管疾病，9名患者发生短暂性脑缺血。而无症状性颈动脉狭窄(asymptomatic carotid artery stenosis，aCAS)患者早期颈动脉狭窄较轻微，临床上无任何神经系统的症状和体征，需经过影像学检查才可发现，因此建议超过50岁的放疗后患者定期进行颈部血管超声筛查。
2.放射性主动脉狭窄：肺癌、乳腺癌等患者接受胸部放射治疗时，心脏可能会受到过度放射，称为放射性心脏损伤(radiation induced heart disease，RIHD)，其主要原因之一是心脏周边大血管(胸主动脉、肺主动脉等)遭到放射损[21-22]。其中，纵隔放疗引起的主动脉狭窄较为常见，大多表现为主动脉瓣狭窄、反流等。Obayashi等[23]报告了1例纵隔霍奇金淋巴瘤患者接受放疗后发生主动脉瓣狭窄的诊治手段，并强调放疗并发症早期预防的重要性。Donnellan等[24]通过对比研究发现，因主动脉瓣狭窄而接受主动脉瓣置换术(aortic valve replacement，AVR)的患者中，曾接受过纵隔放疗的患者死亡率较高(83 /172：48%)。相较于常规分次胸部放疗，立体体部定向放疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT)的低分割、大剂量照射对血管的损伤更要引起研究者们的重视。参考RTOG-0915[25]中对于早期非小细胞肺癌SBRT计划剂量的要求，大血管(不良反应≥3级)可接受的剂量限值：体积＜10 cm3时，3、4、5、8次分割模式下对应的最大剂量分别为39、43、47、54 Gy；体积＜15 cm3时，3、4、5次分割模式下对应的最大剂量分别为24、28、32 Gy。Bezjak等[26]为确定非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)接受SBRT的最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)、疗效和不良反应做了一项研究，结果表明MTD为12.0 Gy/次，且最接近计划目标体积/风险最大的器官是主支气管和大血管。Park等[27]针对SBRT引发血管损伤做了回顾研究，发现辐射剂量≥10 Gy/f虽然能间接消融肿瘤细胞，但同时伴随严重的血管内皮细胞凋亡。这些研究结果都表明，放疗中危及器官超过限定剂量，心脏周边血管发生损伤，心血管并发症的风险也会增加。
3.放射性冠状动脉狭窄：因冠状动脉与胸主动脉相连，两者相互影响，同时冠脉与心脏供血及供氧密切相关，因此冠状动脉狭窄(coronary artery stenosis，CAS)对心脏的直接影响更为显著。临床正常组织效应的定量分析(QUANTEC)中也提及，对于乳腺癌患者，在不影响靶区范围的前提下，要尽可能降低心脏受照射的剂量，同时V25 Gy＜10%(2 Gy/次)可以大幅降低放射治疗后15年内发生心脏病变的概率。有研究对接受容积调强弧线放射治疗(VMAT)(总剂量中位数为30 Gy)的纵隔霍奇金淋巴瘤患者的心脏、左心室、瓣膜及颈总动脉等放射剂量进行分析，并预测30年内的绝对死亡风险(AMR30)，心脏平均剂量为9.8 Gy(0.2~23.8 Gy)，CVD治疗相关平均AMR30超标率为2.18%(冠心病、心力衰竭、瓣膜疾病、中风和其他心脏病分别为0.79%、0.90%、0.01%、0.13%和0.35%)，且因此放疗剂量的限制以及放疗后对患者心血管风险的预测尤为重要[28]。Haseltine等[29]对比分析根治性放射治疗(Def-RT)和术后放射治疗(PORT)后患者的冠状动脉的钙化体积(深度学习斑块估计法及灰度阈值＞130 HU)，两种放射治疗方式的心脏平均剂量分别为14和7.8 Gy，发现两者均有冠状动脉钙化及主动脉钙化发生，且Def-RT后产生钙化现象更显著。李勇和张立军[30]研究案例发现，当冠状动脉狭窄度≥50%时，冠心病(coronary artery disease，CAD)便随之将至，如若不加以干预，严重时(狭窄度≥75%)可导致心衰、心梗等，威胁患者的生命。主动脉及冠脉狭窄两者的诸多临床症状中，心绞痛是最常见的[31]，表现为压榨样或紧缩样疼痛，有时沿左肩向左上肢放射或向左肩胛区放射，伴随心慌、心悸、胸闷、呼吸憋闷、乏力、头晕、少气、懒言等症状，随病情恶化，可出现心力衰竭、心律失常或休克[32]。
总之，患者经放射治疗所导致的动脉损伤必须引起高度重视，尤其是接受大剂量照射的患者，表现出来的症状与慢性血管疾病相比更加明显，在结束放疗的数年后，发生血管损伤病变风险增加且危险指数升高，因此实施具体的定期随访筛查、治疗干预，延缓或逆转这些血管并发症的发生，具有重要临床意义。
三、放射性动脉狭窄主要病理机制放射性动脉狭窄与基于慢性疾病的一般动脉狭窄在发病机制上有所不同，多数临床研究表明，造成放射性动脉血管狭窄的主要原因是放疗辐射致使血管发生损伤及炎症进而导致动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)[33]。患者在接受放疗计划时，血管内皮结构、DNA、线粒体等受到辐射损伤，待患者结束放射疗程后，中、大动脉内膜内斑块积聚，动脉粥样硬化血栓形成，导致斑块表面慢性管腔狭窄或破裂(斑块破裂或浅表侵蚀)，5~10年(可能更短)间会出现急性和危及生命的表现(如急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭以及突发性心源性死亡等)[34-35]。已有多项研究表明，在AS发生及炎症发展过程中，巨噬细胞、平滑肌细胞(smooth muscle cells，SMCs)和血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC)这3类细胞具有重要意义[36-38]。而放射治疗中的危险因素(年龄、男性[39]、放疗剂量、间隔时间等)使得动脉血管内皮细胞损伤与炎症、氧化型低密度脂蛋白水平(oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL)升高和氧化应激反应加剧[40]。Siaravas等[41]对辐射诱导心血管损伤可能机制的相关文献进行了总结，发现放射治疗的部位、离心脏组织的距离、较高的剂量等因素会影响氧化应激、内皮细胞凋亡、促炎反应等一系列病理机制发生，从而引发微血管和大血管并发症，导致心脏不良反应。
1.内皮细胞功能障碍与炎症反应：受到放疗辐射后活化的内皮细胞是介导辐射诱导的心脑血管疾病的关键细胞，其发生损伤被认为是动脉损伤的主要和根本原因[34, 42-43]。Unthank等[44]为探究辐射暴露下的心脏和肾脏的病变进展，实验小鼠经过9 Gy以下剂量的全身照射，4个月时出现明显的血管病变，早期主要表现为冠状动脉内皮细胞的丧失，这与较高剂量的照射相关，而后陆续出现炎症、细胞过早衰老及心肌内小动脉闭塞等。Demissei等[45]在探究胸腔放射治疗肺癌、乳腺癌和淋巴瘤时心血管生物标志物的早期变化研究中，采用常规分次胸部放射治疗(1.8~2.0 Gy/次，总剂量≥50 Gy)，发现肺癌、乳腺癌、淋巴瘤平均心脏剂量分别为8.4、1.3、6.8 Gy时，患者开始出现血管炎症反应。
放疗患者经大剂量照射后，一方面，VEC遭受辐射损伤，可能发生增生、凋亡、变形等病变，使得正常毛细血管数量减少。虽然内皮细胞可再生，但毛细血管网损伤不可逆，因此心肌的血供不足。另一方面，血管遭受辐射暴露后，其凝血功能及血小板活性发生异变，血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)在内皮细胞中的大量释放，造成堆积，最终导致血小板黏附增加，形成毛细血管血栓[46]。血栓形成和供血不足共同导致脑以及心肌缺血[39]。若动脉损伤段继续发生炎性反应，则单核细胞进入血管壁分化成巨噬细胞，并进入内皮下间隙形成泡沫细胞，而后与免疫细胞(T淋巴细胞)和平滑肌细胞一起形成“脂肪条纹”[35, 47]，进一步加速动脉粥样硬化进程，狭窄度也随之慢慢增加。
2.氧化型低密度脂蛋白积聚：放射线导致血管内皮细胞发生辐射损伤，其控制物质进出的选择性功能遭到破坏，因此，血管腔中的低密度脂蛋白就会通过受损的内皮进入内膜。同时，受损的内皮细胞分泌表达出捕获单核细胞的粘附分子，使得单核细胞也进入内膜，产生自由基，将低密度脂蛋白氧化[34]。氧化后生成的Ox-LDL将更多的白细胞(单核细胞)和更多的免疫细胞(T淋巴细胞)吸引到该部位，巨噬细胞吞噬Ox-LDL颗粒，使其变得过重并转化为泡沫细胞。泡沫细胞死亡，向外释放其内容物，再次被其他巨噬细胞吞噬，最终形成一个大的病变区域[38]。进展到这一步，病变变成斑块，逐渐积聚钙板条、平滑肌细胞(来自被膜介质)、胶原蛋白和泡沫细胞等。最近有研究发现microRNA-98 (miR-98)在Ox-LDL进入内皮细胞后表达显著降低，在巨噬细胞中也出现轻微表达水平下降，影响了炎症反应和粥样硬化的发展[48]。斑块在内皮下还是相对稳定的，但如果内皮表面的纤维帽破裂，受损破裂的内皮不能够产生凝血抑制剂，使其更容易进入血管腔内，附着在血管壁上，凝块增多就会形成血栓，继而导致动脉狭窄度增加，最后可能破裂导致中风或心肌梗死[34, 37]。Mohammadkarim等[49]在探究放疗对颈总动脉的短期影响的研究中引入了剪切模量作为评估动脉粥样硬化程度的新指标，并提出假设，当颈动脉的平均剂量高于70 Gy，动脉壁的生物力学特性便随着放疗的反应而变化，受照动脉的收缩期和舒张末期直径明显小于未受照动脉(P < 0.001)。
3.氧化应激(OS)：氧化应激在很多心脏疾病中扮演着重要角色。在正常生理环境下，活性氧(ROS)是调节血管稳态的必要信号分子，是细胞免疫、信号传导、防御、分化、粘附以及凋亡的重要介质，同时也是导致炎症过程内皮功能障碍的重要原因[50]。氧化应激反应造成的损伤程度取决于辐射剂量的高低，若经高剂量RT射线照射后，心肌细胞开始诱导大分子(包括DNA、蛋白质和脂质)发生氧化应激，同时放射损伤还可激活其他酶原，产生大量自由基和ROS[51]。当自由基和ROS大量产生后，它们的活性需要通过细胞内的抗氧化剂(包括谷胱甘肽等)去抑制[52]。因此谷胱甘肽和其他抗氧化剂在此过程中大量消耗，最终严重影响细胞维持氧化还原平衡的能力，血管内环境不稳定，导致细胞损伤、增生加剧。氧化应激还能利用不同机制诱导急性炎症反应的发生，应激信号诱导细胞凋亡、影响自噬调节和维持慢性炎症[53]。
综上所述，放射治疗辐射是造成动脉血管损伤病变的一大危险因素，引发动脉血管内皮细胞功能障碍、氧化激活炎症反应，加速颈动脉及冠状动脉粥样硬化形成、狭窄，随着放射剂量的增加及放射治疗年限的延长，动脉内中膜逐渐增厚，狭窄程度也有所提高，增加了颈段及心血管疾病发生的风险。虽然对于该病理机制的探究还在不断深入，但了解放射性动脉狭窄的发病机制有助于临床医生科学评估和制定合理治疗方案，保证早期预防和治疗的效果。
四、预防建议及治疗方法1.预防建议：当患者接受放射治疗前，放疗科物理师会根据患者实际情况制定放疗计划方案，各器官接受剂量是需要根据勾画的靶区体积来预计放疗剂量的，那么放疗剂量在很大程度上影响着后期血管并发症的发生以及严重程度。Yang等[54]研究也指出，放疗后心血管疾病的潜伏期很大程度上取决于辐射剂量和体积。对于30~35 Gy(≥2 Gy/d)以上的总剂量，心血管疾病可能在暴露后1或2年内发生，随着放射治疗剂量增加，动脉粥样硬化风险也会增加，而如果在较低剂量下，典型潜伏期要长得多，通常超过10年。Darby等[55]对2 168名接受放射治疗的乳腺癌患者进行了研究，将发生重大恶性冠状动脉事件(心肌梗死、冠状动脉重建和缺血性心脏病死亡)的患者与对照组进行比较，得出心脏的平均辐射剂量为4.9 Gy，且平均辐射剂量与主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)之间呈指数关系，心脏每增加1 Gy辐射，MACE增加7.4%。Eckert等[51]进行临床前实验证明，低剂量(0.1 Gy≤单次剂量≤0.5 Gy)的X射线和C离子照射可以诱导抗氧化酶的表达，对内皮细胞抗炎反应很有效。
其他一些研究也表明不同放疗方式及剂量的控制与患者未来发生的并发症或损伤相关(表 1)，因此，从放射治疗的剂量控制来预防放射性毒性，对于放疗患者未来的恢复及生活质量而言至关重要。放疗科医师、物理师需要借助影像引导、四维成像和门控系统等辅助技术[56]制定患者的个体化放疗计划，利用三维适形放射治疗(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)、IMRT、质子放射治疗(proton radiotherapy，PT)等新型放疗技术降低动脉血管的平均照射剂量，最大限度减少放射损伤，尽量避免患者将来发生动脉血管疾病的风险[57-58]。其次，对于患者，在接受放射治疗后，首先要养成健康的生活方式，戒烟、保证规律健康的饮食及运动[59]。如果出现一些心脑血管疾病的早期症状，应做到早诊断早预防，近期在彩色多普勒血流成像(color Doppler flow imaging，CDFI)对鼻咽癌(nasal pharyngeal cancer，NPC)放化疗后颈动脉狭窄的早期诊断价值的研究中，发现CDFI能够为颈动脉狭窄提供依据[60]。同时可以采用药物干预，如降脂药(他汀类、贝特类及普罗布考等)，降低高血压、高血脂等可避免危险因素的发生[39]。同时使用二甲双胍和抗炎药[56](如阿司匹林等)可使放射血管损伤最小化，还有一些中医药(如参松养心胶囊、参芪扶正注射液、当归补血汤[61]等)、中药提取物(如类黄酮、丹参酮ⅡA磺酸钠等[62])，也可起到抗辐射、抗凋亡等防治作用。
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表 1 放疗导致并发症的剂量学研究 Table 1 Dosimetric study of radiation therapy-induced complications |
2.治疗方法：针对放疗血管并发症，目前治疗手段包括药物治疗及手术治疗。临床药物上一般给予钙拮抗剂、血管紧张素、皮质类固醇激素及利尿剂等治疗，可以有效改善预后[63]。动脉狭窄度高于50%的患者建议手术治疗，颈动脉狭窄手术可行颈动脉内膜剥脱术(carotid endarterectomy，CEA)、颈动脉血管成形术和颈动脉支架置入术(carotid angioplasty and stenting，CAS)，两者安全性及可靠性都已得到验证[64]。针对冠状动脉狭窄手术治疗，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary interve ntion，PCI)是目前最重要的手段之一，其具有创伤小、血管开通有效性高以及术后恢复较快等特点[65]。近年来，手术支架的进步及手术成功率、存活率的提高也在国外得到了广泛认可[66]。但多项研究表明，血管介入术治疗干预后再狭窄的概率较高[67]，因此仍需定期回访筛查，做好预防。
五、总结与展望回顾放疗的整个阶段，患者接受放疗的部位、放射剂量、间隔时间等种种因素都可能导致或加剧动脉血管并发症的发生，从而造成放射性动脉狭窄，其临床症状相较于慢性动脉粥样硬化更加直观明显，病理机制也有所区别。因此，在放疗期间及放疗后数年，对患者的血管系统进行监测和评估尤为重要。尽管目前的精准放疗技术不断进步，针对放疗损伤的认知也进一步深入，但还是需要心脏病医生、放疗医生和物理师等相关人员更加重视，联合诊断及治疗，尽可能在患者最大程度接受放射治疗的基础上，同时充分做好预防工作，提醒患者定期回访，降低动脉血管疾病的发病率，以提高患者未来更好的生活质量和更高的生存率。因此，未来的研究应更加侧重于研发新技术以制定更全面的放疗计划、实施更精准的放疗技术、确定最佳的预防、筛查和管理方法，形成一套全方面的诊断、治疗及预防体系，提升癌症治疗的水平和专业化。
利益冲突 所有研究者未因该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性核科学性予以保障
作者贡献声明 丁江燚负责文献阅读和论文撰写；倪昕晔指导论文修改
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