放疗是乳腺癌的主要治疗方式之一，是其综合治疗中的重要环节，我国乳腺癌患者5年生存率能达到80%甚至更高^[1]。然而，放疗对正常组织的损伤会给患者的生活质量造成不同程度的影响，例如乳腺癌放疗中，当甲状腺受到一定剂量辐照时可能导致各种甲状腺并发症，最常见的是甲状腺功能减退(HT)。HT会引起黏液性水肿、心脏疾病、体重增加、肌肉关节疼痛、贫血、月经紊乱、性功能障碍及反应迟钝等症状^[2]，但该并发症症状较为隐匿，往往被放疗医生所忽视，并且在乳腺癌的放疗中甲状腺不常规作为危及器官。近年来，放疗研究者指出，靶区范围、照射剂量、照射体积等因素可能是导致这种并发症的潜在危险因素，这些结论有望为放疗医生合理限制乳腺癌放疗中甲状腺的剂量提供指导。此外，临床中甲状腺功能的评估方式较为简捷，使得减少HT的发生成为可能。本文将针对乳腺癌放疗后HT的临床特征、危险因素及防治方法等进行综述，旨在为乳腺癌放疗中甲状腺的保护提供一定参考。

一、临床特征

关于甲状腺放射不良反应的研究曾广泛开展于头颈部肿瘤的放疗中，在头颈部肿瘤放疗中保护甲状腺已被广泛接受^[3]。辐射可直接损伤甲状腺细胞，干扰有丝分裂，影响血液供应，或诱导某种免疫反应，但具体机制仍不明确。与头颈部肿瘤相似，乳腺癌放疗后的HT多数为原发性，其发病较为隐匿，病程较长，缺乏特异性症状和体征，临床症状主要以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主。它可以是临床型HT，表现为血清中促甲状腺激素(TSH)增高而血清游离甲状腺素(FT4)降低，并出现HT的典型临床表现；也可以是亚临床型HT，表现为只出现TSH增高而FT4处于正常水平，无明显临床症状。文献报道大部分亚临床HT会进展为临床型HT^[2]。

1.HT发生率：HT在正常人群中的患病率为4.6%^[4]，乳腺癌放疗后HT的发生率尽管在各机构的报道存在差异，但普遍在20%左右。2023年Roberson等^[5]的一项回顾性研究报道了61例乳腺癌患者放疗后HT的发生率最高(27.9%)，HT发生的最长中位时间为38.7个月。韩国的一项纳入病例数超10万的回顾性研究显示，乳腺癌放疗后HT的8年发病率为9%，该结果较其他相关研究报道稍低^[6]。乳腺癌放疗后HT常发生在放疗后的3年内，中位发生时间为9~38.7个月，但也有文献记载在放疗后2个月就有可能发生^[7]，近10年来报道的乳腺癌放疗后HT的发生率汇总见表 1。此外，HT在临床中被认为是头颈部肿瘤放疗后的常见并发症，一项包括了29例研究纳入4 530名患者的系统综述报道了放疗后HT的平均发生率为41.4%(10%~57%)^[3]，由此可见乳腺癌放疗后的HT在临床中并不罕见。

2.对预后的影响：临床前研究显示，激素环境在癌症的结局中起着至关重要的作用，甲状腺激素能够调节乳腺肿瘤微环境中细胞和细胞因子的含量^[12]，高TSH水平可诱导乳腺细胞的氧化应激和基因组不稳定^[13]。在美国进行的一项单中心研究显示，接受左旋甲状腺素(L-T4)治疗的雌孕激素受体阳性乳腺癌患者无病生存期和疾病相关存活率明显低于未接受L-T4的患者。该研究的局限性是只包括Ⅰ期和淋巴结阴性的乳腺癌患者，其纳入病例数较少(38例)并且只根据年龄、肿瘤大小和肿瘤分级进行混杂因素调整^[14]。丹麦和英国开展的两项大型回顾性研究也讨论了乳腺癌放疗后的HT对乳腺癌生存预后的影响，纳入病例数近7万人次。与上述结论不同的是，他们并未发现HT与乳腺癌复发及死亡之间的关联，认为HT不太可能影响乳腺癌的临床病程或生存时间^[15-16]。目前，这一主题研究数量较少，甲状腺功能与乳腺癌的临床病程是否存在某些关联仍值得进一步探索。

二、危险因素

2018年，Darvish等^[17]发表的一篇纳入5项临床研究的meta分析显示，放疗后TSH水平升高，提示放疗与HT的可能相关性，但该meta分析纳入的研究数量少并且没有分析乳腺癌放疗后HT的总体风险。Solmunde等^[18]于2023年发表的一项纳入20项队列研究的meta分析显示，与非乳腺癌患者相比，乳腺癌患者HT的合并风险比为1.48，其中锁骨淋巴引流区受照射的条件下风险比为1.69，说明乳腺癌放疗，特别是靶区包括锁骨淋巴引流区，与HT之间关系密切。此外，Mirestean等^[19]认为不仅放疗增加了HT的发生率，在乳腺癌的多模式治疗下，其他的治疗方法也增加了HT的额外风险。

1.放疗因素：研究表明，靶区范围包括锁骨淋巴引流区时更易发生HT，例如Tunio等^[10]于2015年发表了一项纳入40例患者的前瞻性研究，患者被分为锁骨上野受照射的SCRT组和仅胸壁/乳房受照射的对照组，结果显示，SCRT组和对照组的甲状腺平均剂量(D_mean)分别为25.8 Gy(16.4~52.2 Gy)和5.6 Gy(0.7~12.8 Gy)。V₅、V₁₀、V₂₀、V₃₀、V₄₀和V₅₀的中值在SCRT组中分别为54%、51%、42.8%、30.8%、27.8%、7.64%，HT的发生率为15%；在对照组中分别为4.9%、2.4%、1.75%、1%、0、0，HT的发生率为5%。Choi等^[20]则比较了仅胸壁/乳房(WB-alone组)受照射、第四组淋巴结(CTVn-L4组)受照射及锁骨淋巴引流区(SCRT组)受照射这3种靶区范围的乳腺癌患者放疗后甲状腺功能的变化。结果显示，SCRT组和WB-alone组之间的3年HT发生率有显著差异(2.2% vs. 0.8%)；但是CTVn-L4组和WB-alone组无明显差异(0.9% vs. 0.8%)。值得指出的是，CTVn-L4是欧洲放射肿瘤学会(ESTRO)发布的乳腺癌放疗靶区勾画指南中的概念，相比于之前的指南，其定义的锁骨上野上界从环状软骨下缘降低至锁骨下静脉上5 mm，这一改变使甲状腺远离了照射野^[21]。

事实上，放疗与HT之间关系的研究率先开展于头颈部肿瘤，这些研究报道了一些剂量－体积学因素与HT风险的相关性。Chow等^[22]的研究认为甲状腺免于60 Gy照射的体积(VS₆₀)与头颈部肿瘤患者HT的风险最具相关性，且VS₆₀≥10 cm³可将5年HT的风险限制在15%以下。类似的研究在乳腺癌的放疗中也有开展，Tunio等^[10]在研究中发现V₃₀＞50%时发生HT的风险显著增加，但该结论在Kikawa等^[9]的研究中并未得到证实。与上述结论不同的是，Akyurek等^[11]认为V₂₀、V₃₀、V₄₀和D_mean≥36 Gy对HT的发生有显著影响。Kanyilmaz等^[8]则认为D_mean是预测HT的唯一预后因素，且D_mean > 21 Gy是HT发生的阈值。

为了进一步限制放疗中的甲状腺剂量，Huang等^[7]构建了一个专门针对乳腺癌患者的正常组织并发症概率预测(normal tissue complication probability，NTCP)模型。在靶区范围包括锁骨淋巴引流区的乳腺癌患者中，他们发现VS₂₀是预测HT的唯一因素，HT患者和非HT患者的中位VS₂₀分别为5.58 cm³(0~14.63 cm³)和7.49 cm³(0.65~72.48 cm³)。根据这个模型，若将发生HT的概率限定在15%以下，应限制VS₂₀>8.5 cm³，对于不符合这一模型条件的患者(甲状腺太小)，他们认为D_mean(cGy)应满足小于“170 ×甲状腺体积(cm³)-270”这一条件(例如5 cm³的甲状腺推荐最大平均剂量为580 cGy)。这些结论能够为放疗医生对甲状腺的剂量限定提供依据。

此外，放疗技术和分割方案的不同对甲状腺也有不同的影响。IMRT相比于3D-CRT可导致甲状腺低剂量暴露增加^[23]，Huang等^[7]研究发现，IMRT导致了更高的D_min、D_mean以及更高的V₁₀和V₂₀，3D-CRT导致了更高的D_max和更高的V₅₀，但结果并未显示不同放疗技术之间HT发生率的差异。上海质子重离子中心的一项回顾性研究报道了50例采用质子放疗的乳腺癌患者，在随访期间仅有1例出现HT，这可能提示质子放疗相比于其他放疗方式在甲状腺的保护方面具有优势^[24]。近年也有研究比较了螺旋断层放疗(TOMO)与容积旋转调强放疗(VMAT)对乳腺癌放疗中正常组织的影响，显示TOMO对于甲状腺的保护更有优势^[25]。乳腺癌的大分割放疗似乎对甲状腺有着更严重的影响，北京协和医学院近期发表的一项包含500例患者的前瞻性研究显示，乳腺癌辅助大分割(如43.5 Gy/3周)放疗后HT的发生率为26.2%，这略高于既往报道的常规分割放疗方案^[26]，但目前缺乏乳腺癌各种放疗方式以及分割方案之间HT发生的随机对照研究。

2.非放疗因素：乳腺癌放疗后的HT与放疗前的甲状腺体积有关，早在2011年Johansen等^[27]的研究中就发现了对照组的中位甲状腺体积是发生HT的乳腺癌患者的2.3倍(16 cm³ vs 7 cm³)，他们认为HT的风险取决于甲状腺的体积，这一结论在Tunio等^[10]的研究也有提到。Kikawa等^[9]进一步发现，甲状腺体积＜8 cm³是HT的一个重要预测因子。这些发现反映在Huang等^[7]的NTCP模型中，他们发现甲状腺体积较大的患者发生HT的风险较低。最近的一项研究首次把关注点放在了乳腺癌放疗前后甲状腺体积变化上，Roberson等^[5]发现甲状腺体积呈时间依赖性的减小，接受锁骨上野照射的乳腺癌患者在放疗结束后的6个月甲状腺体积就会减小，到治疗后第4年，甲状腺总体积的百分比变化最大，平均减少了29.7%。此外，他们还发现甲状腺体积呈剂量依赖性的减小，从放疗后6个月开始，在同一甲状腺中接受20 Gy或更高剂量的甲状腺组织显著减小，与 < 20 Gy和20~40 Gy照射的甲状腺组织相比，接受40 Gy或更高剂量的甲状腺组织体积在所有时间点的下降趋势最大。最后，该研究还发现HT患者的甲状腺体积下降幅度趋势更大，这表明甲状腺体积减小与HT的发展相关。

年龄及随访时间也影响着HT的发生。Choi等^[20]在研究中观察到，相对于年龄＞60岁的患者，年龄＜60岁且接受锁骨上淋巴结照射的患者HT风险更加突出，而Roberson等^[5]的研究中并没有观察到这种联系，但他们发现绝经后状态与HT风险增加相关。放疗后的HT是一种时间依赖性的损伤，随访时间越长，激素异常概率越高。Huang等^[7]的NTCP模型中也提到了随访时间是显著的影响因素，HT的发生率在1年为5.9%，2年为9.4%，3年为18.6%，4年为22.0%，放疗后5年为25.0%。Kanyilmaz等^[8]也报道了HT发生率从放疗后3年的8%增加到5年时的35%。当然，随访时间过短也可能出现阴性结果，例如Dorri等^[28]和Farshchian等^[29]的研究均未发现乳腺癌患者放疗后甲状腺功能的明显变化，这两项研究随访时间分别为6个月和3个月，并且纳入病例数较少。

除放疗外，乳腺癌的其他治疗方式也会对甲状腺功能产生影响，但在本文中不作为重点展开叙述。Park等^[6]的研究显示，与未放疗的乳腺癌患者相比，行辅助放疗患者HT的风险比为1.081，其中在行乳房切除术的条件下风险比为1.248，乳房切除术后放疗显示出HT风险升高的趋势。Mirestean等^[19]调研文献发现乳腺癌患者使用他莫昔芬治疗后血清T4浓度升高并发现用于乳腺癌治疗的烷化剂和紫杉类药物会导致甲状腺体积减小14%~17%，从而间接导致HT；最后，使用多西紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺与血清T4降低和TSH升高相关。系统治疗和放疗与甲状腺功能异常存在的相互作用应在未来的研究中加以阐明。

三、防治方法

临床中乳腺癌辅助放疗后HT并不罕见，发生率在20%左右，合理控制相关危险因素是预防放疗后HT的重要手段。靶区范围包括锁骨淋巴引流区、甲状腺体积较小的患者HT发生率较高，应将甲状腺设置为危及器官，可参考Huang等^[7]建立的NTCP模型将“VS₂₀>8.5 cm³”作为限定条件。同时，应当优化定位技术和减少摆位误差减少辐射对正常组织的损伤。对于被发现HT的患者，甲状腺激素的替代疗法是最主要的治疗手段，指南推荐L-T4用于治疗HT，目标是HT的症状和体征消失，TSH、FT4、血清总甲状腺素(TT4)维持在正常检测值范围。临床HT是严重的甲状腺激素缺乏，一旦被发现就需要接受治疗。亚临床HT是否应该进行治疗仍存在争议，目前认为TSH水平≥10 mU/L的亚临床HT患者需要进行干预，这可降低亚临床HT进展为临床HT的风险，还能减少心力衰竭及冠心病的发生^[30]。

对乳腺癌放疗患者甲状腺功能的随访有助于及时发现HT，但目前对此尚无特定指南，前文中，协和医学院的研究尽管针对的是乳腺癌的大分割放疗，但其结论仍具有借鉴意义，他们发现HT的发生率高峰在放疗后6~12个月，因此放疗后不迟于6个月应开始甲状腺功能检查^[26]。对于被发现HT并开始治疗的患者，在治疗初期需要间隔4~6周检测TSH及FT4的浓度，根据结果调整L-T4的剂量，之后需要每6~12个月复查上述指标^[4]。

四、总结

乳腺癌放疗后的HT在临床中并不罕见，应当受到放疗医生的重视，乳腺癌的放疗特别是靶区范围包括锁骨淋巴引流区时与HT关系密切，甲状腺体积较小患者发生HT的风险更高。放疗医生应优化定位技术和减少摆位误差并在制定放疗计划时减少甲状腺的受照体积和平均剂量，这可以减轻甲状腺的损伤从而降低HT的发生率。此外，这些患者的甲状腺功能评估开始时间不应迟于放疗结束后6个月，频率可参考每6~12月一次，这可尽早发现HT从而采取干预措施。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  杨寅寅黎思苑、王涤凡负责检索阅读文献并起草论文；蔡尚、田野负责指导论文撰写及修改