肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是第三大最常见的泌尿系统肿瘤，其发病率正逐年上升。超过20%的患者在确诊RCC时已经发生远处转移^[1]。临床针对RCC的治疗一般采用局部切除或根治性切除术，但对于晚期转移患者和不可耐受手术患者则采取包括放射治疗在内的综合治疗方案。长期以来，RCC被认为是一种耐放射的恶性肿瘤，放疗在治疗中作用有限，主要用于姑息性治疗。然而，最新的分子生物学机制研究表明，大分割放疗(>5 Gy/次)能够克服RCC对传统放射治疗的抵抗，通过激活细胞内的鞘磷脂通路的方式诱导神经酰胺介导的细胞死亡和血管系统崩溃，促使内皮细胞凋亡，降低乏氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)的表达^[2]。对于具有转移性肿瘤的患者或无法手术治疗的局部复发肿瘤患者，大分割放疗可以较好地控制肿瘤的局部进展^[3]。立体定向体部放射治疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)属于大分割放疗的一种技术手段，近年来已逐渐用于非小细胞肺癌、肝癌和前列腺癌等实体肿瘤的治疗，疗效确切^[4]。SBRT在原发性RCC和转移性RCC治疗中均具有较好的局部控制率以及较低的不良反应^[5-6]，这为SBRT替代传统放射治疗以及SBRT联合RCC靶向药物治疗提供了可能。本文就目前SBRT治疗RCC的相关文献进行总结，以期为RCC患者选择合适的治疗方案提供参考依据。

一、SBRT治疗的有效性

1.SBRT治疗原发性RCC：早期RCC以及肿块直径较小的(< T_1B分期)RCC通常推荐采用保留肾单位的部分肾切除术，术后选择性给予患者靶向治疗或免疫治疗^[7]。对于晚期不适合手术以及肿瘤直径较大(≥T_1B分期)的RCC患者，SBRT是一种可供选择的治疗方法。Siva等^[8]对95例原发性RCC患者进行SRBT治疗，2年特异性生存率、总生存率和无进展生存率分别为96.1%、83.7%和81.0%，4年生存率分别为91.4%、69.2%和64.9%，且无3级及以上不良反应。在另一项前瞻性研究中，Grubb等^[5]对11例原发性RCC患者进行48~60 Gy/3次的SBRT，结果显示3年局部控制率为90%，3级不良反应发生率为9.1%，无4级及以上不良反应。近年来，多项研究也展现了SBRT治疗原发性RCC良好的局部控制率和较低的3~5级不良反应发生率^[9-10]。以上研究表明，SBRT能够改善原发性RCC患者的预后，且无严重不良反应。对于肿瘤直径较大、不适合消融手术以及老年虚弱患者，SBRT是一种可供考虑的治疗方法。

2.SBRT治疗转移性RCC：大约20%的RCC患者在确诊时已发生远处转移，30%的患者在确诊原发RCC后仍会发生远处转移^[11]。RCC最常转移的部位依次是肺、骨以及肝脏等其他脏器。对于孤立性脑转移患者，一般考虑手术切除，而不可行手术治疗的脑转移患者可行全脑放疗(whole-brain radiotherapy，WBRT)改善预后。Ippen等^[6]对74例脑转移患者(共207个病变)均采用中位剂量为22 Gy的SBRT治疗，治疗后进行临床检查、神经成像与增强磁共振成像(MRI)复查，仅接受SBRT治疗、额外手术治疗和额外WBRT治疗的患者总生存分别为13.9、21.9和5.9个月。结果表明，相比于WBRT, SBRT更有助于改善脑转移RCC患者的生存结果，同时也可以解释SBRT一定程度上可克服RCC患者对常规放疗的辐射抗性。有研究表明，进行SBRT脊柱照射的脊柱转移性RCC患者的疼痛症状得到显著的缓解^[12]。

寡转移瘤存在于有限的解剖位置，通常在1~5个转移性病变，处于这种状态的患者在接受局部定向治疗时，可获得更好的生存结果^[13]。Franzese等^[14]进行了一项回顾性研究，评估SBRT对寡转移性RCC的作用。该研究对58例RCC患者(73个病变，最多有3个转移灶)进行18~75 Gy/1~10次的SBRT治疗，12和18个月的局部控制率分别为90.2%和90.2%，无进展生存率分别为46.2%和35%。在一项前瞻性Ⅱ期临床试验中，Hannan等^[15]报道了23例转移性RCC(3个或更少的颅外疾病)患者的57个转移部位进行SBRT治疗的结果，研究显示，最终有91.3%的患者达到了1年无全身治疗的主要终点。在另一项前瞻性Ⅱ期临床试验中，Tang等^[16]对30例少于6个病变的转移性RCC患者进行SBRT治疗的可行性和有效性评估，该研究虽未得到预期的疗效目标，但1年无进展生存率和全身无治疗生存率分别为64%和82%。最近一项荟萃分析研究纳入了1 602例接受SBRT治疗的寡转移性RCC患者，颅外转移病灶和颅内转移病灶分别接受中位治疗体积为59.7和2.3 cm³的SBRT治疗后，颅外病灶和颅内病灶的1年局部控制率分别为89.1%和90.1%，且3级或3级以上的不良反应发生率大约仅占1%^[17]。以上研究表明，SBRT是一种很有前景的治疗寡转移性RCC的方法，可能有助于推迟寡转移性RCC患者的全身治疗。

寡进展性肿瘤可以定义为有限数量的转移肿瘤正在进展(通常为3 ~5个)，而其他区域转移的肿瘤能够被系统治疗控制^[18]。在同一转移性RCC患者中，原发肿瘤内部和不同转移性肿瘤之间可能存在显著的遗传异质性，这表明针对单一突变或通路的系统治疗并非对所有转移性肿瘤有效^[19]。因此，更改全身治疗方案通常是应对寡进展肿瘤的主要方案之一。在一项针对33例接受克里唑替尼治疗的患者的回顾性研究中，Gan等^[20]观察到其中14例患者在4个或更少的肿瘤部位发生颅外进展。这些寡进展的RCC患者在接受12~54 Gy /1~3次的SBRT治疗后继续服用克里唑替尼，结果显示1年局部控制率为86%。在广泛进展前接受SBRT治疗的患者服用克里唑替尼的中位治疗时间为28个月，而已经发生广泛进展且不适合SBRT治疗的患者继续服用克里唑替尼的中位治疗时间为10.1个月。相比于服用克里唑替尼不超过12个月的患者，这些能够继续服用克里唑替尼超过12个月的患者的2年总生存率显著提高(12% vs. 70%)。最近一项多中心的前瞻性研究纳入37名寡进展RCC患者，共57个寡进展肿瘤病灶。这些患者在入选前接受酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)治疗方案的中位治疗时间为18.6个月。在接受15~60 Gy/1~8次SBRT后，1年局部控制率和1年总生存率分别为93%和92%，且中位无进展生存时间为9.3个月。在接受SBRT治疗后，1年内改变系统治疗方案的累积发生率为47%，改变系统治疗方案的中位治疗时间为12.6个月。无3~5级的SBRT相关不良反应发生^[21]。该研究表明，SBRT治疗寡进展RCC具备一定的有效性和安全性，并且SBRT能够推迟寡进展RCC改变系统治疗方案的时间。综上所述，SBRT是寡进展RCC患者可供选择的方案之一，尤其是不适合继续接受靶向治疗的患者以及因家庭经济负担过重难以长时间维持靶向治疗费用的患者。

二、SBRT治疗的安全性

SBRT可以在图像引导下精准照射病灶，同时保护周围正常组织，从而最大限度地减少副作用的出现。Correa等^[22]报道了26项研究SBRT治疗肿瘤(涉及372项原发肿瘤患者)的系统回顾性研究和荟萃分析，在其中287例进行SBRT治疗的RCC患者中，大多数不良反应为轻度恶心、疲劳或皮炎，1级不良反应事件发生率为37.5%，2级为8.8%。8例3级不良反应事件被报道，发生率为3.6%，包括可能与治疗相关的1例肾盂肾炎和1例胃溃疡。2例4级不良反应事件为十二指肠溃疡和皮炎，发生率仅占0.9%，没有与治疗相关的死亡事件发生。另外，该报道比较了SBRT治疗前后RCC患者的肾功能差异，结果显示，相比SBRT治疗前，SBRT治疗后的肾小球滤过率平均仅降低7.7 ml/min，其中患有肾功能不全的6例患者需要透析治疗，而35例仅剩单侧肾脏的患者均不需要接受透析治疗。该研究表明，SBRT照射对于单侧肾功能患者是一种较为安全的肿瘤治疗方法。在另外一项包括1 602例患者的28项研究的荟萃分析中，Zaorsky等^[23]评估了SBRT在转移性RCC中的有效性和安全性，1年颅外疾病和颅内疾病局部控制率分别为89.1%和90.1%，而颅外疾病和颅内疾病的3~4级不良反应发生率分别为0.7%和1.1%。以上这些研究表明，SBRT治疗对于原发性RCC以及转移性RCC患者副作用均较低，且未观察到SBRT治疗的远期不良反应。Niglas等^[24]进行了1项RCC患者接受SBRT治疗的前瞻性研究，52例患者接受5次分割的中位剂量为35 Gy(范围30~45 Gy)SBRT治疗，中位随访时间为9.4个月，研究结果显示，中位肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)为62 ml/min，中位查尔森共病指数(Charlson comorbidity index，CCI)为8，最后一次随访时GFR的平均变化为-6.3 ml/min。14例患者在最后一次随访时出现慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)分期恶化(中位不良反应发生时间为24.8个月)。另外，该研究发现CCI超过8、基线阶段CKD处于1至2期的患者的CKD恶化发生率较高。该研究表明SBRT治疗远期不良反应的发生与患者的个体特征及疾病阶段相关。

因此，SBRT治疗方法在纳入RCC患者时是否需要可行的纳入与排除标准有待进一步研究与讨论。国际肾脏放射外科肿瘤协会共识声明(International Radiosurgery Oncology Consortium for Kidney for Primary Renal Cell Carcinoma，IROCK)^[25]推荐25~26 Gy/次、35~45 Gy/3次和40~50 Gy/5次为安全剂量范围。另外，该共识声明指出大多数机构推荐危及器官的剂量参数(organ at risk constraint，OAR)以小肠损伤为主要限制因素，其中1个分次照射推荐超过20 cm³体积受照剂量 < 14 Gy，3个分次照射推荐超过10 cm³体积受照剂量 < 11.4 Gy或者超过1 cm³体积受照剂量 < 24 Gy，5个分次照射推荐超过5 cm³体积受照剂量 < 20 Gy。然而，也有学者建议将危及患侧肾的剂量参数作为主要的限制因素。对于孤立肾患者，其SBRT照射剂量限制尚未达成共识，IROCK建议尽可能保留更多的正常肾组织。总之，未来需要更多剂量以及不良反应相关的前瞻性研究以确定SBRT治疗的最大安全剂量水平。

三、SBRT联合靶向药物治疗

RCC的两种主要靶向药物是TKI以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂，两者均能通过抑制肿瘤血管生成控制肿瘤进展。靶向药物治疗主要是针对血管内皮细胞生长，而SBRT能直接杀伤肿瘤细胞、调控内皮细胞凋亡以及激活免疫反应。基于两者的分子生物学机制，SBRT联合靶向药物治疗方案一定程度上能够克服靶向药物的耐药性，比单靶点治疗或外照射的效果更好。SBRT联合TKI药物的临床研究主要针对脑转移和脊柱转移RCC，大脑屏障可以阻碍靶向药物的运输，而SBRT却不受大脑生理结构影响，从而能够精准照射到脊柱转移病灶，缓解患者疼痛症状的同时不损伤周围脊髓组织^[26]。Miller等^[27]在脊柱转移癌的研究结果发现SBRT联合TKI相比TKI单药使用，其局部控制率更高，而且SBRT联合TKI组的局部失败率14%，而TKI组的局部失败率为57%，脊柱骨折和疼痛发生率的组间差异无统计学意义。在De Wolf等^[28]关于SBRT剂量递增实验的一项研究中，SBRT联合帕唑帕尼1年局部控制率和无进展生存率分别为83%、28%，中位无进展生存期为6.7个月，未达到最大不良反应剂量，且3例出现的血小板减少可能是偶发的。最近的一项回顾性研究搜集了365处转移灶，其中65%采用SBRT联合TKI方案，12及36个月的总体生存率分别为52%和29%，中位总生存期为13.5个月，仅有17例出现3~4级不良反应，有3例出现症状性放射性坏死^[29]。其结果显示了SBRT联合TKI治疗RCC具有确切疗效，且无更高的神经不良反应发生率。

目前联合方案多为回顾性研究，SBRT联合靶向药物治疗方案需要更多的随机对照试验验证联合方案的有效性和安全性，且联合治疗的远期疗效和远期不良反应仍有待观察。另外，为了便于未来更好地适用临床标准治疗，SBRT联合靶向药物治疗的剂量、治疗顺序及间隔时间等相关设计方案的研究需进一步开展。

四、SBRT联合免疫药物治疗

抗程序性死亡受体1抗体(programmed death-1，PD-1)和人细胞毒性T淋巴细胞抗原4(the human cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTCA-4)是免疫治疗的主要靶点。已有研究表明，放射治疗能够通过杀伤肿瘤细胞使其抗原暴露，增加抗原呈递，改变肿瘤微环境，从而增强机体免疫应答^[30]。Chow等^[31]分析了原发性RCC接受15 Gy的SBRT后4周行肾切除术的患者样本，通过RNA测序及T细胞受体测序方法分别发现肿瘤微环境中广泛的转录免疫激活和免疫细胞的克隆性增加。此研究表明，SBRT能够重塑RCC样本中肿瘤内T细胞的反应并改变肿瘤微环境。同时，SBRT可能具备远位效应，能够激发非辐射区域的免疫反应，这为SBRT联合PD-1/PD-L1抑制剂在RCC治疗方面带来新的可能性。

SBRT联合免疫药物治疗原发性RCC的临床证据较少，临床研究主要针对转移性RCC。NIVES(NCT03469713)表明纳武利尤单抗可以安全地联合SBRT使用^[32]，而RADVAX(NCT03065179)表明双靶点纳武利尤单抗+伊匹木单抗也可以安全地联合SBRT使用^[33]。在NIVES的研究中，10 Gy的SBRT联合纳武利尤单抗使用，中位随访时间为15个月，客观缓解率为17.4%，中位总生存期为22.07个月，1年无疾病进展生存时间为32.6个月，1年总生存率为73.4%，24.6%的患者出现3~4级不良反应^[32]。而在RADVAX(NCT03065179)的研究中，50 Gy的SBRT联合纳武利尤单抗-伊匹木单抗(nivolimab-lipilimuab)治疗，中位随访时间为24个月，客观缓解率为56%，中位无疾病进展生存时间为8.21个月，1年无疾病进展生存率为36%，中位总生存期未观察到，36%的患者出现3~4级不良反应^[33]。通过两项实验对比，暂不能说明RADVAXG实验更佳的疗效是受SBRT剂量影响还是联合药物的结果^[34]。相关临床Ⅰ/Ⅱ期临床研究正在进行中，包括派姆单抗联合SBRT(NCTO25599779)、纳武利尤单抗联合SBRT(NCT02781506)。

SBRT联合免疫药物治疗研究存在一些可提升的空间，治疗方案有待更详细化，包括剂量、先后顺序以及间隔时间。Xie等^[35]提到多项研究表明，在免疫药物治疗后使用SBRT或同时使用比在免疫治疗前使用SBRT的效果好，同时回顾了1例RCC病例，该病例在开始服用PD-1阻断剂后5d继续接受SBRT治疗，在接受联合治疗方案的2.2个月后病情完全缓解。Bernstein等^[36]认为免疫药物治疗可能刺激抗原呈递细胞和效应T细胞，使这些细胞更易于对SBRT产生反应，而Xie等^[35]认为在免疫药物治疗前使用SBRT会使肿瘤细胞产生新的抗原，打破原有免疫耐受，从而增加免疫药物的作用。因此，如何确定一种最有效最安全的详细治疗方法对未来SBRT联合免疫药物治疗方案的临床转化至关重要。

五、总结与展望

传统上RCC被认为是一种耐放射的恶性肿瘤。现代高精度放射治疗技术如SBRT旨在克服这一理论，为RCC患者的放射治疗提供新的治疗方式。SBRT具有剂量高、适形度高和治疗次数少等治疗特点，在原发性RCC以及转移性RCC治疗研究中均展现了不错的疗效以及较低的不良反应。SBRT相关分子生物学机制的研究进一步为单独或联合方案提供了合理的解释，为RCC的治疗提供了新的可能。但SBRT远期疗效和远期不良反应尚不明确，需待进一步观察，且临床多为回顾性研究，正在开展的大样本、多中心的随机对照研究将进一步验证联合治疗的疗效和安全性。关于SBRT联合靶向或免疫药物治疗方案的剂量、间隔时间和联合治疗顺序等临床研究也需进一步开展。

利益冲突  无

作者贡献声明  帅立雄、曹志飞负责论文撰写和修改；张永胜负责审阅并提出修改建议