腮腺癌是一种较为少见的头颈部恶性肿瘤，病理类型多样，生物学行为存在较大差异。过去，腮腺癌被认为是对放射治疗不敏感的肿瘤，因此主张采用单纯根治性手术治疗腮腺恶性肿瘤。据报道，单纯根治性切除术后面瘫发生率达80%，术后局部复发率为27%~64%^[1]。20世纪60年代，术后放疗开始纳入腮腺恶性肿瘤的综合治疗方案，提高了局部控制率和生存率^[2]。近年来，随着放疗技术的不断改进和临床经验的不断积累，放疗在腮腺癌治疗中的作用逐渐获得认可。放疗在腮腺癌中的应用主要有两种方式：①放疗作为腮腺癌切除术后的辅助治疗手段。②若手术无法完整切除腮腺肿瘤或因全身因素等其他因素无法进行手术切除时，放疗可作为主要治疗手段。

根据照射方法的不同，应用于腮腺区的放疗方式主要有两种：外照射治疗和近距离放射治疗。外照射治疗为传统意义上的放射治疗方法，近年来随着三维适形放疗、调强放疗技术的发展，腮腺靶区的适形性明显提高。但是由于外放疗照射方式的固有限制，腮腺周围重要危及器官如下颌骨、咽腔、颅底、外耳道仍有较大可能受到照射。放射性粒子治疗属于近距离放射治疗的一种，是将微型放射性核素植入组织内，依靠其衰变过程中释放的γ射线持续杀伤肿瘤细胞，而周围正常组织不受损伤或仅受轻微损伤的局部控制肿瘤的方法。¹²⁵I放射性粒子是目前最常使用的放射源之一，是¹²⁵I核素溶液吸附于银棒，外包钛合金包壳，包壳后的¹²⁵I放射性粒子为圆柱形，长4.5 mm，直径为0.84 mm，半衰期59.6 d，¹²⁵I粒子的射线半价层为(照射有效范围为)1.7 cm。¹²⁵I放射性粒子植入组织后，持续释放低能量的γ射线，破坏肿瘤细胞DNA双链，抑制肿瘤细胞增殖^[3]。电离辐射可诱导DNA去甲基化，激活抑癌基因，抑制肿瘤生长^[4]。

一、¹²⁵I放射性粒子在腮腺癌中的应用

近年来，¹²⁵I放射性粒子广泛应用于腮腺癌的治疗，取得了良好的疗效。Zhang等^[5]采用保留面神经的保守切除联合¹²⁵I放射性粒子植入治疗腮腺癌患者12例，5年局部控制率为100%。Mao等^[6]报道29例腮腺腺样囊性癌患者，腮腺肿物切除术后接受¹²⁵I放射性粒子辅助治疗，5年生存率为92%。Wu等^[7]对腮腺肿物切除术后行¹²⁵I放射性粒子辅助治疗的108例黏液表皮样癌患者进行回顾性分析，5、10年生存率分别为98.8%和95.8%。Gao等^[8]研究发现，手术联合¹²⁵I放射性粒子植入治疗腮腺腺样囊性癌，其总体局部控制率为70.6%。单纯应用¹²⁵I放射性粒子植入治疗局部晚期腮腺腺样囊性癌，其3年局部控制率达80%，5年局部控制率为68.7%。

二、放射性粒子治疗腮腺癌的流程

1. 明确肿瘤病理学类型及分化程度，选择不同活度的放射性粒子，确定放射剂量。

2. 在近距离放射治疗计划系统中勾画肿瘤靶区和危及器官，设计针道和放射性粒子植入位置和数目。

3. 麻醉下，按照术前治疗计划植入粒子。

4. 术后CT扫描，进行放射剂量计算，评估放疗质量。

5. 术后定期随访。

三、放射性粒子治疗准入及相关软硬件设施

1. 放射性粒子植入从业人员、场地及医疗机构相关要求和指标解读参考《国家卫生计生委印发造血干细胞移植技术管理规范(2017年版)等15个“限制临床应用”医疗技术管理规范和质量控制指标》^[9]、《放射性粒子植入治疗技术管理规范(2017年版)》^[10]、《国家限制类医疗技术放射性粒子植入治疗技术管理规范及临床应用质量控制指标解读》^[11]。

2. 放射性粒子植入治疗技术临床应用质量控制指标参考《国家卫生计生委印发造血干细胞移植技术管理规范(2017年版)》等15个“限制临床应用”医疗技术管理规范和质量控制指标^[9]、《放射性粒子植入治疗技术临床应用质量控制指标(2017年版)》^[12]。

3. 放射性粒子病房辐射防护管理标准参考《放射性¹²⁵I粒子病房辐射防护管理标准专家共识》^[13]。

四、¹²⁵I放射性粒子治疗腮腺癌适应证与禁忌证

1. 术后辅助放疗的适应证：①T分期：T_3~4。②淋巴结转移情况：转移淋巴结局限于腮腺周围或Ⅰb区、Ⅱ区。③病理学分级：常规选择中低级别腮腺癌；高级别腮腺癌需结合转移情况综合考虑。④手术切缘：阳性切缘(再次手术不能解决)/临界切缘，尤其是为了保留面神经未达阴性切缘者。⑤肿瘤侵犯情况：神经、血管受侵者。⑥复发的腮腺癌手术切除后。

2.根治性放疗的适应证：①因患者全身情况不能耐受肿瘤切除手术或患者拒绝手术。②肿瘤侵及重要结构，无法完整切除(T_4b)。③为了保护重要结构(穿瘤而过的面神经、颈内动脉、中枢神经)，肿瘤只做了部分切除而剩余较多肿瘤组织。

3.其他适应证：①以减轻症状或延长生存期为主要目的的姑息放疗。②放疗后复发的再程放疗。③放疗后肿瘤残留的推量放疗。

4.禁忌证：①腮腺癌伴发颈部多区淋巴结转移。②无法纠正的严重出血倾向。③严重合并症，感染期；免疫功能低下；肝、肾功能不全等全身系统性严重疾病者。④全身多器官广泛转移，预计生存期≤6个月。⑤全颈预防性放疗。⑥治疗区皮肤破溃或感染尚未完全控制者。⑦身体一般情况差(KPS＜70)，不能耐受放射性粒子植入术。

五、治疗参数定义

1. 靶区

(1) 定义：根据国际辐射单位与测量委员会(ICRU)第83号报告^[14]，靶区的定义为大体肿瘤靶区(GTV)：各种检查(包括影像学检查及临床检查)可见的肿瘤病灶及侵犯范围；临床靶区(CTV)：包含GTV及可能存在的亚临床病灶区域；计划靶区(PTV)：在外放射治疗中，PTV包括CTV以及由肿瘤退缩、器官形变、摆位误差等因素引起的射野范围，在近距离放疗中，很少考虑PTV^[15]。

(2) 腮腺癌靶区范围：对于腮腺癌术后近距离放疗的临床靶区，应由医师根据手术前影像中所显示的腮腺癌病灶范围勾画大体肿瘤边界，在其范围外扩1 cm，根据周围危及器官进行范围调整。对于不可切除的腮腺癌的单纯近距离放射治疗，其临床靶区为肿块边界外放1 cm。

(3) 处方剂量：放射性粒子靶区剂量为周缘匹配剂量。①对于腮腺癌术后近距离放射治疗，若肿瘤已全部切除，且肿瘤与面神经无粘连，则推荐剂量为100 Gy(如CTV D₉₀ 100 Gy)。否则，推荐剂量为120 Gy。②未行手术的腮腺癌近距离放射治疗，若患者未行外放射治疗，则推荐剂量为120~140 Gy。若为外放疗联合放射性粒子治疗，患者已行外放射治疗，则根据治疗效果进行推量放疗，推荐剂量为60 Gy。③放疗后复发的肿瘤行切除术后，粒子治疗推荐剂量为80 Gy；未行手术切除的，单纯粒子治疗推荐剂量为100 Gy。

2. 危及器官(OARs)

(1) 定义：危及器官定义为靶区周围的一些正常组织，它们的放射敏感性显著影响治疗计划和处方剂量。

(2) 腮腺癌近距离放射治疗的危及器官：¹²⁵I粒子的射线半价层(照射有效范围)为1.7 cm，并且80%的剂量分布在1 cm内，因此对正常组织的影响有限。然而，腮腺周围的皮肤、乳突、下颌骨(包括髁突)、中耳、外耳道、耳廓、颈鞘和腮腺床(包含舌咽神经、迷走神经和副神经)仍可能受到过量照射影响，应将其列为腮腺癌近距离放射治疗的危及器官。

3. 推荐粒子活度：推荐使用活度0.4~0.6 mCi(1 Ci = 3.7×10¹⁰Bq)的¹²⁵I粒子进行腮腺癌近距离放射治疗。

4. 剂量学评估参数及要求：靶区剂量学参数包括D₈₀、D₉₀、D₁₀₀、V₁₀₀、V₁₅₀、V₂₀₀、靶体积比(TVR)等，其中D₉₀即90%靶区所接受的照射剂量应≥100%处方剂量。TVR为处方剂量所包括的体积与临床靶区体积之比，理想的TVR为1。对于皮肤，D_{皮肤表面剂量}/D_参考剂量 < 70%。体积≤10 cm³，最大体积剂量18 Gy，最大点剂量50~60 Gy。其余危及器官剂量学参数指标尚无相应研究。

六、¹²⁵I粒子组织间植入的操作流程

腮腺癌手术后放射性粒子植入建议在术后6~8周内完成，要求手术创口完全愈合，标准为：①皮肤切口完全愈合，无皮肤缺损，无涎瘘形成。②深部创面无死腔，无积液。③无感染。

1.术前准备

(1) 术前病情评估：采集病史，进行全身和专科体格检查，完善实验室和辅助检查(尤其是影像学和病理学检查)，明确粒子组织间植入的适应证，排除禁忌证。

(2) 知情同意：告知患者及家属近距离放疗的必要性、治疗流程、费用及可能的疗效及风险，签署知情同意书。

(3) 影像学数据采集：常规头颈部螺旋CT扫描(首选增强扫描)，范围眉弓至锁骨，建议重建层厚为2 mm，矩阵512 × 512图像DICOM数据存盘备用。患者若有其他专科影像学资料，如磁共振成像(MRI)和PET-CT，均应收集参考，有利于准确勾画GTV和CTV。

2.术前治疗计划

(1) 将患者头颈螺旋CT的DICOM数据输入近距离放疗计划系统，进行治疗计划设计。

(2) 单纯近距离放射治疗者，可在增强CT图像上对GTV、CTV及OARs进行勾画。术后近距离放射治疗者，应参考术前影像及术中所见，在CT图像上进行GTV、CTV及OARs勾画，勾画时可将术前及术后CT图像配准以提供参考。

(3) 设计针道位置及方向，设计粒子的空间排布。

3.制作3D打印个体化模板

(1) 重建患者三维面貌模型，设计穿刺针导向孔及导板板体

(2) 合成个体化模板并使用3D打印机进行打印

(3) 粒子植入术前评估模板与患者面部贴合情况，若不合格则需重新设计及打印模板。对于复杂的、有条件的患者，推荐制作个体化模板。

4.粒子植入

(1) 麻醉方式推荐采用全身麻醉，对于不耐受全身麻醉者且病灶表浅，则可采用局部麻醉。

(2) 将消毒后的个体化模板放置于患侧面部，与面部紧密贴合，按照放疗计划设计的深度将插植针插入到位。

(3) 将¹²⁵I放射性粒子通过插植针植入靶区。

(4) 术后局部压迫止血，佩戴铅垫。

5.术后剂量学评估

(1) 植入术后1~7 d内，拍摄头颈部螺旋CT。

(2) 将粒子植入术后CT图像传输至近距离放疗计划系统，进行粒子拾取，验证靶区及危及器官受照剂量。可以将计划CT进行配准，将术前勾画的靶区及危及器官直接复制至粒子植入术后CT来进行精确验证。

(3) 靶区内若存在剂量冷区，应及时补植粒子。

七、粒子治疗的辐射防护

¹²⁵I放射性粒子是一种低能核素，半衰期为59.6 d。在衰变过程中持续释放γ射线及X射线，辐射能量随距离的延长而逐渐减少。在放射性粒子植入术前、术中及术后，均应做好距离、时间、屏蔽防护。

1. 环境防护：治疗场所需要在符合要求的指定场所进行，配备相应的防护设施，并对环境进行定期放射防护监测。当发生放射性¹²⁵I粒子脱落于环境时，应使用长柄器械将¹²⁵I粒子收集到储源瓶或铅容器内，并联系粒子生产单位回收。

2. 公众防护：收治粒子治疗患者的病房应划为临时控制区，粒子植入后，患者在治疗区应佩戴层厚为0.25 mm的铅垫，尤其是在和公众位于同一场所时。患者出院后6个月内，尽量避免与孕妇及儿童接触。如需接触，患者治疗区应佩戴铅垫，保持1.5~2 m距离，并尽量减少接触时间。

3. 医护人员防护：在放射性粒子植入术中或进入临时控制区时，医护人员需穿戴相应的防护装备(如铅围裙、铅围脖、铅眼镜和铅手套)。带离控制区的医疗物品需使用放射防护监测仪检测。

八、粒子治疗不良反应及并发症的处理

1.穿刺相关并发症

(1) 疼痛：在全身麻醉状态下进行粒子植入，消除手术过程中的疼痛，减轻患者心理负担，因此推荐使用全麻方式进行粒子植入。若患者全身情况不能耐受全麻，则应在充分局部麻醉状态下进行。多数患者粒子植入术后疼痛症状轻微，若疼痛不能耐受者，可给予口服药物止痛。

(2) 出血：粒子植入过程中插植针道可有少量出血，通过压迫便可止血。若刺破下颌后静脉、颞浅动脉、面横动脉等较大血管，则压迫时间相应延长，经压迫后，出血可止。在极罕见情况下，可能伤及颈内静脉及颈内动脉，应及时请外科及介入科干预。

(3) 针道种植：针道种植罕见，目前未见腮腺区粒子植入引起肿瘤种植相关报道。据文献报道，针道种植发生率约为2 × 10^-3[16]。

(4) 粒子迁移：粒子植入后可经颈内静脉迁移至肺内，个别粒子迁移不会影响局部靶区治疗剂量，肺部一般也不会引起并发症。为避免粒子迁移，设计粒子植入方案时应避让大血管，植入时坚持回吸无血后再植入粒子，或通过使用粒子链代替单个粒子以防止移位。

(5) 面肌抽动：在临床上观察有腮腺癌放射性粒子植入后面肌抽动症状，可能与粒子金属外壳影响面神经传导通路有关。患者一般可耐受，严重者可接受肉毒素局部注射治疗。

(6) 面神经损伤：¹²⁵I放射性粒子的植入需反复穿刺腮腺组织，该过程可能会造成面神经的损伤，可给与神经营养药治疗。

(7) Frey综合征：在临床实践过程中，观察到数例粒子植入术后出现Frey综合征的病例，这可能与创伤导致交感神经受损有关^[17]。出现该症状时，可以采用肉毒素注射治疗。

2.放疗相关并发症

(1) 放射性皮炎：较多表现为Ⅰ~Ⅱ级反应，皮肤变暗，Ⅲ级以上皮肤反应发生率极低。对于较轻的皮肤反应可观察，较重的可使用湿润烧伤膏局部涂抹。

(2) 放射性骨髓炎：发生率极低。腮腺靠近下颌骨，射线对下颌骨的影响集中于髁突及下颌升支后缘，可能引起无菌性炎症甚至骨坏死。对于范围局限、病情较轻者，可采用高压氧治疗；对于病情较重者，应外科手术去除死骨。目前，未见腮腺癌粒子植入术后因拔牙导致放射性骨髓炎相关报道。

(3) 放射性中耳炎：表现为耳痛、耳鸣、听力下降等。在外放疗中，当中耳接收的剂量达到65~70 Gy时，可导致急性分泌性中耳炎及慢性化脓性中耳炎，而近距离放射治疗引起中耳炎的剂量阈值尚无报道。应积极接受耳鼻喉科治疗，治疗方法有咽鼓管吹张、鼓膜切开、乳突根治术等。

(4) 颌面部发育异常：对于生长发育期的腮腺癌患儿，粒子植入后，射线可通过影响靶区附近的髁突生长中心，进而影响患儿的下颌骨生长和发育^[18]。然而，该影响一般较为轻微。

(5) 放射性继发癌：与所有射线照射相同，放射性粒子组织间植入可能诱发靶区组织癌变，形成放射性继发癌，尤其是高活度粒子。

(6) 神经损伤：放射性粒子组织间植入可引起面神经、迷走神经、舌下神经等神经损伤，射线对神经髓鞘、施万细胞、神经微血管和神经纤维蛋白具有直接破坏作用。此外，射线还可通过引起神经周围组织的肿胀、缺血及炎症反应引起神经损伤。根据左健等^[19]的研究，兔面神经接受¹²⁵I放射性粒子持续照射后，面神经超微结构存在一定的损伤，但损伤可逆，6个月后，髓鞘与轴突的完整性和连续性仍基本保持。

(7) 放射性乳突炎：由于腮腺后缘毗邻乳突，射线可引起乳突无菌性炎症，患者可有耳痛、耳鸣、听力下降等临床表现。但一般症状轻微，可自愈。严重者需行鼓膜置管、鼓膜穿刺抽吸积液或咽鼓管吹张术等进行治疗。

(8) 骨髓抑制：在一项研究中发现，¹²⁵I粒子植入后有患者出现了I级骨髓抑制，其程度较轻，可予以观察^[20]。

九、复查及随访

(1) 治疗期复查：¹²⁵I放射性粒子植入后3.5个半衰期(200 d)为有效治疗期。术后辅助放疗的患者，需在粒子植入后2和6个月各复查一次，2个月时主要观察记录不良反应，6个月时需要拍摄CT/MR进行疗效评估。单纯放射性粒子放疗的患者，术后2、4、6个月各复查1次，每次复查除观察记录不良反应外，均需拍摄CT/MR，必要时还可进行全身PET-CT检查，评估肿瘤控制情况。¹²⁵I放射性粒子的壳为钛合金材料，植入后进行MR检查是安全的^[21]。

(2) 定期随访：6个月后，患者治疗结束，进入定期随访阶段，根据肿瘤恶性度级别，制定不同的随访频率。高度恶性的肿瘤粒子植入后2年内每3个月复查1次，3~5年时每半年复查1次；低度恶性肿瘤可以每半年复查1次。5年后每年复查1次。随访内容包括局部肿瘤控制、全身转移情况及放射性远期反应等。

利益冲突  无

执笔专家组成员  张杰、刘树铭、李振宇、张建国、黄明伟、郑磊(北京大学口腔医院口腔颌面外科)

审校专家组成员  任国欣(上海交通大学附属第九人民医院口腔颌面头颈肿瘤科)、郭伟(上海交通大学附属第九人民医院口腔颌面头颈肿瘤科)、张福君(中山大学附属肿瘤医院微创介入治疗科)、郭金和(东南大学附属中大医院介入与血管外科)、李玉亮(山东大学第二医院介入医学科)、姜玉良(北京大学第三医院肿瘤放疗科)、王俊杰(北京大学第三医院肿瘤放疗科)、王若雨(大连大学附属中山医院肿瘤科)、范新东(上海交通大学附属第九人民医院口腔颌面头颈肿瘤科)、刘冰(武汉大学口腔医院口腔颌面-头颈肿瘤外科)、孙志军(武汉大学口腔医院口腔颌面-头颈肿瘤外科)、尚伟(青岛大学附属医院口腔颌面外科)、孟箭(徐州市中心医院口腔科)、张卫东(山东第一医科大学附属省立医院口腔颌面外科)、白金博(山东第一医科大学附属省立医院口腔颌面外科)、胡校坤(青岛大学附属医院介入医学中心)、赵科(贵州省人民医院口腔科)、张宏涛(河北省人民医院肿瘤一科)、王娟(河北省人民医院肿瘤一科)、黄绍辉(中国医科大学附属口腔医院口腔颌面头颈外科)