胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，以往治疗以手术为主，结合术后放疗和化疗, 该疾病预后差，生存时间短^[1-2]。2011年，以色列Novocure公司推出了一种新型肿瘤治疗方法，称为肿瘤治疗电场(tumor-treating fields，TTF)，是一种新兴的GBM治疗方法，通过便携式电场发生器和贴附于患者头皮的非侵入式换能器阵列，对肿瘤细胞提供连续、低强度、中频(200 kHz)交变电场，达到破坏有丝分裂、抑制肿瘤生长的目的^[3]。研究表明，患者每天佩戴TTF超过22 h，5年生存率可提升至29.3%^[4]。2018年，TTF获得了中国国家卫生健康委员会的批准，并写入《脑胶质瘤诊疗规范(2018年版)》，正式用于新诊断胶质母细胞瘤和复发高级别胶质瘤的治疗^[5]。

目前，美国正在进行的针对胶质母细胞瘤患者的EF-32实验，是在不脱下TTF阵列的情况下同步实施放疗。在放疗实施前，患者需要在佩戴着TTF的状态下制作模具，并且需要在头枕表面以及模具内侧接触到TTF的部位粘贴无乳胶海绵，这样可以提高患者在进行放疗时的舒适度，如图 1。但TTF和海绵的存在，增加了放疗摆位的不确定性，从而造成剂量偏差^[6]。本研究拟运用锥形束CT(CBCT)对TTF同步放疗的患者进行摆位误差分析，并且基于摆位误差分析结果，运用治疗计划系统来进一步分析因摆位误差对计划靶区(PTV)、临床靶区(CTV)和头皮组织(Scp)造成的剂量误差，从而提供放疗位置精度的参考依据和建议。

图 1 患者佩戴TTF阵列时进行放射治疗(A)和TTF阵列(B) Figure 1 Patient treated with radiation wearing TTF array(A) and TTF arrays(B)

1. 病例资料：选取2021年6月至2022年9月上海伽玛医院放疗科收治的胶质母细胞瘤患者41例，进行回顾性分析。其中行常规放疗的患者29例，男性15例，女性14例，年龄20~65岁，中位年龄42岁；行TTF同步放疗的患者12例，男性6例，女性6例, 年龄22~58岁，中位年龄40岁。

2. 仪器设备：放疗设备采用医科达6 MV医用电子直线加速器(Synergy-VMAT，ELEKTA，瑞典)，准直器型号为Agility。影像引导(image-guide radiotherapy, IGRT)设备为千伏级锥形束CT(cone beam CT，CBCT)，以及X射线容积成像系统(XVI)。

3. 模具制作与CT扫描：所有患者均使用头部专用固定架，以及头部专用U型面罩，并采取仰卧位进行模具制作。行TTF同步放疗的患者，在制作模具时，需要临时佩戴TTF阵列，并且要在头枕表面和面罩内侧贴无乳胶海绵。TTF阵列每一块均由9个高密度圆形陶瓷薄片组成，薄片厚度为2.5 mm，直径为20 mm，横向间距23 mm，纵向间距47 mm，陶瓷片中心为金属电极，如图 1B。无乳胶海绵的厚度6.4 mm，宽度为12.7 cm，长度可依据患者的头围而裁剪，密度为0.176 g/cm³，其中一面带有粘胶。无乳胶海绵可以减缓患者放疗时TTF阵列产生的挤压感。CT定位扫描时，行TTF同步放疗的患者不可佩戴TTF阵列，否则会产生严重伪影。由于海绵起到了缓冲作用，所以即使没有佩戴TTF，面罩依然十分伏贴，且各向受力仍然均匀。定位采用断层CT扫描，扫描方式采用平扫，层厚为2.5 mm，扫描得到的CT图像通过网络传输到Monaco治疗计划系统中，并与MRI图像进行融合，以便勾画靶区与设计治疗计划。

4. 计划设计：应用Monaco 5.11治疗计划系统进行容积调强放射治疗(VMAT)计划设计，每位患者的PTV均为CTV在三维方向上外扩3 mm形成。PTV处方剂量为60 Gy，总次数为30次，至少95%体积满足处方剂量。计划分为两程，第1程PTV处方剂量为40 Gy，次数为20次，第2程缩野PTV处方剂量为20 Gy，次数为10次，且两程计划采用同一个等中心点。12例患者均勾画了头皮组织，范围为皮肤以下5 mm以内。每个患者设置了两条共面全弧，治疗床和准直器角度均为0°，治疗计划中心点在PTV的几何中心附近。将计划系统生成的CT影像数据(CT images)、组织结构数据(RT structure)、放疗计划数据(RT plan)分别传输至Mosaiq系统(瑞典Elekta公司)和XVI系统。

5. 摆位验证：每位患者在第1次实施放疗时均进行了CBCT摆位验证，常规放疗患者每两周再进行一次CBCT摆位验证，总治疗期间内共进行了3~4次摆位验证，TTF同步放疗的患者每周进行一次CBCT摆位验证。在总治疗期间内共进行了5~6次摆位验证。摆位验证采用Fast Head and Neck方式，扫描角度为320°~160°，准直器为S20，过滤器为F0，千伏X射线接收平板位置为Small，顺时针扫描，管电压为100 kV，总毫安秒为18.3 mAs。将CBCT扫描图像与治疗计划图像进行骨配准，配准区域为整个头部。记录左右(Lat)、头脚(Lng)、胸背(Vrt)3个方向的距离误差，以及侧旋(Roll)、侧倾(Pitch)、旋转(Rtn)3个方向的角度误差。

进行摆位验证分组时，将常规放疗患者的摆位误差数据作为对照组，29例患者共计行CBCT摆位验证110人次。将TTF同步放疗患者的摆位误差数据作为实验组。需要指出的是，行TTF治疗的患者由于会产生各类头皮反应，如皮炎、糜烂、溃疡和感染，严重时需要中断TTF治疗，待头皮恢复后方可再进行TTF治疗，所以存在放疗时未佩戴TTF阵列的情况^[7-8]。因此，将佩戴TTF阵列进行摆位验证得到的误差数据作为实验A组，将未佩戴TTF阵列进行摆位验证得到的误差数据作为实验B组，12例患者佩戴TTF阵列共计行CBCT摆位验证32人次，未佩戴TTF阵列共计行CBCT摆位验证34人次。

6. 基于摆位误差结果进行剂量误差分析：根据患者佩戴TTF阵列时摆位得到的距离误差的统计数据，将12例TTF同步放疗患者的第一程治疗计划调整至新的治疗计划中心点，保持其他射野参数不变，重新计算剂量分布。将未改变治疗中心点位置的计划作为原计划组；将患者佩戴TTF阵列后产生的系统误差数据和总误差数据分别引入新治疗计划，分别称为系统误差计划组和总误差计划组。统计每一组PTV和CTV的处方剂量体积V₄₀、平均剂量D_mean、最小剂量D_98%和最大剂量D_2%，以及头皮组织的的平均剂量D_mean、20 cm³体积剂量D_{20 cm³}和30 cm³体积剂量D_{30 cm³}。

7. 统计学处理：采用SPSS 26.0统计学软件，将各组数据进行正态性检验，结果显示均符合正态分布或近似正态分布，且方差齐。摆位误差数据用x±s表示，均采用单因素方差分析(ANOVA)检验；PTV、CTV和头皮剂量误差数据采用配对样本t检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

1.距离误差结果：不同组的单因素方差分析检验结果见表 1，各组的距离误差在Lng和Vrt方向上差异均有统计学意义(F=17.51、12.80，P < 0.05)，在Lat方向上没有差异(P>0.05)。在Lat方向上，实验组A、实验组B和对照组3组之间均没有明显差异(P＞0.05)。在Lng方向上，实验组A、实验组B和对照组3组之间均有明显差异(F=17.51, P＜0.001)。在Vrt方向上，实验组A、实验组B和对照组3组之间均有明显差异(F=12.80, P＜0.001)；TTF同步放疗的患者未佩戴TTF阵列时，海绵会使误差向脚方向和背方向扩大，分别增加约0.9和0.6 mm；若患者佩戴TTF阵列，脚方向和背方向的误差会进一步增加至2和1.3 mm，最大误差将增加值至3.5和2.7 mm。

表 1(Table 1)

表 1 常规放疗和TTF同步放疗的距离和角度误差(x±s) Table 1 Distance and angle errors of conventional radiotherapy and TTF concurrent radiotherapy(x±s) 组别 次数 距离误差(mm) 角度误差(°) 左右 头脚 胸背 侧旋 侧倾 旋转 对照组 110 0.1±1.6 1.1±1.8 -1.1±1.3 0.0±1.0 -0.6±2.1 -0.1±1.6 实验组A 32 0.4±1.5 -0.9±1.5 -2.4±1.4 1.1±1.3 -0.5±2.3 1.0±1.8 实验组B 34 0.1±1.7 0.2±1.7 -1.7±1.6 0.5±1.2 0.2±1.9 0.6±1.3 F值 0.32 17.51 12.80 13.40 1.63 6.80 P值 0.724 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.199 0.001 注：TIF. 肿瘤治疗电场

表 1 常规放疗和TTF同步放疗的距离和角度误差(x±s) Table 1 Distance and angle errors of conventional radiotherapy and TTF concurrent radiotherapy(x±s)

2. 角度误差结果：各组的角度误差在Rol、Rtn方向上差异均有统计学意义(F=13.40、6.80，P < 0.05)，在Pit方向上差异无统计学意义(P>0.05)。在Pit方向上，实验组A、实验组B和对照组3组之间差异无统计学意义(P>0.05)。在Rol方向上，实验组A、实验组B和对照组3组之间差异有统计学意义(F=13.40, P＜0.001)。在Rtn方向上，实验组A、实验组B和对照组3组之间差异有统计学意义(F=6.80, P＜0.001)。在角度误差上，TTF同步放疗的患者未佩戴TTF阵列时，Rol和Rtn方向上朝一侧分别增加了0.5°和0.7°；佩戴TTF阵列后，偏离值均增加至约1.1°。

3.PTV吸收剂量差异：原计划组和系统误差计划组的配对t检验结果见表 2，原计划组和总误差计划组的配对t检验结果见表 3。PTV的V₄₀平均下降了1.89%，最大下降了4.78%，差异均具有统计学意义(t=17.84、20.44，P＜0.001)；平均剂量D_mean平均下降了3 cGy，差异无统计学意义(P＞0.05)，最大下降了12 cGy，差异具有统计学意义(t=3.98, P=0.002)；最小剂量D_98%平均下降了70 cGy，大约为处方剂量的1.75%，最大下降了241 cGy，约为处方剂量的6%，差异均具有统计学意义(t=12.50、12.51, P＜0.001)；最大剂量D_2%平均下增加了3 cGy，差异无统计学意义(P＞0.05)，最大增加了11 cGy，差异具有统计学意义(t=-4.08, P=0.002)。

表 2(Table 2)

表 2 系统误差引起的靶区和头皮剂量偏差(x±s) Table 2 Dose deviations of target volumes and scalp tissue induced by systematic errors(x±s) 参数 原计划组 系统误差组 t值 P值 PTV V40(%) 96.52±1.30 94.63±1.24 17.84 ＜0.001 Dmen(cGy) 4 116±12 4 113±11 1.97 0.074 D98%(cGy) 3 966±31 3 896±34 12.50 ＜0.001 D2%(cGy) 4 209±25 4 212±24 -2.17 0.053 CTV V40(%) 99.75±0.29 99.44±0.59 3.38 0.006 Dmen(cGy) 4 129±15 4 131±13 -1.22 0.248 D98%(cGy) 4 048±16 4 034±22 1.45 0.175 D2%(cGy) 4 211±25 4 214±25 -1.81 0.098 Scp Dmen(cGy) 920±321 939±331 -5.45 ＜0.001 D20 cm3 2 473±317 2 525±443 -3.18 0.009 D30 cm3 2 218±363 2 270±329 -3.07 0.011 注：PTV.计划靶区；CTV.临床靶区；Scp.头皮组织

表 2 系统误差引起的靶区和头皮剂量偏差(x±s) Table 2 Dose deviations of target volumes and scalp tissue induced by systematic errors(x±s)

表 3(Table 3)

表 3 总误差引起的靶区和头皮剂量偏差(x±s) Table 3 Dose deviations of target volumes and scalp tissue induced by total errors(x±s) 参数 原计划组 总误差组 t值 P值 PTV V40(%) 96.52±1.30 91.74±1.04 20.44 ＜0.001 Dmen(cGy) 4 116±12 4 104±10 3.98 0.002 D98%(cGy) 3 966±31 3 725±62 12.51 ＜0.001 D2%(cGy) 4 209±25 4 220±22 -4.08 0.002 CTV V40(%) 99.75±0.29 98.24±0.93 7.46 ＜0.001 Dmen(cGy) 4 129±15 4 131±11 -0.58 0.572 D98%(cGy) 4 048±16 4 009±40 3.95 0.002 D2%(cGy) 4 211±25 4 220±22 -3.26 0.008 Scp Dmen(cGy) 920±321 944±329 -6.53 ＜0.001 D20 cm3 2 473±317 2 552±463 -3.09 0.010 D30 cm3 2 218±363 2 295±418 -2.76 0.019 注：PTV.计划靶区；CTV.临床靶区；Scp.头皮组织

表 3 总误差引起的靶区和头皮剂量偏差(x±s) Table 3 Dose deviations of target volumes and scalp tissue induced by total errors(x±s)

4.CTV吸收剂量差异：CTV的V₄₀平均下降了0.31%，最大下降了1.51%，差异均具有统计学意义(t=3.38、7.46, P＜0.001)；平均剂量D_mean差异均没有统计学意义(P＞0.05)；最小剂量D_98%平均下降了14 cGy，差异没有统计学意义(P＞0.05)，最大下降了39 cGy，差异具有统计学意义(t=3.95, P=0.002)；最大剂量D_2%平均增加了3 cGy, 差异没有统计学意义(P＞0.05), 最大9 cGy，差异有统计学意义(t=-3.26, P=0.008)。

5.头皮吸收剂量差异：头皮的平均剂量D_mean平均增加了19 cGy，最大增加了24 cGy，差异均具有统计学意义(t=-5.15、-6.53, P＜0.001)；20 cm³体积剂量平均增加了52 cGy，最大增加了79 cGy，差异均具有统计学意义(t=-3.18、-3.19、P=0.010)；30 cm³体积剂量平均增加了52 cGy，最大增加了77 cGy，差异均具有统计学意义(t= -3.07、-2.76, P=0.019)。

通常，摆位误差分为系统误差、随机误差和总误差^[9]。对于系统误差，可用所有分次的摆位误差的平均值表示，随机误差用所有分次的摆位误差的标准差表示^[10]。对常规放疗患者的摆位验证数据分析显示，本研究单位使用的加速器存在系统误差，距离方面的系统误差使患者摆位时向右侧偏离0.1 mm，向头顶偏离1.1 mm，向背部偏离1.1 mm。角度方面的系统误差在Pit方向上为0.6°，在Rtn方向上为0.1°，在Rol方向上没有误差。

在系统误差方面，当行TTF同步放疗的患者未佩戴TTF阵列时，相对于常规放疗，距离的系统误差在左右方向没有变化，而在头脚和胸背方向上均有明显变化。认为这与海绵和TTF阵列的位置高度相关。在左右方向上，海绵和贴片都属于对称粘贴，所以受力均匀，因此误差较小。而贴在患者额部、头顶部的海绵均会朝脚方向挤压患者，造成脚方向误差增加，当佩戴TTF时，这种挤压所引起的误差更加明显。额部的海绵与患者额部轮廓基本完全贴合，而头枕上的海绵，不一定与患者枕部轮廓完全贴合，因此不能完全抵消背方向的受力，最终造成误差向背方向增大，当佩戴TTF时，这种误差也会更加明显。引起角度的系统误差变化的原因，笔者认为是由于海绵大范围的遮挡，技师摆位时不易察觉患者头部微小的旋转，当患者再佩戴上TTF阵列时，这种遮挡就更加明显了。在这种情况下，摆位技师的摆位习惯将会对患者摆位结果产生较大影响，从而产生了系统误差，这种误差在Rol和Rtn方向上尤为明显，而在Pit方向上并不明显，这可能时由于患者的下巴部位没有受到海绵和TTF阵列的遮挡，因而摆位时误差较小。

在随机误差上，当行TTF同步放疗的患者未佩戴TTF阵列时，相对于常规放疗，随机误差无论是在距离误差上，还使角度误差上均很小。当行TTF同步放疗的患者佩戴TTF阵列时，相对于常规放疗，距离和角度的随机误差在各个方向上的变化也非常小。因此，可以得出结论，无论是佩戴还是不佩戴TTF阵列，随机误差在各个方向上的改变都非常小。

由摆位引起的总误差，以及总误差引起的剂量学误差，对患者治疗的影响十分重要。若将常规放疗的摆位误差作为基准，头脚方向的距离总误差已经达到3.5 mm，超过了CTV外扩3 mm形成PTV的距离。随着科学技术的进步，各单位均已采用调强放疗技术，放疗计划的靶区的适形度较高，较大的摆位误差极易造成靶区剂量缺失，使PTV的吸收剂量无法达到临床要求。且相关研究还表明，仅TTF阵列的存在，就会使PTV平均剂量、最大剂量、最小剂量均下降约1.1%^[11-12]，如果再叠加过大的摆位误差，将会严重影响TTF同步放疗患者的靶区剂量。

基于以上的分析，建议从以下几个方面出发，以期降低系统误差。首先是采用更合适的模具制作方案，降低由海绵和TTF阵列引起的系统误差。TTF同步放疗的患者可以采取头颈肩面罩固定的方式，且颈部后方填充发泡胶。头颈肩+ 发泡胶的体位固定方式，与头部专用面罩相比，整个头部轮廓与模具的贴合度更高，因此体位固定效果更好，特别是在颈部固定有较大提升，比常规面罩固定方式产生的位移更小^[13-14]，在现有的模具制作方式中，更加适合TTF同步放疗的患者。其次，技师在摆位时，应当更加仔细，反复确认患者的面部特征(如鼻子、下巴)是否与面罩完全贴合，且各个方向受力均匀，必要时，应当增加摆位验证的频率。再次，当误差难以降低时，医师可根据患者的实际情况，在头脚方向上增加CTV外扩距离至4 mm，左右方向和胸背方向的外扩距离保持3 mm不变。这样可以降低摆位误差对靶区剂量的影响。最后，物理师应当提高质量控制标准，增加质量控制频率，尽可能提高加速器机架等中心、CBCT等中心和激光灯指示等中心三者的同心度，减小系统误差。

利益冲突    所有研究者未因进行该研究接受不正当职务或利益，并对研究的真实性和科学性予以保证

作者贡献声明   韩磊负责研究的设计、数据的收集、整理及论文撰写；倪春霞指导研究和协助论文修改；汪洋指导研究和论文修改