随着核能的广泛应用，核与辐射事故时有发生，放射损伤的治疗日显重要。到目前为止，有效的放射损伤治疗方法依然不多，现有药物也因疗效、成本、不良反应等在临床应用中存在一定的困难^[1]。同时，放射损伤发生的机制较为复杂，损伤靶点不明确，给放射损伤治疗的新药研发带来了较大阻碍^[2]。因此，研究放射损伤的靶点对其治疗有重要的意义。

通常认为，细胞核DNA(nuclear DNA，nDNA)是放射损伤的主要靶点，但自从随机效应和旁效应被发现以来，这一传统观点受到了挑战^[3]。除细胞核外，线粒体是唯一含有DNA的细胞器，且线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)无组蛋白保护，更易受到放射损伤^[4-5]。除了射线的直接损伤，持续高水平的氧化应激也被证实对电离辐射诱导的生物损伤效应是至关重要的，而线粒体是放射损伤后活性氧(reactive oxygen species，ROS)产生的主要场所，因此，线粒体在放射损伤间接效应中也发挥着重要的作用^[6-7]。还有研究证实，抑制线粒体损伤，对放射损伤有一定的治疗作用^[7-11]。以下就电离辐射对线粒体的损伤效应及线粒体参与电离辐射诱导的生物损伤效应等作一分析，讨论线粒体作为放射损伤治疗靶点的可行性。

一、电离辐射对线粒体结构和功能的损伤作用

电离辐射会引起线粒体结构发生明显改变，主要表现为线粒体的空泡化、嵴断裂、肿胀等，这些改变与线粒体膜受损导致的通透性改变有关^[12]。线粒体膜是线粒体发挥功能的重要场所，因此，电离辐射对线粒体氧化磷酸化过程有明显的损伤效应，导致线粒体呼吸电子传递链的功能降低，ATP合成速率下降，电子泄漏增加和ROS产生增多^[13]。在电离辐射后线粒体受损的功能可部分恢复，其中可能的潜在机制是细胞通过增加的线粒体数量和其他的修复途径弥补线粒体呼吸效率的低下。但这种代偿性的作用可能会导致其他的不良反应，如持续的产生ROS。更严重的是，电离辐射诱导的线粒体损伤可通过线粒体融合和裂变进行增殖和扩增，从而使放射损伤具有转移性和遗传性^[14-15]。

真核生物的遗传信息主要存储在nDNA中，只有少数与氧化磷酸化和ATP合成相关的特殊基因存储在mtDNA中^[16]。与nDNA不同的是，几乎所有的mtDNA序列都参与蛋白质的编码合成，而只有少量的nDNA是蛋白质编码序列，这一高基因密度的特点导致mtDNA的蛋白质编码区更容易受到射线的破坏。此外，由于mtDNA以闭合环状双链存在，缺乏组蛋白的保护且无完整的修复系统，这进一步导致mtDNA比nDNA具有更高的放射敏感性^[17]。

二、线粒体参与电离辐射诱导的细胞损伤

1.电离辐射诱导线粒体ROS产生：射线对细胞的损伤作用分为直接和间接两种方式，直接作用指射线直接引起的生物大分子电离等损伤，间接作用指照射后持续高水平的氧化应激。间接损伤作用的主要致伤因素是ROS，射线通过水的电离只能诱导短暂的ROS产生(仅10 s左右)，但已明确照射后存在持续增加的氧化应激，表明照射后的ROS还有其他来源^[18-20]。研究表明，线粒体是细胞内ROS的主要来源，且越来越多的证据显示，线粒体来源的ROS与放射诱导的氧化应激密切相关^[6]。通过用多种特异性的线粒体ROS指示剂检测，也发现在放射后线粒体产生的ROS持续增加^[21]。持续增加的氧化应激可导致细胞内抗氧化剂的过度消耗，并导致线粒体的进一步损伤和产生更多的ROS，从而形成恶性循环，增加细胞死亡的风险。

2.线粒体ROS与细胞凋亡：过多的ROS可导致线粒体膜的损伤，引起线粒体膜通透性增加。线粒体膜通透性增加会促使线粒体依赖的细胞促凋亡分子细胞色素C释放到胞质中，激活Caspase-9依赖性的细胞凋亡通路，引起受损细胞的凋亡^[22]。此外，线粒体膜通透性持续增加，还会导致mtDNA释放到细胞质中，释放的mtDNA可被细胞内环鸟苷酸腺苷酸合成酶识别，进而诱导环鸟苷酸腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)炎症通路的激活，炎症反应也是导致放射后细胞损伤的重要机制。除了典型的细胞凋亡外，线粒体还参与其他形式的细胞死亡，包括坏死、焦亡、铁死亡等。而一些抑制线粒体氧化应激的制剂能显著改善照射后的细胞死亡情况，进一步证明了线粒体在放射诱导的细胞死亡中发挥着关键作用^[7-9]。

3.线粒体损伤与细胞的远期损伤效应：放射损伤后，持续的高ROS水平环境还会导致细胞的远期损伤效应。细胞衰老是电离辐射后极易被忽视的一种变化，电离辐射可引起线粒体功能障碍和线粒体数量增加，这两种现象在衰老细胞中普遍存在^[23]。另有研究表明，持续的ROS产生还能促进再次照射后的细胞衰老，加重二次放射损伤效应^[24]。由于放射诱导的线粒体功能障碍会通过线粒体融合和裂变被传播与放大，导致可转移和可遗传的氧化应激损伤，引起旁效应和持久的基因组不稳定性。不仅是对线粒体基因的影响，放射诱导的ROS还可扩散到细胞核并导致持续的细胞核基因组不稳定，这可能会引起肿瘤的发生^[25]。

三、线粒体在放射损伤中的自我保护效应

正常生理过程中，线粒体合成ATP时也会有ROS的产生，但线粒体能通过自身的氧化还原反应清除多余的ROS，因此，线粒体内有一套完整的抗氧化应激系统。锰超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase，MnSOD)是线粒体中的一种主要抗氧化酶，在生理和病理过程中可保护线粒体免受氧化应激损伤。在放射损伤中，MnSOD过表达增强了细胞的放射抗性，而MnSOD缺乏则增强了细胞的放射敏感性^[26-28]。

除了直接的抗氧化酶，当线粒体发生损伤时，也会通过其他的一些代偿性变化，以维持其完整的结构和功能。如线粒体通过融合和裂变可以去除功能异常的mtDNA，最大限度地稀释受损的线粒体，从而维持线粒体功能。为避免受损线粒体的持续ROS产生，细胞也会通过LC3(自噬小体上的标记蛋白)介导的自噬清除掉受损的线粒体^{[21, 29-30]}。

四、线粒体作为放射防护靶点

随着线粒体在放射损伤中发挥的关键作用逐渐得到重视，研究人员发现了一些致力于针对线粒体的有前景的治疗策略来减轻放射损伤。

1.线粒体靶向的抗氧化剂：常见的抗氧化剂维生素E、N-乙酰半胱氨酸以及辅酶Q等能中和电离辐射后线粒体中产生的ROS，并因此减轻线粒体和细胞的氧化损伤。但由于这类物质无法在线粒体内特异性的积聚，实际应用效果不佳。因此，线粒体靶向抗氧化剂的研发逐渐成为了研究热点。MitoQ作为最为经典的线粒体靶向的抗氧化剂，也展现出强大的抗辐射潜能^[31-32]。最近的研究表明，线粒体靶向的抗氧化剂二氢烟酰胺、二氢吡啶，能借助线粒体膜电位进入线粒体并清除ROS，抵抗照射后DNA链断裂，使细胞活力显著提高。此外，二氢烟酰胺还能有效改善致死剂量照射对小鼠造血系统的伤害，从而提高小鼠存活率^{[7, 33]}。此外，研究者还设计合成了迷迭香酸衍生物、肉碱缀合物、SKQ1等多种线粒体靶向抗氧化剂，并发现都具有一定的电离辐射防护效应^[34-36]。

除了直接中和ROS的抗氧化剂外，以轻度抑制线粒体呼吸，电子传递链运输为靶点的选择性抑制剂对放射诱导的多组织损伤也有较好的保护作用^[37]。

但由于上述抗氧化剂大多缺乏特异性，在保护正常细胞的同时，也对肿瘤细胞有保护作用，故无法应用于放疗患者。

2.线粒体相关细胞凋亡信号通路的抑制剂：线粒体依赖的细胞凋亡发生，与其下游的凋亡通路Cytc/Caspase-3的激活密切相关，靶向线粒体相关的细胞凋亡通路的抑制剂是一种常见的放射治疗措施。某些针对这些促凋亡因子的特异性抑制剂可减少电离辐射诱导的细胞凋亡，从而对放射损伤有一定的治疗作用，菲罗啉衍生物能通过诱导线粒体依赖的细胞凋亡增加其辐射敏感性^[38]。但值得注意的是，凋亡的发生可以清除掉严重受损的细胞，从而有效限制了死亡细胞的炎症信号传导，并能减轻持续的损伤，降低肿瘤发生风险^[39]。因此，需要对凋亡抑制剂的放射保护作用进行深入分析与评估。

3.异常线粒体的清除：线粒体自噬是清除异常线粒体的有效方式，促进线粒体自噬可以通过清除电离辐射后受损的线粒体来降低照射后的氧化应激，而抑制线粒体自噬可增强辐射敏感性，这进一步表明促进线粒体自噬也是一种有效的放射损伤治疗策略^[40]。但遗憾的是，这些药物大多具有非特异性和多效性作用，使之难以评估线粒体自噬的特异性放射保护作用。最近的研究表明，二甲双胍可通过激活线粒体自噬，降低辐射诱导的线粒体氧化应激和小肠上皮细胞凋亡^[10]。

五、小结

线粒体是调控放射损伤的重要细胞器，也是研究放射损伤防护策略的潜在靶点。一些线粒体靶向的抗氧化剂或抗凋亡药物已显示出有希望作为放射防护和治疗药物使用，但由于缺乏特异性，它们更适用于意外放射事故，而不能用于肿瘤放射治疗时对正常细胞的保护。值得关注的是，一些线粒体抑制剂如二甲双胍，可在增加肿瘤细胞放射敏感性的同时保护正常细胞免受放射损伤，从而具有作为放射治疗辅助剂的巨大潜力^[10]。因此，将线粒体作为放射损伤治疗的靶点在意外放射暴露和放射治疗中均有着重要的临床应用价值。

利益冲突  无

作者贡献声明  冉曦负责文献调研与整理、论文起草与修订；杜长虹负责设计论文框架、指导论文修改