2022, Vol. 42
2. 苏州大学附属第二医院骨外科/健康管理中心，苏州 215123
2. Second Affiliated Hospital of Soochow University, Orthopedics/Health Management Center, Suzhou 215123, China
STAT3是STAT家族重要成员，能够调节多种生物学功能，包括细胞增殖、细胞周期进程、细胞凋亡、血管生成和免疫逃逸。电离辐射作为一种重要的外界刺激，与人们的生活密切相关。越来越多的研究证明，STAT3在响应电离辐射、肿瘤发生发展和组织修复等过程中均具有重要的调控作用。研究STAT3对于辐射的响应以及后续的生物学过程有可能加深人们对辐射生物效应机制的认识，为寻找有效的辐射防护与肿瘤治疗途径提供重要思路。
一、电离辐射通过多种途径激活STAT3许多细胞因子、激素和生长因子都参与了STAT3的激活，其中，研究最多的是经典Janus激酶(JAK)[1]。STAT3在细胞增殖中起重要作用，并且还参与抗凋亡过程。此外，STAT3还促进肿瘤中的血管生成、侵袭和免疫抑制[2]。这些功能都与STAT3在控制基因转录中的作用有关。Gao等[3]的研究已经证明，辐射可以显著促进STAT3在Tyr705处的磷酸化，且细胞中Tyr705位点磷酸化STAT3的表达随着照射剂量的增加而增加。进一步实验发现，细胞中的磷酸化EGFR水平在辐射后增加。此外，细胞中IL-6的mRNA和蛋白质水平也因辐射而上调，从而猜测辐射可以通过EGFR-STAT3途径和IL-6R-Jak2-STAT3途径调节STAT3的激活。Chen等[4]发现IL-6与膜受体的结合触发gp130信号转导，随后激活酪氨酸激酶JAK和gp130的酪氨酸磷酸化，之后激活JAK/STAT通路，从而允许STAT3的磷酸化和激活。一旦STAT3被磷酸化，它可以形成同源或异源二聚体(与STAT1或p65一起)，它们可以转移到细胞核中发挥其功能。在Zhou等[5]的研究中，X射线照射可以上调星形胶质细胞(Ast)中STAT3蛋白的磷酸化水平。通常，大多数研究都将激活STAT3的主要机制集中在酪氨酸705的磷酸化。而最新的一些研究表明还有其他激活STAT3的机制。在HCC中，主要负责STAT3磷酸化的JAK2的磷酸化和活化似乎受到黏蛋白1(MUC1)的刺激，而粘蛋白1 (MUC1)又由电离辐射诱导[6]。总之，电离辐射能够通过多种途径介导STAT3的激活，这样的结果强调了在STAT3的研究中通过某种单一的途径去探索可能并不充分，同时也提示着关于STAT3的激活可能还有更多的机制值得去探索。
二、STAT3激活导致辐射抵抗1. STAT3激活能够抑制细胞凋亡：放射治疗已在临床上应用多年，被公认为治疗恶性肿瘤的主要方法之一。研究表明，STAT3在许多肿瘤类型中上调，并且被认为与肿瘤的发生、发展和恶性行为有关。先前的研究发现，STAT3有助于增加各种肿瘤类型的化学抗性。近年来，许多研究报道了STAT3具有放射抵抗的作用[7]。研究发现，STAT3能够通过调节与细胞凋亡调节有关的5个重要因子来抑制细胞凋亡：survivin、Bcl-xL、IAPs、Mcl-1和p53[8-10]。Kim等[11]的研究表明，与其他亚型乳腺癌相比，人类表皮生长因子受体2 (HER2)的表达与HER2阳性乳腺癌对放射治疗的更高抗性相关。这种效应是由于辐射HER2增强了STAT3的激活，从而促进了下游基因(包括Survivin)的转录，通过抑制细胞凋亡、促进有丝分裂和增强DNA修复来保护细胞免受辐射损伤。Park等[12]关于结直肠癌干细胞辐射抗性的研究表明，JAK/STAT3信号传导在与局部和远处转移相关的抗辐射结直肠癌(CRC)组织中被激活。JAK2在CRC干细胞亚群中优先过表达，伴随着STAT蛋白的磷酸化，尤其是STAT3。JAK2/STAT3信号通过抑制细胞凋亡和增强克隆形成潜力，从而促进其辐射抵抗。具体机制为STAT3与细胞周期蛋白D2(CCND2)启动子的直接结合增加了CCND2的转录。CCND2的表达能够通过维持完整的细胞周期和增殖以及低水平的DNA损伤积累，促进癌症干细胞(CSC)的持续生长。Oweida等[13]发现磷酸化的STAT3与SLUG启动子的直接结合可以增加这种属于SNAIL家族的锌指转录因子的表达。其siRNA介导的下调导致P53上调凋亡调节剂(PUMA)的表达增加，同时胆管癌细胞对辐射的敏感性增强。表明SLUG可以通过下调促凋亡基因的表达来促进癌细胞对IR的抗性，从而减少凋亡过程[14]。抑制SLUG表达后放射敏感性的增加也在口腔鳞状细胞癌中得到证实[15]，其中SLUG的下调增加了PUMA表达，抑制增殖并增加癌细胞的凋亡率。
2. STAT3激活能够调节肿瘤辐射抵抗：Jiang等[16]在关于头颈部肿瘤放射治疗的研究中发现激活STAT3的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)增加。基因表达谱表明，M2巨噬细胞相关基因(CD163、CD206)、免疫抑制介质(ARG1、LIF、TGFB1)和Th2细胞因子(IL-4、IL-5)在受照射的肿瘤中上调。而靶向抑制肿瘤相关骨髓细胞中的STAT3可以增强放射治疗对头颈部肿瘤的疗效。这项研究表明，STAT3可以通过相关促肿瘤免疫来介导癌细胞的辐射抵抗。
3. 新的治疗靶点STAT3抑制剂：综上所述，多项研究表明STAT3的激活可以导致肿瘤的辐射抵抗，而这一结果说明STAT3很可能作为提高放射治疗疗效的潜在靶点。事实上，目前已经出现了相关的STAT3抑制剂[17]，包括SH2结构域抑制剂、DNA结合结构域抑制剂、N末端结构域抑制剂以及STAT3反义核苷酸和siRNA。其中一些已经用于治疗肿瘤的试验。Ott等[18]使用STAT3抑制剂联合全脑放射治疗(WBRT)，通过诱导中枢神经系统肿瘤中的树突状细胞和T细胞相互作用，增强了对CNS胶质瘤的治疗效果。鉴于STAT3在肿瘤辐射抵抗中的重要性，应进行进一步的研究以完全揭示它们在抑制癌细胞放射敏感性中的作用。对于具有辐射抵抗的肿瘤，STAT3抑制剂联合放射治疗将来可能是克服辐射抵抗的创新治疗选择，需要进一步进行临床验证。
三、STAT3在肿瘤发展中的作用1.STAT3促进肿瘤的发生和迁移：电离辐射能够直接作用于DNA，造成DNA损伤，DNA损伤对于基因的稳定和细胞存活都具有十分重要的影响。研究发现，肿瘤细胞DNA损伤可以使IL-6水平增加，并诱导JAK1和STAT3磷酸化。如果抑制该通路就能抑制DNA损伤导致的肿瘤细胞的生长。
细胞运动和迁移是肿瘤扩散不可或缺的因素，STAT3缺乏会影响正常细胞(包括角质形成细胞、滋养层细胞和T细胞)的细胞运动，并通过细胞核和细胞质的活动影响肿瘤细胞的侵袭和转移。STAT3水平升高能够增加关键基因的表达，其蛋白产物将促进细胞运动，包括SLC39A6、MMP1、MMP2和MMP10[19]。事实上，肿瘤细胞中STAT3活性升高可以通过促进原发性肿瘤细胞的运动进而促进转移过程[20]。STAT3表达缺失的细胞中重新表达STAT3可以恢复其微管阵列和细胞运动。STAT3还定位于局灶性粘连组织，并且能够与黏着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)和帕西林发生物理作用，后者可增加卵巢癌细胞的运动能力[21]。不受限制的STAT3激活在一定程度上支持了组织对压力或功能障碍的适应性反应，促进肿瘤的形成。例如，在老鼠身上，上皮细胞STAT3的过度激活促进肠道肿瘤的生长。
2.肿瘤细胞微环境中的STAT3促进抗肿瘤反应：增强的STAT3活性能够以肿瘤细胞内在的方式和通过其调节周围细胞环境的能力在肿瘤的发展过程中发挥关键作用。例如，肿瘤细胞中STAT3的活化能够刺激促炎因子的产生、抑制Ⅰ型干扰素的分泌和相关干扰素反应基因的表达，并维持免疫抑制状态[22]。这些依赖于STAT3的前馈信号通路通过共同对抗肿瘤床中免疫效应物的募集而进一步促进肿瘤的发展，并逃避免疫监视及持续的抗肿瘤免疫反应[23]。
四、电离辐射通过促进STAT3表达对肿瘤微环境的影响电离辐射可以通过多种方式对细胞造成损伤，如DNA损伤、氧化应激及细胞自噬等，特别是电离辐射能够使免疫细胞减少，诱导机体免疫力低下，最终可能诱发肿瘤的发生，这是一个非常复杂的生物学过程，其中确切的机制仍有待研究。而辐射诱导细胞凋亡则是通过JAKs/STATs信号途径，诱导STAT3的表达并激活下游蛋白的表达[24]。而STAT3不仅在辐射损伤中对各种细胞产生影响，在肿瘤微环境中，STAT3也会被激活从而对免疫细胞产生影响。
1.巨噬细胞：巨噬细胞在修复和纤维化的各个阶段起着至关重要的调节作用[25]。为机体提供宿主防御的初始防线。炎症晚期，M2样巨噬细胞成为优势型，它能够表达免疫检查点配体PD-L1和PD-L2，抑制免疫系统的附带损伤[25]。在大多数实体肿瘤中，M2样巨噬细胞的出现与预后不良有关。M2极化后的巨噬细胞在体内能够促进黑色素瘤的生长以及肺癌的转移。M2样巨噬细胞也能激活乳腺癌细胞中的STAT3信号并促进其肿瘤细胞生长，巨噬细胞内固有的STAT3活性还可以激活卵巢癌细胞中的STAT3信号，从而驱动其肿瘤细胞生长[26]。
2.树突状细胞：STAT3促进树突状细胞FLT3依赖的发育和扩张[27]，此外，STAT3活化诱导肿瘤细胞IL-10和血管内皮生长因子(VEGF)的产生，进而阻碍树突状细胞的成熟和活化。虽然这些作用有助于免疫耐受的建立，以预防自身免疫性疾病，但STAT3将抑制IL-10、VEGF和IL-6下游的树突状细胞成熟，进而促进肿瘤细胞的生长和转移[27]。
3.中性粒细胞和自然杀伤细胞：中性粒细胞在肿瘤放疗后早期募集，通过为IL-22提供细胞源，IL-22维持结肠黏膜中的STAT3信号表达，并增强先天性免疫反应[28]。STAT3在中性粒细胞生物学中起抑制作用，负性调节抗肿瘤Th1细胞因子(如IL-1、IFNγ和TNF92)的产生，使中性粒细胞对CXCR2配体介导的趋化性不发生反应。虽然STAT3对中性粒细胞功能的抑制作用是限制宿主破坏性炎症反应所必需的，但它可以促进肿瘤的发生。中性粒细胞缺乏STAT3会增加其细胞溶解活性，并诱导肿瘤的消退[28]。
同样的，在自然杀伤细胞中，STAT3的缺乏会增加细胞毒性因子如颗粒酶B和穿孔素，以及DNAM1(也称为CD226)的表达，而突变的NK细胞中过量的STAT3活性将会促进小鼠淋巴结肿大，并形成促进肿瘤生长的宿主环境[29]。显然，在固有免疫中，STAT3的集体解控调节将促进癌细胞生长，并阻碍宿主的免疫介导性抗肿瘤反应。
4.淋巴细胞：STAT3通过对T淋巴细胞的内在作用来促进伤口愈合反应。Th17细胞通过产生STAT3依赖的趋化因子，促进组织再生并恢复屏障功能，增强伤口愈合反应[30]。STAT3对CD8+效应细胞具有免疫抑制作用，造血室中STAT3的缺失导致CD8+T细胞产生IFNγ的效应增强。同样，人CD4+T细胞中的STAT3活性可阻止IFNγ、TNF、IL-13和其他抑制抗肿瘤免疫的炎症细胞因子的产生[31]。STAT3介导IL-10下游的Treg细胞分化，增强CTLA4的表达[32]。这些发现强调了STAT3对外周免疫和耐受性的影响，并表明STAT3是癌症环境中限制免疫抑制的治疗靶点。
STAT3对于B细胞发挥正常功能起着重要的作用，B细胞的功能是产生抗体和记忆B细胞，STAT3以JAK依赖方式在小鼠肿瘤相关B细胞和B细胞淋巴瘤细胞中介导CTLA4信号[33]。STAT3在适应性免疫中的作用提示要注意治疗性干扰STAT3信号可能产生的潜在后果。
五、STAT3参与电离辐射损伤后的肠道修复在上皮细胞、免疫细胞和基质细胞中，STAT3活性的紧密的时间和空间控制对创面愈合和组织修复至关重要。瞬时STAT3激活是组织完整性恢复、创面愈合以及最终免疫反应消退的关键决定因素。STAT3不仅可以促进肿瘤的发生发展，影响肿瘤微环境，在电离辐射修复方面也起到关键的作用。
全球每年有20万肿瘤患者接受腹部或盆腔放射治疗, 放疗后伴有肠道辐射损伤症状的存活患者约150万。随着治疗手段的改进, 肿瘤患者存活率显著增高, 这就要求尽量降低放射治疗过程中的不良反应。但小肠组织的放射性不良反应仍然是腹部和盆腔肿瘤治疗的主要障碍。与炎症性肠病(IBD)相关的细胞机制表明，黏膜免疫系统的不当激活在辐射相关炎症的发展中起着重要作用。在人类中，STAT3和JAK基因是IBD的易感基因，同样的，广泛传播的Ⅰ型干扰素介导的STAT3基因在巨噬细胞、IECs和其他细胞中失活导致小肠结肠炎[34]。同时，STAT3+/-小鼠，对γ辐射表现出受损的肠道再生反应和对IBD模型的敏感性增加，相比之下，过量的STAT3活性降低了DSS诱导的结肠炎的易感性[34]。这些观察结果表明，上皮STAT3的激活促进了IECs的存活、增殖和可能的细胞迁移。因此，STAT3有望成为电离辐射引起的肠炎的可能治疗靶点。
六、小结与展望电离辐射已被证明可以激活STAT3活性，STAT3的持续活化已经被证明在肿瘤发展和组织修复中起重要作用，它可以增加肿瘤细胞的运动能力，同时刺激肿瘤微环境中促炎因子的产生，肿瘤微环境中的免疫细胞在受到过量的STAT3刺激之后，导致抗肿瘤效应分子产生减少，从而促进肿瘤的发生与迁移。而在组织损伤后，激活的STAT3反而可以增加组织生长因子与有丝分裂基因的激活，参与组织的损伤修复，可以说，STAT3的激活是一把双刃剑。关于STAT3参与辐射损伤和肿瘤的研究已经很多，但如何把STAT3一系列有趣的功能应用到肿瘤放疗与辐射损伤防护仍然还有待进一步探索。STAT3或许会为肿瘤治疗与应对正常组织的辐射损伤，组织损伤后的再生修复提供一个新的治疗思路。
利益冲突 无
作者贡献声明 董帅负责文献调研、撰写论文；梁海生负责文献调研、撰写论文；畅磊负责指导修改论文；张鹏负责设计论文框架、指导修改论文
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