宫颈癌是危及女性健康最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年新发病例约57万，死亡约31万^[1]，我国每年宫颈癌新发病例约11万，死亡约3.4万^[2]。对于早期宫颈癌如Ⅰ_A~Ⅱ_A1期国际妇产科联盟(FIGO)2018^[3]首选治疗方案为手术治疗，根据是否具有中高危因素，术后辅以放射治疗或化疗等。放射治疗是宫颈癌辅助治疗的主要手段，包括盆腔外照射及后装近距离治疗^[4]，在盆腔外照射过程中器官运动及中空器官充盈状态是影响靶区剂量精确性的主要因素，关于盆腔外照射过程中膀胱不同充盈状态对靶区剂量影响的研究较多^[5-8]。后装近距离治疗是宫颈癌根治性治疗必不可少的治疗手段，随着影像计算机技术的发展，三维后装近距离治疗逐渐应用于临床。在三维后装近距离治疗中，关于膀胱充盈体积对靶区体积、剂量及危及器官剂量影响的研究较少，为了探索膀胱不同充盈体积对早期宫颈癌术后高危临床靶区(the high-risk clinical target volume，HR-CTV)体积、剂量及膀胱、直肠等危及器官(organ at risk，OAR)剂量的影响，开展本研究。

1. 一般临床资料：2020年3月至2021年3月在贵州医科大学附属肿瘤医院收治宫颈癌患者中进行病例筛选，共有111例患者符合入组条件，入选标准：①年龄18~70岁，病理证实宫颈鳞癌、腺癌或腺鳞癌患者。②FIGO(2018)Ⅰ_B~Ⅱ_A1期及Ⅲ_C1p宫颈癌患者，术后病理报告提示切缘阳性或者安全切缘≤5 mm患者。③卡氏(KPS)评分≥70分，且能够配合完成治疗。④治疗前签署知情同意书。排除标准：①合并其他肿瘤患者。②活动性炎症性肠病。③伴有活动性感染。④其他严重疾病，如需要治疗的不稳定的心脏病、肾脏疾病、慢性肝炎、控制不佳的糖尿病和精神疾病等。其中，宫颈鳞癌88例，腺癌16、腺鳞癌7例，年龄29~65岁，中位年龄52岁。

2. 分组：111例患者行三维后装近距离治疗398次，治疗前嘱患者排空膀胱及直肠，取膀胱截石位躺于后装治疗床上，严格按照无菌操作置入导尿管，根据膀胱注入含显影剂生理盐水量不同采用随机数表法分成6组：50 ml(66人次)、60 ml(69人次)、70 ml(66人次)、80 ml(69人次)、90 ml(72人次)、100 ml(56人次)，保持膀胱截石位，严格无菌操作置入阴道窥具充分暴露阴道残端，阴道消毒，置入植入乌德勒支施源器(卵圆体)，尽最大限度扩开、固定，然后固定于后装治疗床上，阴道内湿纱布填塞固定并向前后方向推开膀胱、直肠尽可能使其远离施源器，退出阴道窥具。

3. CT模拟定位及靶区勾画：采用荷兰飞利浦公司Toshiba Asteion Super多层螺旋CT模拟定位机进行CT扫描，描范围上界至腰5椎体上缘，下界达阴道口下缘，扫描厚度3 mm，左右方向包含骨盆壁，扫描图像上传至Oncentra MasterPlan 3.2计划系统，医师按照国际辐射单位与测量委员会(ICRU)89号报告^[9]勾画靶区HR-CTV及膀胱、直肠、乙状结肠及小肠等危及器官。

4. 治疗计划设计：由同一物理师进行三维后装治疗计划设计，参考CT三维重建图像进行施源器重建，布源完成后作HR-CTV剂量归一，按照美国近距离治疗协会^[10]靶区设计及处方剂量要求HR-CTV：D₉₀=500 cGy，进行图形剂量优化，膀胱、直肠D_{2 cm³}控制在≤处方剂量70%。

5. 治疗计划评估及实施：应用剂量体积直方图和等剂量分布图分别评估HR-CTV剂量及直肠、膀胱D_{2 cm³}剂量，达到要求后记录HR-CTV体积、剂量、直肠、膀胱D_{2 cm³}、D_{1 cm³}等相关参数，然后按照定位时不同分组膀胱体积予以充盈膀胱后进行治疗患者。

6. 统计学处理：采用SPSS 19.0软件进行分析，计数资料采用x±s表示，运用ANVOA检验对数据进行分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

1. 膀胱不同充盈体积与HR-CTV体积、剂量相关性：膀胱给予生理盐水50、60、70、80、90、100 ml等不同充盈体积时，HR-CTV体积及剂量做比较分析见表 1，各组之间差异无统计学意义(P > 0.05)。

表 1(Table 1)

表 1 膀胱不同充盈体积组别间HR-CTV体积及剂量参数比较(x±s) Table 1 Comparison of HR-CTV volume and dose parameters among different bladder filling volumes (x±s) 组别 人次 HR-CTV体积(cm3) HR-CTV剂量(cGy) 50 ml组 66 20.61±2.30 501.50±0.90 60 ml组 69 19.76±3.10 501.44±1.40 70 ml组 66 21.20±3.01 501.77±1.47 80 ml组 69 21.02±3.75 501.86±1.60 90 ml组 72 21.23±3.19 500.71±1.50 100 ml组 56 20.73±2.98 501.38±1.62

表 1 膀胱不同充盈体积组别间HR-CTV体积及剂量参数比较(x±s) Table 1 Comparison of HR-CTV volume and dose parameters among different bladder filling volumes (x±s)

2. 膀胱不同充盈体积与膀胱D_{2 cm³}、D_{1 cm³}相关性：膀胱充盈60 ml组患者膀胱D_{2 cm³}、D_{1 cm³}与50 ml、70 ml组、80 ml组、90 ml组、100 ml组相比，均明显降低，差异有统计学意义(t=3.21、5.83、2.89、12.95、7.96，P =0.031、0.010、0.041、0.000、0.001，表 2)；其他各组之间相比，患者膀胱D_{2 cm³}、D_{1 cm³}差异无统计学意义(P > 0.05，表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 膀胱不同充盈体积组别间膀胱D2 cm3、D1 cm3参数比较(cGy，x±s) Table 2 Comparison of bladder D2 cm3 and D1 cm3 parameters among different bladder filling volumes (cGy, x±s) 组别 人次 膀胱D2 cm3 膀胱D1 cm3 50 ml组 66 221.73±28.93 243.21±32.68a 60 ml组 69 217.22±21.90 238.90±24.72 70 ml组 66 232.15±27.18 255.70±31.83a 80 ml组 69 229.82±35.62 253.83±42.12a 90 ml组 72 240.14±37.17 263.44±42.40a 100 ml组 56 237.90±31.86 260.74±36.27a 注：a与60 ml组比较，t=3.21、5.83、2.89、12.95、7.96，P=0.031、0.010、0.041、0.000、0.001

表 2 膀胱不同充盈体积组别间膀胱D2 cm3、D1 cm3参数比较(cGy，x±s) Table 2 Comparison of bladder D2 cm3 and D1 cm3 parameters among different bladder filling volumes (cGy, x±s)

3. 膀胱不同充盈体积与直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}相关性：膀胱充盈60 ml组患者直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}与50 ml、70 ml组、80 ml组、90 ml组、100 ml组相比，均明显降低，差异有统计学意义(t =2.94、4.66、2.53、5.89、4.13，P=0.037、0.024、0.049、0.005、0.028，表 3)；其他各组之间相比，患者直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}差异无统计学意义(P > 0.05，表 3)。

表 3(Table 3)

表 3 膀胱不同充盈体积组别间直肠D2 cm3、D1 cm3参数比较(cGy，x±s) Table 3 Comparison of rectum D2 cm3 and D1 cm3 parameters among different bladder filling volumes (cGy, x±s) 组别 人次 直肠D2 cm3 直肠D1 cm3 50 ml组 66 248.65±52.37 286.46±60.21a 60 ml组 69 237.28±33.80 269.02±39.85 70 ml组 66 244.72±38.37 281.59±45.23a 80 ml组 69 244.87±41.90 282.13±50.28a 90 ml组 72 249.99±41.24 286.33±50.27a 100 ml组 56 257.15±36.03 292.84±42.95a 注：a与60 ml组比较，t=2.94、4.66、2.53、5.89、4.13，P=0.037，0.024、0.049、0.005、0.028

表 3 膀胱不同充盈体积组别间直肠D2 cm3、D1 cm3参数比较(cGy，x±s) Table 3 Comparison of rectum D2 cm3 and D1 cm3 parameters among different bladder filling volumes (cGy, x±s)

4. 膀胱不同充盈体积与乙状结肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}相关性：膀胱充盈50 ml组、60 ml、70 ml组、80 ml组、90 ml组、100 ml组各组之间相比，患者乙状结肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}差异无统计学意义(P > 0.05，表 4)。

表 4(Table 4)

表 4 膀胱不同充盈体积组别间乙状结肠D2 cm3、D1 cm3参数比较(cGy，x±s) Table 4 Comparison of sigmoid colon D2 cm3 and D1 cm3 parameters among different bladder filling volumes (cGy, x±s) 组别 人次 乙状结肠D2 cm3 乙状结肠D1 cm3 50 ml组 66 211.22±55.45 274.51±54.41 60 ml组 69 189.38±58.04 234.17±42.66 70 ml组 66 202.42±56.92 268.57±47.03 80 ml组 69 194.14±58.00 250.03±40.47 90 ml组 72 202.32±62.61 264.35±50.09 100 ml组 56 190.49±55.73 265.88±43.64

表 4 膀胱不同充盈体积组别间乙状结肠D2 cm3、D1 cm3参数比较(cGy，x±s) Table 4 Comparison of sigmoid colon D2 cm3 and D1 cm3 parameters among different bladder filling volumes (cGy, x±s)

5. 膀胱不同充盈体积与小肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}相关性：膀胱充盈50 ml组、60 ml、70 ml组、80 ml组、90 ml组、100 ml组各组之间相比，患者乙状结肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}差异无统计学意义(P > 0.05，表 5)

表 5(Table 5)

表 5 膀胱不同充盈体积组别间小肠D2 cm3、D1 cm3参数比较(cGy，x±s) Table 5 Comparison of small intestine D2 cm3 and D1 cm3 parameters among different bladder filling volumes (cGy, x±s) 组别 人次 小肠D2 cm3 小肠D1 cm3 50 ml组 66 90.02±45.17 121.03±50.02 60 ml组 69 88.41±32.09 117.12±42.07 70 ml组 66 89.04±41.02 115.45±37.56 80 ml组 69 83.15±39.51 108.31±42.28 90 ml组 72 84.59±43.42 107.66±48.37 100 ml组 56 84.07±38.29 111.42±40.31

表 5 膀胱不同充盈体积组别间小肠D2 cm3、D1 cm3参数比较(cGy，x±s) Table 5 Comparison of small intestine D2 cm3 and D1 cm3 parameters among different bladder filling volumes (cGy, x±s)

盆腔放疗是宫颈癌术后预防复发的主要治疗手段，盆腔放疗包括外照射和后装近距离治疗，随着影像及计算机技术的应用与发展，图像引导放射治疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)和图像引导三维后装近距离治疗(IGABT)逐渐应用于临床，在宫颈癌外照射放疗中，IMRT较传统的放射治疗明显降低周围正常器官的受照剂量，减轻患者的放射性损伤^[11-12]，因此成为宫颈癌放疗推荐的主要技术^[4]。然而，宫颈癌放疗过程中中空器官充盈程度会影响其大小、位置及邻近器官的移动，在一定程度上影响靶区位移误差，可以引起放射性膀胱炎、放射性直肠炎及小肠炎，所以，精确了解靶区及危及器官的不确定度，是盆腔放疗亟待解决的问题。图像引导三维后装近距离治疗，能够将宫颈癌局部控制率控制到88%，同时将周围危及器官的放射性损伤控制在5%左右^[13]。为了评价腔内近距离治疗相关的主要并发症，ICRU 89号报告推荐施源器附近接受较高剂量区域的小体积(1和2 cm³)照射剂量(D_{1 cm³}、D_{2 cm³})指标在临床应用中能反应正常器官受照剂量与并发症^[9]。三维后装近距离治疗时关于膀胱充盈体积对靶区及危及器官的影响，相关研究较少，不同的临床指南关于膀胱充盈问题未推荐最优方案^[14]。

膀胱和直肠为中空器官，其充盈体积大小会影响施源器的位置，从而影响靶区的覆盖和正常器官的受照剂量。为了了解三维后装治疗时膀胱体积对靶区及危及器官的影响，Mahantshetty等^[15]将局部晚期宫颈癌患者膀胱体积分成3组即膀胱排空组、50 ml组及100 ml组，其研究结果提示膀胱充盈与排空状态相比，膀胱、直肠剂量无明显差异。而Georg等^[16]研究结果推荐膀胱排空后保持一定的充盈状态能够更好保护周围正常器官，降低后装近距离治疗相关膀胱及直肠不良反应。另外一项研究^[17]结果为当膀胱体积在70~110 cm³时，直肠受照剂量最高，> 170 cm³时，直肠受照剂量最低，其结论为膀胱充盈体积与危及器官受照剂量有一定相关性。因此，选择膀胱体积约70 cm³或更少被证明可更好保护膀胱、直肠和乙状结肠。黄凌燕^[18]报道在局部晚期宫颈癌患者后装治疗时根据患者膀胱体积分成 < 60 cm³、60~90 cm³、> 90 cm³ 3组，其结果表明在宫颈癌患者后装治疗过程中，膀胱充盈程度与直肠、膀胱受量间存在一定的关联，膀胱尽量避免充盈至 > 90 cm³，以减少直肠及膀胱受量。Nesseler等^[19]对局部晚期宫颈癌在三维近距离治疗时膀胱扩张程度对危及器官的影响进行研究，结果提示与空置膀胱相比，膀胱充盈100 cm³时能够降低小肠的D_{2 cm³}剂量，对膀胱、直肠及乙状结肠剂量无明显影响，因此，寻找对危及器官影响最小的膀胱最佳的充盈体积，值得进一步研究。同样，对于术后合并切缘阳性或安全边界不够的宫颈癌患者，宫颈癌治疗指南推荐行后装近距离治疗，对于探讨术后行三维后装近距离治疗时膀胱充盈最佳体积对靶区体积、剂量及危及器官剂量影响的研究，报道较少。本研究将膀胱充盈体积随机分成6组即50 ml组、60 ml组、70 ml组、80 ml组、90 ml组及100 ml组，对于各组HR-CTV体积及剂量进行比较分析，结果提示，各组之间HR-CTV体积及剂量差异无统计学意义(P > 0.05)。在正常器官保护方面，60 ml组与其他组别进行两两相比，膀胱D_{2 cm³}、D_{1 cm³}明显降低，差异具有统计学意义(P < 0.05)，同样，直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}亦明显下降，差异具有统计学意义(P < 0.05)；50 ml组与70 ml组、80 ml组、90 ml组及100 ml组两两比较，膀胱及直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}差异无统计学意义(P > 0.05)，同样，70 ml组、80 ml组、90 ml组、100 ml组两两比较，膀胱及直肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}差异无统计学意义(P > 0.05)。而对于乙状结肠及小肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}各组之间无明显差异，分析原因，可能与宫颈癌术后阴道残端较短，治疗范围包含乙状结肠及小肠体积少有关。

综上所述，宫颈癌三维后装近距离治疗，缺乏膀胱充盈体积最佳推荐，本研究结果提示，对于宫颈癌术后切缘阳性或安全边界不够的患者需行三维后装近距离治疗时，不同的膀胱充盈体积对周围危及器官受照剂量产生不同的影响，当膀胱60 ml充盈体积时，一方面能够保证HR-CTV体积及受照剂量，另一方面，可降低膀胱及直肠受照剂量，因此对于早期宫颈癌患者需要三维后装近距离治疗时，60 ml膀胱充盈体积可能是最佳的。

利益冲突  本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，未因进行该研究接收任何不正当的职务或财务利益，再次对研究的独立性和科学性予以保证

作者贡献声明  李凤虎、梅烦提出研究思路、设计研究方案、研究实施及论文撰写；李杰慧、杜燕军、胡丽丽、田雪、洪卫、刘雯负责收集临床数据；卢冰参与论文讨论及修改