2. 浙江省余姚市人民医院放疗技术科, 宁波 315400;
3. 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科, 北京 100021;
4. 河南省滑县人民医院放疗科, 安阳 456400;
5. 贵州省兴义市人民医院放疗科, 兴义 562400
2. Radiotherapy Technology Department, Yuyao People′s Hospital, Ningbo 315400, China;
3. Department of Radiation Oncology, National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Scicences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China;
4. Radiotherapy Department, Huaxian People′s Hospital of Henan, Anyang 456400, China;
5. Radiotherapy Department, Xingyi People′s Hospital, Xingyi 562400, China
对于乳腺癌根治术后具有高危因素的患者,术后辅助放射治疗可降低局部复发风险,提高总生存率,是目前指南推荐的标准治疗方案[1-2]。在众多放疗技术中,光子三维适形放疗(three dimensional conformal radiotherapy, 3D-CRT)的剂量分布较差,晚期心脏不良反应风险较高,已逐步被调强放疗(IMRT)取代[3-4]。电子束放疗也是乳腺癌根治术后放疗(post-mastectomy radiation therapy, PMRT)技术之一,其主要局限性在于单前野照射表面不规则和深度变化的胸壁靶区时,剂量均匀性欠佳[5]。通过局部补偿物可改变电子束入射组织后的有效治疗深度实现电子束适形放疗(EBCRT),降低心肺受量,目前国内外相关的报道和研究较少,适用条件和技术流程不甚明确。本研究讨论电子束适形放疗联合固定野调强(EBCRT联合IMRT)计划设计方法,比较IMRT和EBCRT联合IMRT计划的剂量学差异,旨在为PMRT选择最佳照射技术提供剂量学指导。
资料与方法1. 一般情况:选取宁波市第一医院2018年6月至2021年10月共20例左侧乳腺癌改良根治术患者资料,年龄31~75岁(中位年龄53岁),所有患者照射范围包括患侧胸壁和锁骨上下淋巴结引流区,处方剂量为50 Gy/25次。模拟定位采用乳腺托架取仰卧位固定,双臂外展上举,对术后的瘢痕、引流部位和临床靶区范围放置无伪影标记,使用Philips大孔径定位机(荷兰Philips公司)于平静呼吸下行3 mm层厚螺旋CT扫描,参考图像传输至Eclipse V13.5 TPS(美国Varian公司)行轮廓勾画、计划设计和计划评估。直线加速器为VarianTrilogy(美国Varian公司)。本研究使用的光子束能量为6 MV;电子束能量为6、9、12和15 MeV,对应的90%剂量深度(R90%)分别为18.4、28.3、39.5和49.7 mm。本研究经医院伦理审查委员会批准(审批号: 2021RS122)。
2. 靶区勾画:参考美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)乳腺癌根治术后靶区勾画指南和景灏等[6]的勾画建议对锁骨上下区域临床靶区(CTVsc)进行勾画,锁骨上下区域计划靶区(PTVsc)为CTVsc均匀外放5 mm。胸壁临床靶区(CTVcw)的边界范围由体表标记确定,前界为皮肤,后界为胸大肌筋膜后方2 mm,胸大肌边界不清的层面扩大至肋骨前缘后方2 mm。胸壁计划靶区(PTVcw)在CTVcw的基础上均匀外扩5 mm,前界收回皮肤,后界将肺组织扣除。勾画正常器官包括:双侧肺、心脏、冠状动脉左前降支(LADCA)、脊髓、对侧乳腺和患侧肱骨头。
3. IMRT计划设计:采用6 MV光子动态调强模式,锁上区射野角度分别给予30°、0°和330°。胸壁布野以切线为主,常规给予300°、308°、112°和120°四野,视实际情况微调。由于胸壁放疗不建议保护皮肤[7],在胸壁表面常规添加3 mm补偿物,定义为Bolus_0。使用准直器优化或固定铅门等技术以降低正常组织的辐射剂量。归一条件为95% PTVall体积达到处方剂量(PTVall为PTVsc和PTVcw的叠加体积)。
4. EBCRT联合IMRT计划设计:PTVcw采用电子束照射,机架角度参考射束垂直入射胸壁表面(20°~50°),源皮距为100 cm。选择90%处方剂量能覆盖整个胸壁靶区体积的最小能量电子束,如使用能量较高电子束表面剂量建成不足则添加常规Bolus_0,同时保持靶区内最大剂量在处方剂量的115%以下。经剂量-体积计算后若某层面的90%处方等剂量线与靶区相比过深,则在垂直于靶区方向上再添加一层3 mm局部补偿物并定义为Bolus_1,依上述方法添加1到2次局部补偿物,使90%剂量线正好包围PTVcw后缘。PTVcw剂量覆盖标准参考美国医学物理学家协会(AAPM)第25号报告[8],即90%的处方剂量覆盖95%体积PTVcw体积。PTVsc给予330°、30°和110°的三野调强,该调强计划需基于电子线计划进行优化,目的是提高接野处的剂量均匀性,剂量归一条件为93% PTVsc体积覆盖处方剂量。本研究使用的补偿物材料为市售的放疗补偿物,最大尺寸为28 cm × 28 cm,厚度为3 mm,密度接近胸壁组织(平均HU值约为-120)。根据电子束射野方向观(beam eyes view, BEV)上各层局部补偿物轮廓投影对每个补偿物进行裁剪和堆叠,同时将BEV上的等中心和十字线投影标记转印到补偿物上作为摆位参考标记。
5. 研究方法:使用剂量-体积直方图(dose volume histogram, DVH)分析评价IMRT和EBCRT联合IMRT计划的剂量分布和危及器官受量。靶区的评估参数包括D2%、D98%、Dmean、均匀性指数(homogeneity index, HI)和适形指数(conformal index, CI)。其中HI = (D2%-D98% )/D处方剂量;CI = Vt, ref ×Vt, ref/(Vt×Vt, ref),Vt, ref为处方剂量包绕的靶区体积,Vt为靶区体积,Vref为处方剂量包绕体积。正常器官的评估参数包括患侧肺V5 Gy、V20 Gy和Dmean;心脏Dmean和V25 Gy;冠状动脉左前降支Dmean;健侧肺Dmean、V5 Gy;健侧乳腺Dmean和V5 Gy以及脊髓Dmax。
6. 统计学处理:使用SPSS 21.0软件进行统计学处理,数据用x±s表示,各参数数据经检验符合正态分布采用配对t检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果1. 胸壁深度对计划的影响:20例患者胸壁最深距离的中位值为2.3 cm(1.4~4.4 cm)。所有IMRT计划均够满足临床靶区覆盖和危及器官限量要求,而EBCRT联合IMRT计划中有2例患者的计划不被临床接受。失败计划的患者胸壁靶区较深(分别为3.7和4.4 cm),需分别使用12和15 MeV能量电子束以保证胸壁靶区的处方剂量覆盖,患侧肺剂量参数(Dmean分别为15.8和20.2 Gy,V5 Gy分别为66.3 %和87.8 %,V20 Gy分别为35.8 %和55.4 %)超出本单位剂量限定标准(Dmean≤15 Gy,V5 Gy≤55 %和V20 Gy≤30 %)。其余18例患者的胸壁最大深度均≤3 cm,使用9 MeV及以下能量电子束计划设计,所有靶区和危及器官剂量均满足临床要求。对两种计划均通过的18例患者进行剂量学比较。
2. 靶区剂量参数对比:表 1对比了18例患者IMRT和EBCRT联合IMRT计划的靶区剂量学参数。两种计划关于PTVsc的D2%和Dmean的平均值较接近;IMRT计划均匀性指数(HI)更高,差异有统计学意义(t=-10.20,P < 0.05);EBCRT联合IMRT计划在锁上和胸壁的射野衔接处普遍出现低剂量区,D98%较IMRT计划更低(t = -10.79,P < 0.05)。对于PTVcw,两种计划的D2%对比差异无统计学意义(P > 0.05),而Dmean、D98%和HI均为IMRT计划更优(t=13.27、11.66、-9.24,P < 0.05)。此外两种计划整体靶区PTVall的CI分别为(0.63±0.06)和(0.43±0.06)。可见IMRT的靶区剂量分布情况整体优于EBCRT联合IMRT。
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表 1 18例左侧乳腺癌根治术后患者靶区剂量参数两种计划对比(x±s) Table 1 Comparison of target dose parameters of two plans for 18 left-side PMRT patients (x±s) |
3. 危及器官剂量参数对此:各OARs参数的剂量数据对比由表 2列出,除脊髓Dmax、健侧肺V5 Gy和Dmean差异无统计学意义(P > 0.05),其他各危及器官参数结果显示EBCRT联合IMRT计划均优于IMRT计划。其中患侧肺的V5 Gy和V20 Gy分别降低了6.42 %和4.35 %,差异有统计学意义(t=5.98、6.30,P < 0.05),Dmean较IMRT下降了2.92 Gy(t=11.30,P < 0.05)。心脏和LADCA的Dmean分别较IMRT减小了8.3 Gy(81 %)和15.02 Gy(44.3 %),差异有统计学意义(t=15.23、11.69,P < 0.05);心脏的V25 Gy自10.22%降低到1.92%,差异有统计学意义(t= 15.76,P < 0.05);可见EBCRT联合IMRT计划的心脏剂量学优势较为明显。此外EBCRT联合IMRT计划的对侧乳腺由于不在电子束射野路径或射程内,受照剂量极低。
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表 2 18例左侧乳腺癌根治术后患者危及器官剂量参数两种计划对比(x±s) Table 2 Comparison of OAR parameters of two plans for 18 left-side PMRT patients (x±s) |
讨论
胸壁和锁骨上区是乳腺癌根治术后最常见的复发位置,PMRT能够提高局部控制率,延长生存期[1-2]。调强较3D-CRT能显著改善靶区剂量分布同时减少心肺剂量,是目前主流的PMRT照射技术[9-10],但也有研究认为高精度的调强放疗受呼吸运动影响较大,如果使用呼吸管理则可能导致复杂的治疗计划和更长的治疗时间[11]。此外调强的低剂量效应也是临床担忧的问题,有研究表明一定剂量的辐射可导致二次癌症的风险,特别是继发的对侧乳腺癌(contralateral breast cancer, CBC)[12-14]。电子束用于浅表肿瘤治疗有很长的历史,与光子放疗相比,其在组织中射程有限,有利于保护靶区后方的正常组织。然而尽管经典的常规电子束胸壁照射具有可观的疗效和较低的危及器官受量,但并未引起更多临床关注,原因可能是常规单前野电子束照射胸壁时,因靶区内部异质性、体表不规则或胸壁深度高度变化所致的剂量分布欠佳,如若一味追求靶区剂量覆盖则可能导致过高的正常组织受量[15-16]。本研究提出的方法是对常规电子束二维放疗的技术改进,通过添加局部补偿物可改变电子束入射胸壁后的有效治疗深度,局部修正剂量以实现电子束适形放疗,进一步减小心肺受照剂量。对于锁上区,则采用“基部剂量计划补偿”方法[17],以胸壁电子束计划为基础,给予三野调强对PTVsc照射,可较3D-CRT改善靶区剂量分布并一定程度善提高了接野处的均匀性。
应用定制补偿物进行胸壁电子束适形照射的既往研究主要来自于美国M.D.安德森癌症中心[18]和印度WIA癌症研究所[16]。由于国外女性较中国女性体型更肥胖,上述两家外国机构使用了较高的电子束能量(9~22 MeV),尽管可使胸壁靶区达到较好的剂量覆盖,实现较IMRT更低的心脏剂量,但患侧肺受量的各项指标均远超常规限量,存在较高治疗风险。对于电子束能量的选择,国内的医科院肿瘤医院报道了使用6 MeV进行改良根治术后常规放疗的胸壁照射,心肺等器官受量获益明显,剂量安全疗效可观,更具临床应用价值[15]。此外,上述两项国外研究仅针对胸壁靶区单独报道,如果考虑锁上区照射则正常组织的受量预计更高。在本研究中,18例胸壁最大深度≤3 cm的患者使用了9 MeV及以下能量电子束,计划均可满足临床需求。而对于胸壁过深的两例患者,EBCRT联合IMRT计划的患侧肺受量超出本单位剂量限定标准,靶区剂量分布也较IMRT无优势,提示应选用IMRT技术。
大多数乳腺癌放疗患者都有良好的生存预后,然而随着生存时间的明显延长,与乳腺癌无关的死亡增加且总生存率未见显著改善,原因是严重心血管等疾病或二次癌症导致的死亡率增加抵消了放疗在提高长期总生存率上的优势[4, 19]。因此,靶区剂量分布并不是PMRT的唯一重要标准,通过合理选择和应用放疗技术减少重要器官的辐射暴露是降低放疗不良反应发生率、提高总生存率和发挥放疗优势的关键。本研究的剂量学对比结果显示,EBCRT联合IMRT计划的心脏剂量学优势较IMRT较为显著,V25 Gy自10.22%降至1.92%,心脏和LADCA的Dmean分别较IMRT减小了4.79 Gy和15.02 Gy。Sardaro等[20]估算每增加1 Gy的心脏平均剂量可导致心脏病风险增加4%,而Darby等[21]预计心脏剂量增加1 Gy意味着增加7.4%的冠状动脉相关疾病风险(如心肌梗死和缺血性心脏病等),如果根据上述对放疗引起心脏毒性的定量估计,EBCRT联合IMRT可分别降低19.16 %潜在心脏病风险和35.44 %的冠状动脉相关疾病风险。
辐射引发二次癌症的剂量-风险关系是另一个值得引起临床和物理人员关注的问题。Lee等[22]使用电离辐射生物效应模型(BEIR Ⅶ模型)评估了3种PMRT技术的二次癌症风险,结果表明IMRT或容积调强弧形治疗(volumetric modulated arc therapy, VMAT)较3D-CRT在射野外低量区更多,增加了健侧乳腺和肺组织的继发癌症风险。Hall和Wuu[12]也认为IMRT较3DCRT射野更多,增加了正常组织的暴露体积,与此同时IMRT的机器跳数(monitor unit, MU)可达到常规放疗的2至5倍,这可能进一步增加由漏射和散射导致的低剂量效应。Stovall等[14]的研究表明,40岁以下女性接受>1 Gy对侧乳腺辐射剂量后,罹患二次CBC的长期风险升高,Yadav等[13]也报道了近似的研究结果。在本研究中,两种计划健侧肺V5 Gy的结果接近,远低于RTOG 1304的建议限量(V5 Gy < 10%)[23],说明两种技术都对健侧肺的保护较好,但未发现EBCRT联合IMRT比IMRT更优。而对于健侧乳腺,EBCRT联合IMRT的V5 Gy和Dmean显著低于IMRT,说明EBCRT联合IMRT对健侧乳腺保护更好,可降低二次CBC的潜在风险。
电子束适形并非一个新的概念,目前主要有4类技术:电子束MLC(eMLC)调制[24]、电子束弧形治疗(electron beam arc therapy, EAT)[25]、多能多野[5]以及定制补偿物技术。其中eMLC和EAT因设备技术复杂较难普及,多能多野存在电子束衔接和多次摆位(或多次更换附件)问题。Perkins等[26]报道了用于胸壁定制补偿物的3D打印程序,该技术被用于胸壁畸形和胸壁复发PMRT患者,均取得了积极的治疗效果,然而3D打印补偿物技术目前尚处研究阶段,与此同时价格高昂和打印耗时均是需要在商业和临床应用前解决的问题[27]。相比之下,本研究描述的局部补偿物方法可基于放疗科现有设备,使用市售补偿物进行加工实现电子束适形放疗,具有高灵活性和低成本的特点。此外,对术后患侧手臂无法上举的患者(不到2%患者),当常规IMRT双臂外展上举的体位无法完成时,EBCRT联合IMRT可采用传统电子束普放的患侧手叉腰体位,因此可作为一种放疗技术储备以满足不同患者需求。
综上所述,对胸壁较厚的患者仍建议采用IMRT或VMAT技术,而对胸壁厚度≤ 3 cm的左侧乳腺癌根治术后患者,EBCRT联合IMRT对正常组织的保护更好,有利于降低放疗远期并发症和辐射引起二次癌症的潜在风险,但其具体的临床效果和晚期并发症发生情况仍需大样本临床数据进一步证实。
利益冲突 无
作者贡献声明 杨继明负责研究设计、数据收集和论文起草;程杭负责统计分析和论文修改;马敏、张伟超、吴勇参与研究设计并协助论文修改;任江平、郭建新负责技术支持、论文修改和审阅
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