放射治疗相关并发症是影响鼻咽癌长期生存患者生活质量的主要因素。乳突炎是鼻咽癌患者最常见的放疗后耳部并发症，发生率高达25.7%~36.1%^[1-3]。放疗后乳突炎的发病机制和转归尚未完全阐明。放疗导致的咽鼓管器质性和功能性损伤被认为是放疗后乳突炎发生的关键因素^[3-5]。

既往大多数研究均通过磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)影像来分析放疗后乳突炎的发病率、危险因素和疾病转归^{[1-2, 6-7]}。乳突炎在MRI图像中呈现乳突浑浊的典型影像学表现。然而上述研究存在以下局限性：仅通过影像学表现诊断乳突炎，未结合患者的症状特点；未区分放疗前已存在的乳突炎与放疗所致乳突炎，未阐明两者的不同转归特点；未研究放疗所致鼻咽周围结构如咽鼓管咽口、腭帆张肌等病变与放疗后乳突炎发生之间的关系；未排除相关耳科治疗对放疗后乳突炎发生发展的影响。鉴于此，本研究将探讨鼻咽癌放疗后乳突炎发生发展和转归的自然病程及其发生的相关危险因素。

1. 临床资料：回顾性分析2010年5月至2017年2月在中山大学孙逸仙纪念医院诊断并接受放疗的204例鼻咽癌患者的临床资料。入选标准：病理诊断为鼻咽癌的初治患者；仅接受放疗或接受同步放化疗；放疗前及放疗后3、12、24个月随访时的MRI影像资料保存完整。排除标准：鼻咽癌复发或放疗后合并或继发其他恶性肿瘤；放疗前合并慢性化脓性中耳炎、中耳胆脂瘤、中耳良恶性肿瘤等。所有患者均接受完善的治疗前评估，按照国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会(Union for International Cancer Control, UICC/American Joint Committee on Cancer, AJCC)分期系统第8版进行分期。所有患者均接受原发肿瘤部位和颈部区域的放疗(调强或三维适形放疗)。鼻咽部总剂量为66~78.6 Gy。鼻咽部邻近区域的平均剂量分别为：乳突35.35 Gy，耳蜗52.04 Gy，咽鼓管58.66 Gy，内听道50.31 Gy，鼓室46.25 Gy，前庭43.97 Gy。其中，Ⅰ期和Ⅱ_A期患者仅接受放疗；Ⅱ_B期患者行同步放化疗；Ⅲ~Ⅳ期患者接受同步放化疗伴或不伴新辅助化疗。204例鼻咽癌患者的详细信息见表 1。本研究通过中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会审核(编号：2020-KY-123)，并获得患者知情同意。

表 1(Table 1)

表 1 204例鼻咽癌患者的基本信息 Table 1 Characteristics of 204 patients with nasopharyngeal carcinoma 项目 例数 构成比(%) 年龄(岁)      < 50 136 66.7     ≥50 68 33.3 性别     男 146 71.6     女 58 28.4 T分期     T1 28 13.7     T2 90 44.1     T3 56 27.5     T4 30 14.7 N分期     N0 11 5.4     N1 35 17.2     N2 106 52.0     N3 52 25.5 临床分期     Ⅰ 6 2.9     Ⅱ 21 10.3     Ⅲ 101 49.5     Ⅳ 76 37.3 化疗     有 194 95.1     无 10 4.9 糖尿病     有 7 3.4     无 197 96.6 高血压     有 24 11.8     无 180 88.2

表 1 204例鼻咽癌患者的基本信息 Table 1 Characteristics of 204 patients with nasopharyngeal carcinoma

2. 评价指标：所有患者在放疗前及放疗后3、12、24个月进行MRI检查。MRI成像采用荷兰Philips 1.5 T超导型MRI成像系统。在MRI影像T2加权图片上自鼓室天盖至乳突尖连续等距选取5个层面，通过Image J软件绘制每个层面乳突轮廓，计算乳突面积，然后与扫描层厚相乘获得该层体积。随后各层体积求和得到乳突轮廓体积。在以同样方法获得乳突高信号的体积后，计算乳突高信号所占乳突比例。根据乳突高信号的范围将乳突浑浊程度分成4级：0级(病变范围≤乳突气房体积的5%)、1级(病变范围占乳突气房体积的6%~33%)、2级(病变范围占乳突气房体积的34%~67%)和3级(病变范围占乳突气房体积的68%~100%)^[1-2]。将2~3级乳突浑浊定义为乳突炎，0~1级乳突浑浊定义为无乳突炎^[8-9]。此外，在MRI T2加权图像中选取咽鼓管中下部层面测量腭帆张肌的横截面积。此层面通常能同时获得下鼻甲、翼外肌、咽鼓管软骨、腭帆张肌、翼内肌和腭帆提肌等结构标志。通过Image J软件进行腭帆张肌横截面积的描绘和计算，在放疗前及放疗后3、12、24个月动态观察腭帆张肌的横截面积变化。

3. 随访：通过电话随访调查所有患者在放疗前后有无接受耳科治疗，观察放疗后乳突炎的自然病程及转归。

4.统计学处理：采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，定量数据以x±s表示，组间比较采用t检验；定性数据以例数和百分比表示，组间比较采用χ²检验。通过单因素分析评估每个变量的重要性，多因素logistic回归分析中选择P < 0.2为输入方程标准，使用向后方法进行逐步多因素logistic回归分析以选择最佳拟合模型，筛选出与放疗后乳突炎发生相关的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

1. 放疗前及放疗后不同时间乳突炎的发生率：放疗前及放疗后3、12和24个月鼻咽癌患者乳突炎的发生率分别为20.6%(84/408耳)、41.2%(168/408耳)、22.3%(91/408耳)和19.6%(80/408耳)。放疗后3个月乳突炎的发生率与放疗前及放疗后12和24个月的发生率差异有统计学意义(χ²=40.51、33.54和44.86，P < 0.001)，而放疗后12和24个月乳突炎的发生率差异无统计学意义(P > 0.05)。

2. 放疗前乳突炎在放疗后不同时间的转归：放疗后3个月，38.1%(32/84耳)的患耳乳突炎缓解；放疗后12个月，61.9%(52/84耳)的患耳乳突炎缓解；放疗后24个月，67.9%(57/84耳)的患耳乳突炎缓解。放疗前乳突炎在放疗后3个月与12个月时的缓解率比较差异有统计学意义(χ²=9.52，P=0.002)，而在放疗后12个月与24个月时的缓解率差异无统计学意义(P= 0.419)。

在放疗前乳突炎患者中，有7例(14耳)患者在病程中接受过鼓膜穿刺或置管治疗，另有9例(10耳)患者失访。在该组余下未接受任何耳科治疗的54例(60耳)患者中，乳突炎在放疗后3、12和24个月时的自然缓解率分别为43.3%(26/60耳)、65.0%(39/60耳)和73.3%(44/60耳)。放疗前与放疗后3个月时比较，差异有统计学意义(χ²=33.19，P < 0.001)；放疗后3个月与12个月时比较，差异有统计学意义(χ²=5.67，P= 0.017)；放疗后12个月与24个月比较，差异无统计学意义(P=0.323)。

3. 放疗前正常耳在放疗后的反应：放疗前正常耳在放疗后3、12、24个月时乳突炎的发生率分别为35.8%(116/324耳)、18.2%(59/324耳)和16.4%(53/324耳)。放疗后3个月与放疗后12个月比较，差异有统计学意义(χ²=25.43，P < 0.001)；放疗后12个月与放疗后24个月比较，差异无统计学意义(P=0.533)。

在放疗后3个月时新发乳突炎的患者中，有11例(21耳)患者在病程中接受过鼓膜穿刺或置管治疗，另有6例(12耳)患者失访。在该组余下未接受任何耳科治疗的63例(83耳)患者中，乳突炎在放疗后12和24个月时的自然缓解率分别为63.9%(53/83耳)和75.9%(63/83耳)，放疗后3个月与12个月比较，差异有统计学意义(χ²=77.86，P < 0.001)；放疗后12个月与24个月比较，差异无统计学意义(P=0.091)。

4. 放疗所致乳突炎发生的相关危险因素分析：对放疗前无乳突炎的197例患者(共324耳)在放疗后24个月内是否发生乳突炎进行单因素分析，结果显示，T分期、临床分期、咽鼓管咽口侵犯情况、放疗剂量与患者是否发生乳突炎有关(χ²=7.67、7.42、6.95、5.38，P < 0.05，表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 单因素分析鼻咽癌放疗所致乳突炎发生的相关危险因素(324耳) Table 2 Risk factors for radiation-induced mastoiditis obtained using the univariate analysis (324 ears) 因素 无乳突炎 乳突炎 χ2值 P值 性别     男 137 98 0.33 0.567     女 55 34 年龄(岁)      < 50 141 84 3.54 0.060     ≥50 51 48 T分期     T1~2 131 70 7.67 0.006     T3~4 61 62 N分期     N0~1 49 22 3.58 0.058     N2~3 143 110 临床分期     Ⅰ~Ⅱ 35 10 7.42 0.006     Ⅲ~Ⅳ 157 122 WHO病理分型     1 5 6 0.90 0.343     2 187 126 糖尿病     无 185 127 0.004 0.947     有 7 5 高血压     无 171 119 0.10 0.753     有 21 13 吸烟     无 112 76 0.02 0.892     有 80 56 饮酒     无 167 114 0.03 0.873     有 25 18 咽鼓管咽口侵犯     无 131 71 6.95 0.008     有 61 61 咽隐窝侵犯     无 75 47 0.40 0.528     有 117 85 腭帆张肌侵犯     无 158 100 2.06 0.151     有 34 32 腭帆提肌侵犯     无 149 92 2.57 0.109     有 43 40 放疗剂量(Gy)     ≤70 174 108 5.38 0.020      > 70 18 24 注：WHO.世界卫生组织；无乳突炎192耳，乳突炎132耳

表 2 单因素分析鼻咽癌放疗所致乳突炎发生的相关危险因素(324耳) Table 2 Risk factors for radiation-induced mastoiditis obtained using the univariate analysis (324 ears)

多因素logistic回归分析结果显示，年龄≥50岁、临床分期为Ⅲ~Ⅳ期、放疗剂量 > 70 Gy、肿瘤侵犯咽鼓管咽口是鼻咽癌患者放疗所致乳突炎发生的独立危险因素(OR=1.75、2.73、2.07、1.83，P < 0.05，表 3)。

表 3(Table 3)

表 3 多因素logistic回归分析鼻咽癌放疗所致乳突炎发生的相关危险因素 Table 3 Risk factors for radiation-induced mastoiditis obtained using the multivariate analysis 因素 β OR 95% CI P值 年龄≥50岁 0.561 1.753 1.063~2.892 0.028 临床分期Ⅲ~Ⅳ期 1.005 2.731 1.274~5.854 0.010 放疗剂量 > 70 Gy 0.725 2.065 1.052~4.053 0.035 侵犯咽鼓管咽口 0.605 1.831 1.143~2.933 0.012

表 3 多因素logistic回归分析鼻咽癌放疗所致乳突炎发生的相关危险因素 Table 3 Risk factors for radiation-induced mastoiditis obtained using the multivariate analysis

5. 放疗后腭帆张肌横截面积变化与乳突炎发生的关系：51例患者(102耳)在MRI影像中可辨别腭帆张肌的完整结构，放疗前、放疗后3、12、24个月时腭帆张肌的横截面积分别为(42.61±2.38)、(35.90±3.25)、(32.06±3.29)和(30.74±2.83)mm²。放疗前与放疗后3个月、放疗后3个月与放疗后12个月、放疗后12个月与放疗后24个月时的腭帆张肌横截面积差异均有统计学意义(t=16.54、8.64、2.52，P < 0.05)。在放疗后12和24个月时腭帆张肌的萎缩程度与乳突炎的发生有关(t=-3.32、-2.99，P < 0.05，表 4)。

表 4(Table 4)

表 4 鼻咽癌患者乳突炎与放射治疗后不同时间腭帆张肌横截面积减少的关系(mm2, x±s) Table 4 Relationship between the atrophied area of the tensor veli palatini muscle at different times after radiotherapy and radiation-induced mastoiditis (mm2, x±s) 乳突情况 3个月 12个月 24个月 无乳突炎 6.40±3.63 9.92±3.80 11.18±3.39 乳突炎 6.96±3.41 12.84±3.35 13.68±2.73 t值 -0.79 -3.32 -2.99 P值 0.434 0.001 0.004 注：放疗后3个月无乳突炎和患乳突炎例数分别为57和45耳，放疗后12个月分别为79和23耳，放疗后24个月分别为83和19耳

表 4 鼻咽癌患者乳突炎与放射治疗后不同时间腭帆张肌横截面积减少的关系(mm2, x±s) Table 4 Relationship between the atrophied area of the tensor veli palatini muscle at different times after radiotherapy and radiation-induced mastoiditis (mm2, x±s)

本研究显示，放疗前正常耳在放疗后3个月时的乳突炎发病率为35.8%，但在放疗后12个月时这部分乳突炎超过半数得到明显缓解，与既往研究结果基本一致^[1]。放疗可导致咽鼓管及周围组织出现急性损伤，包括炎性细胞渗出、水肿、充血、局灶性坏死等，从而导致乳突炎的发生。急性放疗损伤的极期多发生于放疗后3个月^[10]，并持续至放疗后6~12个月，随后炎症和水肿可部分或完全消退^[11-13]。之后，咽鼓管黏膜可发生萎缩、纤维化，并继发咽鼓管粘连、狭窄、闭锁等，导致咽鼓管功能永久性受损，这可能是放疗后24个月时仍有16.4%的患耳持续存在乳突炎的原因。

既往研究表明，鼻咽癌放疗前已发生乳突炎的患者在放疗后乳突炎的发生率更高^[14]，然而本研究结果显示，放疗前合并乳突炎并不影响放疗后乳突炎的远期预后，提示放疗可能通过消除肿瘤对咽鼓管的机械压迫促进咽鼓管功能的恢复。此外，放疗可抑制致病细菌的活性，减少鼻咽部逆行感染发生的机会^[15]。这些推测可以解释放疗前并发乳突炎的患耳在放疗后3个月时患病率降低的现象。

本研究的多因素回归分析显示，年龄≥50岁、临床分期为Ⅲ~Ⅳ期、放疗剂量 > 70 Gy、肿瘤侵犯咽鼓管咽口是鼻咽癌放疗后乳突炎发生的危险因素，这与既往研究结果基本一致^{[7, 16]}。放疗剂量是影响放疗后乳突炎发生发展的重要因素，并且存在剂量-效应关系。既往研究表明，乳突气房接受的放射剂量 > 30 Gy或咽鼓管接受的放射剂量 > 50 Gy时，乳突炎的发生率明显升高^{[2, 7]}。因此，为了保护咽鼓管功能并减少乳突炎的发生率，治疗鼻咽癌推荐的最大放射剂量通常是70 Gy^{[3, 17]}。高龄患者的放疗后乳突炎易感性可能归咎于年龄相关性血管功能障碍^[18]。

腭帆张肌是调节咽鼓管开放的主要肌肉。有国内学者报道，放疗后3个月时部分患者的腭帆张肌横截面积有增大趋势^[19]，然而本研究未发现类似现象，这可能是放疗较少导致肌肉水肿所致^[20]。目前推测，放疗主要通过损伤腭帆张肌的滋养血管和神经导致腭帆张肌失去神经支配和营养供应障碍，从而促进放疗后腭帆张肌萎缩^{[19, 21]}，导致咽鼓管的开放功能受限，最终使得鼻咽癌放疗后乳突炎发生率增加。本研究结果显示，在放疗后3个月时，腭帆张肌横截面积的减少与乳突炎的发生无明显关联，推测可能此时处于放疗急性损伤期，黏膜水肿和纤毛损伤是导致咽鼓管功能障碍的主要原因。

本研究存在以下局限性：本研究为回顾性研究，随访时间截点不足。未研究放射野范围内放射剂量的分布对乳突炎发生发展的影响。板障型或硬化型乳突的浑浊程度在MRI成像中通常会被低估，可能影响乳突炎发生率的统计。期待未来开展多中心、前瞻性并结合CT影像和耳科检查数据的研究，来全面探索鼻咽癌放疗后乳突炎发生发展规律以及干预措施效果。

总之，鼻咽癌患者乳突炎的发生率在放疗后3个月时明显增加，在放疗后12个月时明显下降。75.9%的放疗所致乳突炎在放疗后24个月时自愈。年龄≥50岁、临床分期为Ⅲ~Ⅳ期、放疗剂量 > 70 Gy、肿瘤侵犯咽鼓管咽口是放疗所致乳突炎发生的独立危险因素。腭帆张肌在放疗后的萎缩与乳突炎的持续有关。值得注意的是，本研究中乳突炎是基于MRI影像得出的诊断，并不能完全区分化脓性中耳炎和分泌性中耳炎，并且绝大多数患者均未出现耳流脓症状，故推测大部分乳突炎可能是分泌性中耳炎。因此，后续研究可以通过影像学结合耳专科检测如声导抗、耳内镜等进一步明确放疗后分泌性中耳炎的发生发展。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  熊浩、曾海仓负责研究设计、临床数据收集及分析、论文撰写；蔡兆熙、毕卓菲负责临床数据分析；郑亿庆负责研究设计及文章修改