女性乳腺癌是发达国家及发展中国家比较常见的癌症之一，而男性乳腺癌的发病率很低。男性乳腺癌在所有乳腺癌中所占比例和在男性癌症中所占比例均 < 1%^[1]。近些年来男性乳腺癌发病率呈线性增长^[2-3]，1990—2017年调查数据显示，男性乳腺癌发病率在全球195个国家总体升高了32%，女性乳腺癌升高了17%，二者发生率显著正相关^[4]。众所周知，日本原爆幸存者研究队列及接受放疗的女性的研究证实，中高剂量辐射与女性乳腺癌相关，但有研究表明，男性乳腺癌可能也与辐射有关，并且男性乳腺癌风险比女性更高^[5-7]，但男性乳腺癌病例数较少，因此得出该结论仍需谨慎。目前我国大约有放射工作人员数60万，其中保守估计男性约38.4万，从事职业放射性工作的人员也逐步进入癌症高发期，目前我国最新标准GBZ 97-2017《职业性放射性肿瘤判断规范》^[8]所提供的可计算病因概率的肿瘤名单中没有男性乳腺癌。2019年，英国工伤咨询委员会(Industrial Injuries Advisory Council, IIAC)将其纳入职业性放射性肿瘤名单^[9]。美国劳工部和疾病预防控制中心的职业性放射性肿瘤判断系统(National Institute for Occupational Safety and Health-Interactive RadioEpidemiological Program，NIOSH-IREP)纳入了男性乳腺癌，并提供了判断方法^[10]。因此，估算我国职业放射工作人员罹患男性乳腺癌的归因风险，成为放射工作人员职业健康工作中备受关注和亟待解决的问题，本研究将探索男性乳腺癌病因判断方法，对未来将其纳入到职业性放射性肿瘤名单具有指导意义，也为我国职业放射工作人员男性乳腺癌的病因判定提供理论依据。

1. 病因概率(PC)值的计算：男性乳腺癌PC的计算同其他癌症一样，都是基于其癌症特有的超额危险模型及其危险系数。超额危险模型的建立，则是基于有相当规模病例发生的人群队列。男性乳腺癌的发病例数少，且辐射不是全人群男性乳腺癌的主要病因^[11]，辐射人群中男性乳腺癌发病例数更少。PC的计算公式见公式(1)。病因判定界限值取PC的95%上限值^[8]，或99%上限值^[12]。男性乳腺癌病例少，模型拟合所得危险系数不确定性大，则其可信限宽，相应的上限值大，不是因为事实值大^[11]，而是因为其不确定性大^[13]。

2. 男性乳腺癌ERR值的计算方法：现有数据条件下，男性乳腺癌的病因判断方法可以根据，但不限于以下两种：

(1) 方法A：使用Little和McElvenny^[7]利用日本原爆幸存者数据拟合得到的男性乳腺癌ERR模型参数，根据相乘模型即可直接计算我国男性乳腺癌ERR，见公式(2)，同时需要考虑剂量剂量率效应因子(DDREF)=1.5。

式中，α为单位剂量ERR值，Sv^-1；D为男性乳腺剂量，Sv；β₁，β₂，β₃分别为患癌年龄、间隔时间、初照年龄的函数；a为患癌年龄，岁；t为间隔时间，岁；e为初照年龄，岁。公式2男性乳腺癌发病危险α为27.68/ Sv(95%CI：1.81~90.16)；D为男性乳腺剂量，Sv，需要根据个人剂量和器官剂量转换系数换算获得；β₁为0.7，无β₂值，β₃为0.99^[7]。

(2) 方法B：直接使用女性乳腺癌超额危险代替男性。目前官方在用的男性乳腺癌PC计算方法是美国劳工部2002年起用的NIOSH-IREP^[14]。鉴于男性乳腺癌发病例数少，危险因素认知不足，没有可用的男性乳腺癌超额危险数据，其采用的是女性乳腺癌的ERR/Sv和男性乳腺癌的基线发病率。其方法依据是男性乳腺癌同女性乳腺癌有相似的激素促进危险因素。具体表现为：①男性乳腺癌发生同女性乳腺癌一样随年龄显著增加。②同绝经后女性，男性乳腺癌发生与成年早期超重相关。③男子女性型乳房是男性乳腺癌的危险因素。④乳房组织老化数学模型提示，乳房组织雌激素浓度差异可以充分解释乳腺癌发生的性别差异。此外，激素与电离辐射在日本原爆幸存者研究中显示相乘关系^[14]。

对于乳腺癌风险研究是基于Preston等^[15]对于一些队列中乳腺癌的发病率的合并分析，其中有寿命队列研究(LSS)。乳腺癌更符合超额绝对风险模型，利用绝对风险模型预测更为稳定，女性乳腺癌的超额绝对风险(EAR)模型，公式(3)如下：

式中，e为受照年龄，岁；a为患癌年龄，岁；η为到达年龄的指数。基线采用两种方式，一种是根据女性乳腺癌的发病率基线，二是采用男性乳腺癌的发病率基线。女性ERR直接采用我国现行标准GBZ 97-2017《职业性放射性肿瘤判断规范》^[8]，而男性ERR需要通过EAR模型计算得出，见公式(4)，其中乳腺癌基线则采用我国2015年男性乳腺癌发病率^[16]。

3. 个例受照信息及剂量计算方法：该患者男性在2013年78岁时被诊断为乳腺癌。具体信息如下：1961年8月至1996年10月主要从事医用X射线诊断及骨科复位工作，期间使用的操作机器主要以200~500 mA医用X射线机，30~50 mA医用X射线机少量使用。该患者工作的3个时期(1961—1966年、1967—1976年、1977—1980年)，分别为6、10和4年，从事放射诊断工作期间工作量为：①透视：324 000人次。②胃肠胆囊造影检查：11 520人次。③摄片曝光数：491 280张次。④骨折复位：1 000人次。防护条件差，无防护用品(无铅裙、铅椅)。按照标准GB/T 16149-2012《外照射慢性放射病剂量估算规范》^[17]通过计算归一化工作量，估算该患者工作期间每年个人剂量计位置处的累积皮肤剂量。然后按照其射线为35 MeV光子正向照射，根据国际放射防护委员会(ICRP)116^[18]附录表B17和ICRP 74^[19]附录表A1和A24提供的个人剂量到器官剂量转换方法及其中的参数值，估算剂量。

根据以上方法算得到的该病例个人剂量到乳腺器官剂量转换系数为0.719，据估算该患者累积乳腺剂量约为2.60 Gy。根据该患者每年接受乳腺剂量结合上述两种ERR计算方法，估算PC值。方法A估算的PC均值为94.6%，PC 95%的上限为98.3%。方法B采用女性乳腺癌的发病率来计算PC均值为70.3%，PC 95%的上限为153.3%；采用男性乳腺癌的发病率计算PC均值为99.2%，但关于男性乳腺癌PC不确定度计算未有相关数据，按照我国现行标准GBZ 97-2017《职业性放射性肿瘤判断规范》^[8]，利用以上两种方法95%PC上限均>50%，即可判定为该病例是由于从事职业性放射性工作所致。

利用日本原爆幸存者拟合得到的男性乳腺癌ERR模型与BEIRVII提供的女性乳腺癌EAR模型两种方法，对既往1例被诊断为男性乳腺癌病例进行乳腺剂量及其病因概率的计算。结果显示，通过男性乳腺癌ERR模型计算95%PC上限为98.3%；利用女性乳腺癌EAR模型和女性乳腺癌发病率基线则95%PC上限为153.3%，若采用男性乳腺癌发病基线，PC均值为99.2%，通过以上方法该患者均可被诊断为由职业性放射性暴露所致。就本次案例分析来讲，采用女性乳腺癌EAR模型和女性乳腺癌发病率基线计算95%PC上限的门槛，要低于男性乳腺癌ERR模型。因此，按照病患利益最大化的原则，在排除家族遗传因素外，可根据我国现行标准GBZ 97-2017《职业性放射性肿瘤判断规范》^[8]中女性乳腺癌ERR风险，估算男性乳腺癌PC值，方法可行且估算门槛低。

作为罕见癌症，男性乳腺癌的病因判断方法学的资料有限，关于人群间的危险转移，NIOSH-IREP^[14]是采用相加与相乘加权的转移模型。本研究考虑到同为亚洲人，种族相近，故采用了与女性乳腺癌一样的相乘模型进行危险的人群转移。关于职业性放射性肿瘤判定的重点是95%PC是否≥50%，根据本文中案例分析，虽然PC均值方法A＞方法B，但我国现行标准中PC值不确定范围要大于方法B，关于我国目前标准中关于不确定的计算还有改进的空间。通过对流行病学、统计学、危险估计建模、危险人群转移、剂量学因素及其他危险因素的影响等进行了评估该程序采用蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟方法来计算索赔者的归因份额和不确定性分布，是今后为修制订我国职业性放射性肿瘤判断规范进行研究的重点^[13]。

本研究探索了男性乳腺癌的病因判断方法。既往因职业性放射暴露因素而发病的病例索赔数量非常有限，如全国性的医用诊断X射线工作者队列暴露组仅有1例发病。目前，美国与英国也均已将其纳入赔偿名单内^{[9, 14]}，因为其潜在索赔数量和社会经济负担非常有限，在完善PC不确定度计算的前提下，可以考虑将其纳入职业性放射性肿瘤名单。在排除遗传因素外，对具备完善放射性职业暴露史和潜伏期外发病的男性乳腺癌患者予以确诊，使我国职业性放射性肿瘤判断更加科学合理，以满足潜在的索赔需求。

利益冲突  无

作者贡献声明  苏垠平负责收集资料、整理数据、数据分析和论文撰写；孙志娟负责数据分析验证及论文修改；樊芳负责提供个例受照资料；孙全富负责论文选题及论文撰写指导