近距离放射治疗是子宫颈癌标准治疗中不可或缺的一种治疗方式，通常用于肿瘤的局部加量治疗，已被证实可有效降低肿瘤复发率，提高患者生存率^[1]。随着后装技术的发展，图像引导下的三维近距离放疗和图像配准技术已广泛应用于临床精确放疗。目前对于多次近距离放疗，为保证危及器官不受过量照射，假设每次治疗中，危及器官的高剂量区域位于相同的位置^[2]。这种评估方式不够精确，忽略了解剖位置变化，造成正常组织限量相对保守，限制了靶区剂量的提高。因此，为降低危及器官的位置形变差异对近距离治疗中的剂量学影响，提高评估精度，本研究探讨了形变配准(deformable image registration, DIR)技术在分次间近距离放疗计划评估中的应用，分析该技术在临床使用中的可行性。

1. 病例资料：回顾性选取2019年10月到2020年3月陕西省肿瘤医院13例宫颈癌术后完成外照射+近距离放疗的患者资料，其中外照射均为50 Gy/25次的6 MV X射线容积旋转调强放射治疗。近距离治疗时，患者在定位之前均排空直肠和膀胱，给膀胱注入80 cm³生理盐水。每个病例选择近距离治疗疗程中CT定位的4次计划，单次剂量为6~7 Gy，病例的计划为腔内联合组织间插植近距离放疗，腔内治疗采用X射线管施源器，插植针为3~8个。靶区和正常组织均由同一名医生勾画，放疗计划由同一名物理师完成。

2. 设备：采用荷兰飞利浦大孔径模拟定位CT扫描，层厚为3 mm。美国瓦里安GammaMed Plus后装治疗机，施源器插植针型号为GM11004670，X射线管施源器为曼彻斯特型施源器，型号为GM1006940，计划系统为美国瓦里安Eclipse，采用美国医学物理学家学会(AAPM)TG43(American Association of Medical Physicists Task Group 43)号报告中推荐的算法，假设源施源器和人体为均质水，形变配准软件采用MIM 7.0.6，统计分析软件为SPSS 22.0。

3. 累积剂量计算和比较：流程如图 1所示。基于剂量体积直方图(dose volume histogram, DVH)的简单累积剂量。将每个病例中4次计划相关的CT、剂量、结构轮廓文件通过网络传至MIM，根据L-Q模型，将每个计划中靶区D₉₀，直肠、膀胱、小肠、结肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}的物理剂量转换为等效生物学剂量(equivalent dose in 2 Gy/fraction, EQD2)D_eqd2，在忽略每次CT解剖位置差异的情况下，分别统计每个病例的靶区和危及器官总的剂量D_simple。通过组织结构的布尔运算找出正常组织受量的区域Vol_{OARN cm³}，如膀胱D_{2 cm³}受量区域为：Vol_{bladder2 cm³}。

图 1 形变配准与简单DVH累加情况下累积剂量的计算和对比流程 Figure 1 The calculation and comparison process of cumulative doses obtained using DIR and simple DVH summation

基于形变配准的累积剂量。选择4次计划中的CT、D_eqd2、结构轮廓，利用MIM软件形变剂量叠加工作流执行形变配准和剂量叠加，将第4次CT作为目标CT，其余3次CT作为源CT。统计经形变剂量叠加后的靶区D₉₀，直肠、膀胱、小肠、结肠D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³}的累积剂量D_deform。

D_simple和D_deform的差异分析。统计靶区和危及器官的累积剂量差异D_diff，并分析差异是否具有统计学意义。

形变配准对靶区剂量提升的影响。理论上，经形变配准后的正常组织累积剂量会低于未经形变配准情况下的累积剂量，计算D_simple和D_deform的差值得到D_diff，利用膀胱和直肠的D_diff作为剂量限值，重新做计划，得到形变配准给靶区剂量提升带来的收益。

D_diff与相似系数(dice similarity coefficient, DSC)的相关性分析，以证实解剖位置的变化是累计剂量差异的主要来源。利用MIM软件形变配准质控分析工具，得到正常组织受量区域的DSC系数，用以表示有无形变配准两种情况下Vol_{OARN cm³}的位置差异，评估形变配准精度。DSC系数是一种集合相似度度量指标，通常用于计算两个样本的相似度，值的范围0~1，结果最好时值为1，最差时值为0。

在差异有统计学意义的剂量评估指标中，分析经形变配准带来的剂量学差异D_diff与Vol_{oarN cm³}的DSC系数是否具有统计学相关性。

4. 形变配准方法：根据彭清河等^[3]和Teo等^[4]的研究经验，为降低施源器对配准精度的影响，将施源器勾画出来并指定CT值为0 HU，为增加危及器官和其临近软组织的对比度，将勾画出来的的膀胱和肠道等指定CT值为1 000 HU。使用MIM软件的形变剂量叠加工作流进行形变剂量叠加，以最近一次的CT作为参考CT，其他次的CT作为形变CT。首先利用基于边框的辅助配准功能，按照骨性标记，通过平移和旋转做刚性配准。然后利用形变配准引擎工具进行形变配准，它是一种基于灰度图像的受约束的自由形式形变配准算法。自动形变配准后由医生通过形变质量控制工具检查配准精度，若有问题则手动调整，做局部优化处理。

5. 配准结果评估：美国医学物理学家学会TG132号报告^[5]指出，由于时间和资源的限制，定量的验证并不总是可能的，因此在常规的临床实践中，应进行图像配准的定性验证，以确保配准的可接受性。配准结果由医生通过MIM软件的形变配准评估工具予以评估审核，评估范围为施源器和靶区附近的组织。统计靶区、膀胱、直肠、小肠、乙状结肠DSC值，对配准结果进行客观数据评估，该数据仅作评估参考，不作为修改依据。

6. 统计学处理：应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。形变配准组和简单DVH累加组之间累积剂量的均值差异进行配对样本t检验，相关性检验采用Pearson相关系数表示。P < 0.05为差异有统计学意义。

1. 形变组和简单DVH累加组数据差异对比：剂量差异对比结果如表 1所示。乙状结肠(D_{2 cm³}、D_{1 cm³}、D_{0.1 cm³})、膀胱(D_{0.1 cm³})和靶区(D₉₀)经形变配准后的累积剂量与简单累加DVH的累积剂量的差异均无统计学意义(P>0.05)，其他统计参数的差异均有统计学意义(t=-4.06~-2.15, P < 0.05)，且经形变配准后的累积剂量均有不同程度的降低，范围为1.51~3.21 Gy。

表 1(Table 1)

表 1 靶区和危及器官在形变配准和简单DVH累加情况下的累积剂量对比(Gy, x±s) Table 1 Comparison of cumulative doses to targets and organs at risk between DIR and simple DVH summation(Gy, x±s) 参数 形变配准(Gy) DVH累加(Gy) 剂量差异(Gy) t值 P值 靶区   D90 28.52±8.26 27.94±5.92 -0.58±3.63 0.50 0.63 膀胱   D2 cm3 23.09±2.93 25.56±3.90 2.47±1.92 -3.65 0.01   D1 cm3 25.49±3.54 28.32±4.86 2.82±2.73 -2.93 0.02   D0.1 cm3 32.25±6.25 37.03±6.54 4.78±6.30 -2.15 0.07 直肠   D2 cm3 16.84±3.92 18.88±3.68 2.05±1.61 -4.02 0.00   D1 cm3 19.41±4.18 20.92±1.33 1.51±1.58 -3.02 0.02   D0.1 cm3 25.65±5.07 28.85±5.49 3.21±2.50 -4.06 0.00 小肠   D2 cm3 8.20±3.39 9.62±3.77 1.42±0.99 -3.52 0.02   D1 cm3 9.34±3.56 10.89±1.72 1.55±1.28 -2.96 0.03   D0.1 cm3 12.38±5.07 14.81±5.91 2.43±1.95 -3.06 0.03 乙状结肠   D2 cm3 12.52±4.43 13.24±6.64 0.73±3.37 -0.57 0.59   D1 cm3 14.20±5.26 15.28±2.88 1.08±3.92 -0.73 0.50   D0.1 cm3 19.37±7.66 21.83±11.75 2.46±6.18 -1.05 0.33 注：D90. 90%体积接受到的照射剂量; Dx cm3. x cm3体积接受到的剂量照射

表 1 靶区和危及器官在形变配准和简单DVH累加情况下的累积剂量对比(Gy, x±s) Table 1 Comparison of cumulative doses to targets and organs at risk between DIR and simple DVH summation(Gy, x±s)

2. DSC系数与剂量差异相关性：选取结果1中差异有统计学意义的参数，对其剂量差异和DSC系数进行相关性检验，结果如表 2所示，经双侧皮尔逊相关性检验，除直肠D_{0.1 cm³}外，均无明显的相关性。膀胱和直肠D_{2 cm³}的DSC值近似为0.8。

表 2(Table 2)

表 2 剂量差异与相似系数相关性检验(x±s) Table 2 Correlations between dose difference and DSC(x±s) 组织 剂量差异(Gy) 相似系数 相关系数 P值 膀胱   D2 cm3 2.47±1.92 0.75±0.08 -0.02 0.97   D1 cm3 2.82±2.73 0.74±0.08 -0.09 0.83 直肠   D2 cm3 2.05±1.61 0.75±0.08 -0.39 0.27   D1 cm3 1.51±1.58 0.70±0.17 -0.57 0.08   D0.1 cm3 3.21±2.50 0.65±0.17 -0.72 0.02 小肠   D2 cm3 1.42±0.99 0.64±0.17 -0.09 0.86   D1 cm3 1.55±1.28 0.67±0.15 -0.32 0.54   D0.1 cm3 2.43±1.95 0.63±0.15 -0.21 0.69 注：D90. 90%体积接受到的照射剂量，Dx cm3. x cm3体积接受到的剂量照射

表 2 剂量差异与相似系数相关性检验(x±s) Table 2 Correlations between dose difference and DSC(x±s)

3. 形变配准结果评估：所有病例的自动形变配准结果均需要经过医生的严格审核确认。膀胱和直肠DSC相似度系数均>0.8，根据TG132号报告^[5]，可认为形变配准结果较好，而其余组织形变配准结果不理想，小肠和结肠仅为0.52和0.45。

4. 形变配准后的靶区剂量收益：由表 1可知，经形变配准后，正常组组织受量均有不同程度的降低。根据结果2和3，选择配准精度较高的危及器官参数，即膀胱和直肠的D_{2 cm³}，计算经形变配准后膀胱和直肠D_{2 cm³}降低数值，以此作为计划剂量限值，在每个病例最新一次CT4上，重新做计划，得到靶区D₉₀因形变配准而获得的剂量提升收益，经EQD2转换，最小为46.4 cGy，最大为1 344.4 cGy，中位数为150 cGy。

有研究指出，近距离治疗分次间因OAR解剖结构变化或OAR与施源器相对位置的变化，会给实际治疗带来不确定性^[6]，且因近距离治疗所用的源剂量梯度大，使OAR和靶区的剂量评估不够精确，从而影响医生对患者治疗方案的制定和实施，降低患者治疗效果，甚至造成局部复发。根据Nesvacil等^[7]的研究，在4分次的宫颈癌近距离治疗中，因分次间组织结构差异，正常组织物理剂量20%的不确定性，可引起4~8 Gy的EQD2的剂量偏差。因此，近距离治疗分次间累积剂量的精确评估值得深入研究。

本研究认为目前通过简单累加DVH参数得到OAR累积剂量的方法是一种相对保守的评估方式，高估了正常组织限量，这一结果与一些学者的研究结果类似，如Teo等^[4]、Kadoya等^[8]和Swamidas等^[9]也基于灰度形变配准算法研究了宫颈癌腔内近距离照射分次间经形变配准后的剂量差异，发现直肠和膀胱D_{2 cm³}剂量均有不同程度的降低。但小体积高量区域配准结果的DSC数值不是特别高，高剂量区域形变配准的不确定性较大。

虽然简单累加方法不会增加OAR产生不良反应的风险，但一定程度上阻碍了靶区剂量的提高。既往鲜有对此进行量化研究，分析正常组织受量的差异给靶区剂量提升带来的收益。本研究利用形变配准后得到的正常组织余量重新设计计划，得到了靶区D₉₀剂量不同程度的提升，中位数为150 cGy。根据Dimopoulos等^[10]和Mazeron等^[11]的研究，基于大量的文献和大样本患者数据的Meta分析，为保证90%的肿瘤局部控制率，靶区在外照射和内照射之后，D₉₀剂量越高，肿瘤局部控制率越高。因此，经形变配准后进行剂量评估和计划设计，有可能会效提高肿瘤局部控制率。

Vol_{OARN cm³}的DSC系数与剂量差异理论上应有相关性，DSC系数越小，Vol_{OARN cm³}重叠部分越少，形变与简单累加DVH情况下的剂量差异越大，即组织结构的解剖位置变化是引起累积剂量差异的主要因素。但本研究发现，除直肠D_{0.1 cm³}外，其他正常组织参数均没有明显的相关性。但直肠D_{0.1 cm³}的配准精度较小，这与Flower等^[12]的研究类似，可能是与病例数小、形变配准的不确定性或高剂量区域的形变配准的不确定性有关^[6]。

在形变配准精度方面。除直肠和膀胱外，其余组织形变配准精度较低。对于肠道形变累积剂量的评估，有研究在理论上指出，在近距离治疗分次间，因盆腔部位肠道气体、组织间分辨率低，以及器官运动相对差异大等原因，导致形变较大，给形变累积剂量的评估带来影响^[12-14]，但缺少必要的数据证实此结论。由于小肠和结肠DSC值较低，客观证实了小肠和结肠在形变配准中确实存在误差。基于此，本研究对于小肠和乙状结肠的研究结果有待优化，不具有临床参考意义。

在形变配准评估方面。对于宫颈癌形变配准的评估目前有一些研究，如：Rigaud等^[15]认为，因在近距离治疗中，主要评估位于OAR外壁且较小的高量区域的受量，目前广泛采用的DSC指标在近距离治疗分次间的形变配准精度评估中仍然不够充分。Kadoya等^[16]使用了一套3D打印可形变的盆腔模体来验证形变算法的精度，虽然形变算法的器官形态相似性系数很高，但标记点的平均误差仍>10 mm。也有研究指出对于妇科近距离治疗的形变配准结果的评估尚缺少明确的金标准^[12]。因此，对宫颈癌的形变配准技术需进一步深入研究。

在临床实际应用方面。对于宫颈癌患者，有研究认为，近距离治疗分次间的累积剂量经形变配准后剂量差异不大，本研究也证实了这一点，且因靶区缩小、器官形变较大，施源器等因素的影响，并不推荐使用形变配准算法进行评估^{[9, 12]}。也有研究认为目前的配准算法的鲁棒性不足以较好的解决宫颈癌形变配准的问题，尤其对具有较小体积的高量区域，形变配准的不确定性较大，而且形变配准精度难以评估，结果准确性难以客观证实^[14]。ICRU 89号报告也认为简单DVH剂量累加可近似给与剂量评估。另外，危及器官的剂量差异是否能引起具有临床意义的不良反应，仍需结合大量病例的长期随访数据和形变算法的优化，得出最终结论。

综上所述，受限于形变配准技术在精度和评估中的缺陷，在目前的宫颈癌近距离治疗临床应用中，仍建议采用DVH简单累加的方式评估剂量。但形变配准技术在近距离治疗分次间累积剂量评估中的应用仍值得深入研究。

利益冲突  所有作者没有任何利益冲突，未接受任何不当的职务或财务利益

作者贡献声明  赵强负责研究实施及论文撰写；吴湘阳负责研究指导和论文修改；常晓斌、冯涛、杨迪、屈喜梅、王学敏、邓佳参与研究