放射治疗是头颈部肿瘤的有效治疗手段之一，但仍存在毗邻区域受损的风险，如何减少放疗后遗症的产生，提高患者生存质量是当下备受关注的问题。放射性脑损伤是最严重的并发症之一，脑干区域被视为生命中枢，一旦出现损伤会危及生命。既往在鼻咽癌放疗队列的研究中，放射所致脑干坏死的发生率仅为0.13%~0.48%^[1-2]。颅内脑膜瘤患者接受调强放射治疗^[3]以及良性脑膜瘤患者接受质子和光子联合放射治疗^[4]、前庭神经鞘瘤患者接受不同放疗方式^[5]均有因脑干坏死导致死亡的病例。然而目前放射性脑干损伤临床上相对罕见，对其临床特征尚未进行详细描述，且缺乏临床用药的指导。因此，本研究回顾性分析13例头颈部肿瘤接受放疗后出现脑干损伤的患者信息，探讨其临床和影像学特征，初步探讨其影响预后的因素，分析激素和贝伐珠单抗治疗的效果，为了解其疾病特点提供临床资料。

1.研究对象：收集中山大学孙逸仙纪念医院2013年8月至2021年9月13例放射性脑干损伤患者临床资料。其中女性4例，男性9例(男∶女为2.25 ∶1)，发病年龄29~66岁，平均年龄48.15岁。病历及影像资料均从电子病历系统获得，本研究方案获得本院医学伦理委员会批准。

2.临床诊断放射性脑干损伤标准：纳入标准：①因头颈部肿瘤接受放疗≥6个月。②颅脑磁共振图像(MRI)可见脑干区域T1低信号，T2高信号病灶，影像资料由有5年以上临床经验的影像科医生和神经科医生同时判定，对于有异议的患者进一步完善磁共振增强扫描(MRC)、磁共振波谱(MRS)、灌注成像(PWI)、正电子发射断层显像(PET-CT)检查明确诊断。③放疗后新发神经系统症状，症状应与放射性脑干损伤相符。排除标准：肿瘤复发或转移、脑干梗死患者。

3.治疗方法：6例患者采用贝伐珠单抗，用法为5 mg/kg，2次/周，共4周。6例患者同时合并放射性视神经损伤、外展神经麻痹、周围神经损伤，采用糖皮质激素疗法，用法为80 mg连用4 d，60 mg连用3 d，40 mg连用3 d，后改用口服序贯，每周减1片减停，持续2个月。其中1例由于存在多器官功能衰竭、感染性休克，经过临床医生评估后未给予贝伐珠单抗或糖皮质激素治疗。

4.分析指标：收集患者的一般资料、临床表现、影像资料、治疗方法、转归情况(病灶大小)，对上述资料进行分析总结。

5.统计学处理：采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料用D′Agostino-Pearson检验进行正态性检验，符合正态性分布的计量资料以x±s表示，非正态分布的计量资料以中位数表示；计数资料采用例数和率表示，两组比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

1. 放射性脑干损伤患者放疗情况和潜伏期：全组13例患者，男9例，女4例；平均年龄(48.15±10.23)岁。12例为鼻咽癌，1例为非霍奇金淋巴瘤。所接受的放疗技术11例为调强放射治疗(IMRT)，2例为二维适形放疗(2D-CRT)，肿瘤区域中位放疗剂量70 Gy，中位放疗次数为33次。13例患者中12例同时接受化疗，1例单纯放射治疗。从首次放疗到出现脑干病灶的中位潜伏期为24月。截至2021年9月，中位随访时间为45个月。

2. 放射性脑干损伤患者的影像学表现和临床症状：13例放射性脑干损伤患者中，6例病灶累及脑桥和延髓，4例仅累及脑桥，2例仅累及延髓，1例病灶从延髓延至C3水平脊髓；除脑干出现病灶以外，10例患者同时存在颞叶、基底节、放射冠、小脑等其他脑区放射所致病灶。13例放射性脑干损伤患者头颅MRI平扫+FLAIR+增强显示T1低信号、T2高信号的病灶，FLAIR高信号，病灶存在不同程度强化。吞咽困难、饮水呛咳、构音不清等后组颅神经损伤症状11例，头晕4例，行走不稳2例，肢体麻木乏力7例，听力下降4例，舌肌萎缩2例，视物重影1例，癫痫大发作1例。见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 13例放射性脑干损伤患者的临床资料 Table 1 Clinical data of 13 patients with radiation- induced brainstem injury 项目 例数 发生率(%) 病灶位置   延髓 9 69.2   脑桥 10 76.9 临床表现   后组颅神经损伤：吞咽困难、饮水呛咳、声嘶、舌肌萎缩 11 84.6   共济失调：头晕、行走不稳 4 30.8   肢体麻木乏力 7 53.8   听力下降 4 30.8   视物模糊 1 7.7   癫痫大发作 1 7.7   治疗   贝伐珠单抗 6 46.2   糖皮质激素 6 46.2 疗效   好转 7 53.8   稳定 3 23.0   死亡 3 23.0

表 1 13例放射性脑干损伤患者的临床资料 Table 1 Clinical data of 13 patients with radiation- induced brainstem injury

3. 放射性脑干损伤患者的治疗方案以及转归：13例放射性脑干损伤患者中，6例接受激素治疗，6例接受贝伐珠单抗治疗，1例由于存在多器官功能衰竭、感染性休克，经过临床医生评估后未进行针对放射性脑干损伤处理。7例治疗后好转(53.85%)，3例病情无明显变化, 3例死亡。以影像学MRI病灶作为指标评估，单纯激素有效率为2/6，贝伐珠单抗为5/6，二者疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。

放射性脑损伤是头颈部放疗的严重并发症，当肿瘤靶区与脑干位置靠近甚至重叠时，脑干区域的潜在损伤风险尤其值得重视。放射性脑干损伤具有发生率低、潜伏期短、症状重、治疗困难、预后差的特点^[6]，且对颅内肿瘤患者而言，区分放射性损伤和肿瘤复发或进展仍有难度，给放射性脑干损伤的研究带来挑战。有研究基于现代放疗技术IMRT获得鼻咽癌患者放射性脑干损伤发生率以及照射剂量-脑干容量分析^{[1, 7]}，但缺乏临床症状、治疗措施和预后分析的系统阐述，本研究旨在提高临床对放射性脑干损伤的认识，为及早开展有效治疗提供线索。

既往研究结果显示患者年龄、性别、肿瘤TMN分期、是否联合化疗均对放射性脑干损伤的发生率没有显著影响^[7]。而脑干最大照射剂量、靶区面积大小、接近脑干、缺乏MRI计划、基础疾病如糖尿病和高血压均会增加放疗后出现脑干损伤的风险^[8-9]。本研究中男9例，女4例，未见明显性别偏倚；而放疗剂量仅限于原发灶剂量，脑干区域具体接收剂量后续仍需明确。13例患者从首次放疗到出现脑干病灶的中位时间较先前研究潜伏期13~19个月延长^{[1, 7-8]}，可能由于前期研究中脑干损伤患者仅有2~3例，样本量较小。

放射性脑干损伤患者常见症状分为累及颅神经和传导束两大类。累及颅神经者以后组颅神经损伤(Ⅸ~Ⅻ)常见，即舌咽、迷走、副神经及舌下神经，均起自延髓，行径相近且靠近放射区域，常同时受累，表现为吞咽困难、饮水呛咳、构音障碍、味觉减退和腮腺分泌异常、耸肩无力、伸舌歪侧、舌肌萎缩等；也有累及展神经损伤出现视物重影、累及听神经损伤所致听力下降等。累及传导束者则表现为肢体乏力、偏瘫，痛温觉减退或消失。而累及延髓的脊髓小脑束则出现步态异常、行走不稳等共济失调的症状。脑干出现放射性损伤时，症状严重程度不一，部分患者可以通过早期干预缓解症状、病灶消失，重度者缺乏特效治疗，预后不良。本研究有3例死亡、1例出现多次癫痫大发作，因此，预防放射性脑干损伤的发生极为关键，严格限制脑干受照剂量，影像学开展早期筛查，及早进行干预。

MRI检查放射性脑干损伤的敏感度高于CT，因此常规使用MRI检查，早期表现为损伤组织的脑水肿，T1WI呈低信号、T2WI呈高信号。随着病变进展出现坏死，增强扫描可见受损区强化，强化形态多种多样，可呈斑点状、斑片状、花环样、泥沙样等不规则强化。晚期可以出现液化坏死囊变，囊变病灶则T1WI信号更低，T2WI信号更高。磁共振弥散加权成像(DWI)可用于肿瘤与放射性脑干损伤的鉴别诊断，放射性脑干损伤病灶在DWI上呈低信号，在表观弥散系数(ADC)图上呈高信号^[10]。磁共振灌注成像能测量局部脑血容量，有助于鉴别肿瘤复发和放射性脑干损伤，肿瘤复发往往局部脑血容量升高^[11]。本研究中患者在MRI上病灶位于延髓和脑桥部位多见，与既往文献报道一致。当患者表现为急性起病时，可借助于DWI鉴别急性脑梗死。

放射性脑损伤是多因素作用的迟发性损伤，公认的因素包括射线对神经元的直接损伤，免疫二次损伤以及血管因素造成的次级损伤等。糖皮质激素是放射性脑干损伤传统的药物治疗方法，可减轻部分患者的症状和病灶情况。新型药物贝伐珠单抗已经被证实可以减少放射性脑坏死的病灶大小^[12], 可抑制VEGF与内皮细胞上其特定受体结合，从而减少血脑屏障渗漏。但临床上，对于放射性脑干损伤两种一线用药的疗效没有明确。本研究中发现轻中度的患者通过药物治疗能有效控制病情发展，其中贝伐珠单抗的疗效有优于单纯激素治疗的趋势，但差异无统计学意义，这可能是由于本研究样本量较少所致，需要扩大队列进一步明确。

综上所述，放疗中应严格设计区域剂量，减少放疗并发症的发生，提高对放射性脑干损伤的警觉性，并进行早期筛查，及早进行积极干预。对于难以排除肿瘤复发、急性脑卒中的患者，可借助于DWI和PWI进行鉴别。

利益冲突  无

作者贡献声明  杨钰华负责实验设计、采集数据、分析数据、起草论文；李红红负责实施研究、采集数据；黄佳林、谢嘉添、李绍健负责采集数据、统计分析；唐亚梅指导实验和论文修改