放疗是鼻咽癌主要的治疗手段，放射性口腔黏膜炎(Radiotherapy-induced oral mucositis，RTOM)是其最常见急性不良反应。针对RTOM防治，目前尚未发现特别行之有效的药物或方案^[1]，目前主要以口腔护理、营养支持、控制疼痛、防治感染等常规防治措施为主要基石^[2]。现代中医普遍认为放射线的性质可归属于火热邪毒^[3]，其入于血分，聚于局部，腐蚀血肉，作用于口腔黏膜后发病为RTOM。且放射线兼具致痰、致淤、致虚的病理特性^[4]，可进一步促进RTOM的发展。

本研究所运用的中药复方是基于目前中医学界对RTOM病理的普遍认识及结合成都中医药大学附属医院肿瘤科临床多年的处方经验所创立。全方由金银花、连翘、半夏、马勃、射干、麦冬、南沙参、茯苓、山药、黄芪、三七、生甘草组成，集清热、化痰、祛瘀、补虚多功效为一体。前期临床研究初步认为其能一定程度改善鼻咽癌患者放疗后RTOM、消化道反应，骨髓抑制等不良反应^[5]。然而，此研究受到多处方同时运用、未使用国际化评价标准等设计不良的限制，缺乏令人信服的高级别证据。为此，本研究针对RTOM严谨设计了前瞻性随机对照试验，为评估西医常规措施基础上联合此中药复方的中西医方案防治RTOM的有效性及安全性提供明确证据。

1.研究设计: 本研究是一项单中心、开放标签、优效性验证、前瞻性随机对照试验。2021年3月至2021年10月从四川省肿瘤医院收集鼻咽癌患者病例，符合纳入排除标准的受试者按分配1 ∶1比例被随机至西医常规组和中西医结合组。西医常规组接受包括健康教育、口腔护理、功能锻炼、饮食调节、感染防治、控制疼痛、黏膜修复等常规防治措施，中西医结合组则在西医常规组基础上口服中药复方。在筛选期、基线期、治疗期收集所有必要的指标，从而评估疗效及安全性。所有患者均签署了知情同意书。该研究方案获得四川省肿瘤医院伦理委员会批准(审批号: SCCHEC-02-2021-020)。

2.纳入及排除标准：纳入标准①经组织病理学诊断为鼻咽癌，且临床分期为Ⅲ期及Ⅳ_A期初诊患者。②已完成2~3周期的诱导化疗，预定接受试验规定的根治性同步放化疗方案。③卡氏功能状态(KPS)评分≥70分。④血常规、肝肾功能正常。⑤预计生存期至少6个月。⑥年龄18~75周岁者，男女不限。⑦签署知情同意书。排除标准: ①妊娠、哺乳期妇女及试验期间不能有效避孕的育龄妇女。②复发或残留型鼻咽癌患者。③合并其他恶性肿瘤患者。④患有口腔黏膜疾病、齿周炎等口腔疾病或有唾液腺疾病。⑤同步使用西妥昔单抗靶向治疗患者。⑥糖尿病患者。⑦合并严重内外科疾病或精神疾病患者。⑧患者由于各种原因无法使用或拒绝使用本试验中的一个或多个药物。

3.样本量：本研究以Ⅲ级RTOM发生率为观测的主要结局指标。根据文献查询，西医常规组发生率约在40%~56%之间^[6-8]，结合临床实践经验，预估本试验西医常规组的发生率为45%。由于未获得中西医结合组预期发生率降低的数据，因此使用临床相关效应量。若中西医结合组能够将发生率降至15%，则可认为中西医结合方案显著优于西医常规方案。设计为两组1 ∶1比例的优效性验证试验，因此设单侧检验水平α=0.025，检验能效1-β=90%。使用PASS 15软件计算得出两组样本量各为44例。再考虑到失访、拒访，脱落率按10%计算，最终纳两组各纳入50例。

4.随机化：由第三方人员使用Stata软件生成随机化序列^[9]，将其密封于不透明信封内交给由不直接参与任何受试者招募及随访的研究管理员保存。符合纳排标准的受试者根据入组的先后顺序依次从研究管理员获取分组结果。参与研究的所有人员对随机化序列设盲。

5.同期放化疗：所有患者均行根治性放疗，放射技术采用适形调强放疗(IMRT/IGRT)。鼻咽大体肿瘤靶体积(GTVnx)66~78 Gy(2.1~2.3 Gy/次)，采用常规分割照射，总次数30~35次，1次/d，5次/周，直至完成计划，总时长约6~7周。具体各靶区放疗剂量及技术方法参考四川省肿瘤医院放疗中心相关研究^[10]。同期化疗采用3个周期顺铂单药方案(第1~3天给予顺铂总量100 mg/m²，每21天为1个周期，分别在放疗开始的第1、4、7周给予)。对于不适宜使用顺铂的患者，可根据情况选用奈达铂、奥沙利铂、卡铂等^[11]。

6.RTOM防治方法：西医常规组采用《放射性口腔黏膜炎防治策略专家共识(2019)》^[4]推荐的西医常规防治方案。放疗前接受健康教育，放疗期间保持口腔清洁，坚持功能锻炼，合理调整饮食。从放疗第1天开始至最后一天结束使用5%碳酸氢钠水适量含漱，每日至少4次，时间为2~3 min。若发生RTOM，在每次使用碳酸氢钠后联用康复新液适量含漱，时间为2~3 min。若发生Ⅲ、Ⅳ级RTOM，需再联用金因肽喷涂口腔黏膜创面处，2~3喷/次，3次/d。中西医结合组在西医常规组基础上口服中药复方。复方组成：银花15 g、连翘15 g、马勃10 g、黄芪30 g、三七10 g，麦冬30 g、南沙参30 g、射干10 g、半夏15 g、茯苓30 g、山药30 g、生甘草5 g。剂型：免煎颗粒(四川新绿色药业科技发展有限公司)。疗程：从放疗开始到出现Ⅳ级RTOM停止或直至完成整个放疗疗程。除化疗当天，每日1剂，冲化分多次频服。

7.疗效指标: 所有疗效分析按照意向性治疗原则在全分析集内进行，包括所有随机化后的受试者。主要研究终点是Ⅲ级RTOM发生率，次要终点是RTOM分级变化情况、营养不良风险的发生情况。RTOM严重程度分级评价标准参考美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)分级标准。分为5级：0级为口腔黏膜无变化；Ⅰ级为口腔黏膜红斑，可有轻度疼痛，无需止痛药；Ⅱ级为口腔黏膜片状黏膜炎、或有炎性血清血性分泌物，或有中度疼痛，需止痛药；Ⅲ级为融合的纤维性黏膜炎或伪膜形成，可伴重度疼痛，需麻醉药；Ⅳ级为口腔黏膜深度溃疡、出血、坏死，伴极度疼痛，无法进食。营养不良风险评估采用欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)制定的NRS2002量表，总分≥3分者说明存在营养不良风险。

8.安全性分析：安全性评价将在安全集里进行，包括所有至少接受一次给药后且具有安全性数据的受试者。不良事件定义为临床研究期间任何发生的不利事件。药物相关不良反应定义为与研究药物因果关系为肯定相关、很可能相关、可能相关的不良事件。药物相关不良反应发生率为至少发生一次药物相关不良反应的病例数与安全集人群数的比值。不良事件按照美国国家癌症研究所发布的常见不良反应事件评价标准(CTCAE5.0版)进行分级。与试验药物的因果关系使用采用卫生部药品不良反应监察中心制定的标准评估。

9.统计学处理：符合正态分布的计量资料以x±s表示，非正态分布的采用中位数和四分位数描述，计数资料、等级资料以例数及百分比表示。使用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。计量资料组间比较采用两独立样本t检验，若数据不符合正态分布，则使用Mann-Whitney U检验。计数资料采用χ²检验，当最小理论频数 < 5时，采用Fisher确切概率法。等级资料采用Mann-Whitney U检验。采用Kaplan-Meier法作累积发生率曲线, 组间差异用Log-rank检验。对于多次重复测量数据，因变量是二分类数据采用广义线性混合模型，因变量是有序变量使用广义估计方程来构建模型分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.受试者完成情况: 从2021年3月至2021年10月共筛选167人，核对纳排标准后，最终随机纳入两组受试者，每组50例。随机分组后中西医结合组1例受试者无故拒绝既定方案，并撤回知情同意书，自行要求口服双花百合片防治RTOM。中西医结合组和西医常规组分别有49例和50例开始了方案定义的RTOM防治措施。在用药期间，中西医结合组2例出现中药复方相关不良反应，分别为1级腹泻和2级胃胀，均在停服中药后自行缓解，后续采用西医常规方案干预至放疗结束。以及3例受试者出现多次漏服中药情况。在西医常规组中，2例自行使用方案规定以外防治RTOM的药物，分别是违规口服双花百合片和地蓝消炎口服液，以及1例拒绝使用康复新液。最终分别44例和47例完成了既定方案的干预。100例受试者均接受了试验全过程的访视，未出现失访病例。两组受试者的基线特征平衡(表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 两组受试者的基线特征 Table 1 Baseline characteristics of subjects in both groups 项目 中西医结合组 西医常规组 χ2/z/t值 P值 年龄(岁) 47.22±9.39 48.44±9.21 -0.656a 0.513 身高(m) 1.65±0.07 1.64±0.69 0.291a 0.771 体重(kg) 62.56±11.42 61.72±10.86 0.377a 0.707 中位放疗剂量(Gy) 72.6 72.6 -0.233b 0.816 体重指数(kg/m2)   ＜18.5 5 6 0.373 0.830   18.5~24 27 24   ＞24 18 20 性别   男 36 31 1.131 0.288   女 14 19 吸烟史   是 24 18 1.478 0.224   否 26 32 饮酒史   是 16 9 2.631 0.106   否 34 41 鼻咽癌分期   Ⅲ 27 21 1.442 0.230   ⅣA 23 29 同期化疗药物   顺铂 40 36 0.877 0.349   奈达铂 10 14 同期化疗周期   3 36 28 2.778 0.096   2 24 20   1 0 2 注：中西医结合组50例；西医常规组50例；a为t值，b为z值

表 1 两组受试者的基线特征 Table 1 Baseline characteristics of subjects in both groups

2. 3级RTOM发生率：整个试验全过程，Ⅲ级RTOM中西医结合组和西医常规组各发生9例(18%)和23例(46%)，差异有统计学意义(率差0.280，95%CI：0.097~0.439，χ²=9.007，P=0.003)。中西医结合组和西医常规组Ⅲ级RTOM最早分别发生于第19次和13次，最晚分别出现在第34次与32次。中西医结合组在放疗15、20、25和30次Ⅲ级RTOM累计发生率分别是0、2%、6%、16%，而西医常规组为2%、10%、34%、44%。使用GraphPadPrism8.0绘制随着放疗次数递增，Ⅲ级RTOM累积发生率变化曲线见图 2, 组间差异用Log-rank检验具有统计学意义(HR=0.29，95%CI：0.14~0.59，P=0.0012)。

图 2 两组鼻咽癌患者3级RTOM累积发生率曲线图 Figure 2 Cumulative incidence of grade 3 RTOM ofthe two groups

3.RTOM分级变化: 选用广义估计方程分析有序变量重复测量数据RTOM等级的影响因素及走势^[12]。模型类型选择有序logistic回归模型。将组别、放疗次数作为自变量，将放疗10、15、20、25、30次及结束时6次的RTOM分级结果作为因变量。0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分别赋值0、1、2、3、4。先行尝试包含组别与放疗次数交互效应的模型，结果显示无交互作用(Wald χ²=2.617，P＞0.05)，故将交叉效应剔除出模型重新分析。结果显示两组RTOM等级差异具有统计学意义(Wald χ²=11.067, P＜0.001)，西医常规组的RTOM等级相对中西医结合组显著更高(OR=3.269，95%CI：1.627~6.567)。

4.各级RTOM的累计放疗次数及剂量：发生Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相同等级RTOM时, 中西医结合组累积照射次数及剂量高于西医常规组，组间差异均具有统计学意义(表 2)。中西医结合组和西医常规组发生Ⅳ级RTOM的累计人数分别为2例及6例，累计放疗剂量分别为(66.00±9.33)Gy、(60.02± 7.49)Gy，组间差异无统计学意义(P>0.05)。

表 2(Table 2)

表 2 两组鼻咽癌患者出现1~3级RTOM的累计照射次数及剂量(x±s) Table 2 Cumulative exposure times and doses of subjects with levelsⅠ, Ⅱ, and Ⅲ RTOM in the two groups(x±s) 组别 RTOM等级 例数 累计次数 累计剂量(Gy) 中西医结合组 1级 49 15.37±3.45 34.09±7.73 2级 35 22.71±3.45 50.46±7.89 3级 9 26.67±4.12 58.88±9.17 西医常规组 1级 48 12.75±4.22a 28.24±9.28b 2级 41 18.59±5.36a 41.24±12.03b 3级 23 23.09±4.12a 51.01±9.19b 注：与中西医结合组的同指标比较，at=3.35、4.05、2.21，P＜0.05；bt=3.37、3.99、2.18，P＜0.05

表 2 两组鼻咽癌患者出现1~3级RTOM的累计照射次数及剂量(x±s) Table 2 Cumulative exposure times and doses of subjects with levelsⅠ, Ⅱ, and Ⅲ RTOM in the two groups(x±s)

5.营养不良风险：中西医结合组在放疗前、放疗2周、放疗4周、放疗结束时存在营养不良风险受试者分别是14、19、25、33例，而西医常规组为13、23、35、42例。选用广义线性混合模型分析二分类重复测量数据营养不良险的影响因素及走势^[13]。模型类型选择二元logistic回归模型，将组别及放疗前营养不良风险发生情况作为自变量，以放疗后2周、4周以及结束时3个时点的营养不良风险发生结果作为因变量^[14]。先行尝试包含组别与时点交互效应的模型，结果显示交互作用无统计学意义(P>0.05)，故将交叉效应剔除出模型重新分析^[13]。结果显示，两组营养不良风险发生情况差异有统计学意义(F=7.143，P < 0.001)，西医常规组发生风险是中西医结合组3.021倍(OR=3.021，95%CI：1.786~5.109)。

6.安全性分析：中西医结合组和西医常规组分别49例和50例受试者纳入安全集人群。两组最常发生(≥10%)的不良事件为11种，分别为：肌酐升高(中西医结合组20.41%和西医常规组10.00%)、转氨酶升高(30.61%和26.00%)、血小板减少(42.85%和40.00%)、呕吐(30.61%和40.00%)、血红蛋白减少(48.97%和64.00%)、口干(48.97%和72.00%)、中性粒细胞减少(75.51%和80.00%)、疲乏(75.51%和88.00%)、恶心(95.51%和94.00%)、白细胞减少(97.96%和96.00%)、放射性皮炎(95.91%和100.00%)。除口干(χ²=5.493，P=0.019)外，其余10种不良事件发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。中西医结合组最常发生(≥10%)的3~4级严重不良事件为3种，分别为白细胞减少(24.49%)、中性粒细胞减少(12.24%)、恶心(12.24%)。西医常规组为4种，分别为白细胞减少(28.00%)、中性粒细胞减少(30.00%)、恶心(18.00%)、呕吐(12.00%)。其中中西医结合组3~4级中性粒细胞减少发生率低于西医常规组(χ²=4.668，P=0.031)，其余3种的差异均无统计学意义(P>0.05)。上述不良事件多与放化疗产生的细胞毒性作用及肿瘤疾病相关。与中药复方相关不良反应为很可能相关的2级胃胀1例和肯定相关的1级腹泻1例，总发生率为4.08%(2/49)，均在停药后自行好转。未观察到与其相关的严重不良事件。

清热解毒、化痰祛瘀、益气养阴是中医防治RTOM的主要原则^[4]。以此原则为指导的多项中药复方制剂取得了良好的临床防治效果，如清热解毒为主要功效的双花百合片^[15]，祛瘀养阴为功效康复新液^[6]。均在中华医学会放射肿瘤治疗学分会发布的《放射性口腔黏膜炎防治策略专家共识(2019)》中作为Ⅰ级推荐用于RTOM的防治^[16]。而此复方制剂集各功效于一体，其中银花、连翘、马勃、射干、生甘草清热解毒，半夏、茯苓化痰，三七祛瘀，山药、黄芪、麦冬、南沙参益气养阴。

尽管RTOM确切的发病机制尚不明确，目前认为除了放射线直接损伤黏膜外，自由基释放、炎症反应、微循环血管病变、分泌唾液功能障碍、中性粒细胞减少以及继发感染等因素可引发口腔黏膜进一步破坏^[17]。中药复方中多种成分具有对防治RTOM有益的生物活性作用。例如，复方中金银花能显著抑制NF-κB的激活继而抑制TNF-α、IL-6等促炎性细胞因子的释放^[18]，且兼具抗病毒、抗细菌、抗氧化等多种功效。黄芪含有黄芪多糖、黄芪皂苷、黄芪黄酮类等多种活性成分, 能发挥抗炎、抗病毒、抗氧化作用^[19-20]。这提示中药复方制剂可能是通过抗氧化、抗炎、减少感染等多途径实现的。具体机制还需要进一步通过研究阐明。

本试验中，与西医常规组相比，中西医结合组的Ⅲ级RTOM发生率明显降低。且中西医结合组增加了患者对放疗剂量的耐受性，从而延缓了Ⅲ级RTOM的发生。与西医常规组相比，中西医结合组增加了Ⅲ级RTOM累计放疗剂量。Ⅲ级RTOM的发生常导致放疗的中断及限制辐射剂量，降低了鼻咽癌的疗效及患者生存率^[21]。其较大溃疡的形成易继发感染，常需联合抗菌素治疗^[22]。常伴随的中重度口腔疼痛，增加患者痛苦及影响进食等，降低了生存质量。因此，中西医结合方案降低了Ⅲ级RTOM的发生率及延缓其出现具有很大的临床意义。

本研究结果显示，西医常规组营养不良风险的发生风险是中西医结合组3.021倍。中西医结合组相对营养不良风险低，可能主要与其Ⅲ级RTOM、呕吐发生率相对减少，从而增加了经口进食有关。此外，中西医结合组降低了口干发生率、3~4级中性粒细胞减少发生率。从中医角度分析，上诉不良反应主要是由放射热毒及化疗药毒伤阴耗气败血生瘀所致。此复方集清热、益气、养阴、祛瘀等功效，从而起到一定改善作用。中药复方相关不良反应主要是消化道反应，发生率仅为4.08%，安全性良好。

本研究有一些局限性。①由于难以获得中药复方制剂的安慰剂，因此未对研究设盲。②本试验在单中心进行，有必要进行多中心随机对照试验来验证本试验的结果。③本研究只对同步放化疗期间进行了观察，无法评估中药复方的长期毒性和对鼻咽癌患者预后的影响。④此中药复方是固定处方，本研究没有综合患者不同的状况进行个性化的调整用药。需要进行额外的研究来解决上述局限性。

综上所述，与西医常规方案相比，中西医结合方案更能有效防治RTOM，降低部分放化疗所诱发的不良反应的发生率，是一种有效、安全、适合临床推广应用的方法。

利益冲突  无

作者贡献声明  李桦康收集数据、统计分析起草论文；李强修改论文；王月、程平协助数据收集；程洪椿对统计分析进行指导；林冰对整个研究方案设计指导并监督试验进行