2022, Vol. 42
2. 南华大学衡阳医学院基础医学院生物化学与分子生物学教研室，衡阳 421000;
3. 南华大学附属第二医院放疗科，衡阳 421000
2. Department of Biochemistry and Molecular Biology, School of Basic Medicine, Hengyang Medical School, University of South China, Hengyang 421000, China;
3. Department of Radiotherapy, Second Affiliated Hospital of University of South China, Hengyang 421000, China
放射治疗是临床上治疗恶性肿瘤最常用的手段之一[1]。但是如何提高肿瘤细胞对电离辐射的敏感性，是目前肿瘤放射治疗领域亟待解决的难题。近年来金纳米颗粒(gold nanoparticles，GNPs)被大量地应用于放疗增敏的研究中[2]。GNPs是一类由金核与表面壳层组成的直径在几个到几百个纳米之间的胶体或团聚颗粒。GNPs能通过发射次级电子能提高局部能量沉积[3-4]；能够增强光电子、俄歇电子和低能次级电子的产生，直接损伤生物细胞[5]；并能提高DNA对于电离辐射的敏感性[6]；还可通过氧化应激、阻断细胞周期以及抑制DNA修复等方式增强辐射损伤效应[7]。相较于GNPs，金纳米簇(gold nanoclusters，GNCs)是一种尺寸更加小(< 2 nm)的金纳米材料，由于其小尺寸，GNCs更有其独特的生物学、物理学性质。本文综述了GNCs的生物安全性与放疗增敏效应机制，并介绍其在外照射、放射性核素治疗、X射线诱导的光动力治疗方面的应用。
一、GNCs的生物安全性与放疗增敏效应机制与GNPs相比，GNCs小于肾滤过阀值的超小尺寸使其更容易被排出体外，因而具有更好的生物安全性[8-9]。多项研究表明GNCs是安全低毒的，Zhang等[10]的研究分析了GNCs注入小鼠体内第1天和第7天的分布和清楚情况，发现第1天时肾和肿瘤是GNCs的主要分布器官，第7天时肿瘤内GNCs的浓度已大大下降，表明GNCs能有效的被肾清除，不会在体内长时间蓄积。该研究还分析了GNCs注入小鼠体内20 d后的心脏、肝、脾、肺、肾，均未观察到炎症、细胞坏死或凋亡，表明GNCs有良好的生物相容性。Kefayat等[11]及Simpson等[12]的研究得到的结论也与上述结论类似。GNCs能通过肾有效的清除，但在却能在肿瘤内有较好的聚集[13-15]。Zhang等[13]的研究显示，Au29-43 (SG)27-37注射入小鼠体内24 h后GNCs在肾内的浓度远高于心脏、肝、脾、肺和膀胱，而28 d后肾内浓度已大大下降，并与其他器官相差不大。另一方面，Au29-43 (SG)27-37注射入小鼠体内24 h后，肿瘤内的GNCs的浓度远大于其他各器官，肿瘤与肾、肿瘤与肝组织内浓度比分别为1∶0.172、1∶0446[13]。Liang等[15]的研究也显示，注射GNCs后4、12、24 h，肿瘤内浓度均大于心脏、脾脏和肺内浓度。而GNCs之所以能较好地沉积于肿瘤组织，首先可能是因为纳米材料内皮细胞漏出(nanomaterials induced endothelial cell leakiness，NanoEL)效应[16]以及GNCs表面包裹的材料可帮助其逃脱网状内皮组织系统(reticulo-endothelial system，RES)的摄取[17-18]。而对于纳米生物材料在体内肿瘤组织中的渗透与滞留效应(enhanced permeability and retention，EPR)，有研究表明当药物总粒径 < 10 nm时，EPR效应对其肿瘤组织沉积的帮助可能不大[17-18]。
在放疗增敏方面，近年来，关于金纳米材料的放疗增敏机制得到了多方面的补充：在物理效应方面，金纳米材料能够增强光电子、俄歇电子和低能次级电子的产生，直接损伤生物细胞[5]；在化学效应方面，金纳米材料的电子活性表面能催化自由基和极低能电子的生成，提高DNA对于电离辐射的敏感性[6, 19]；在生物效应方面，金纳米材料可通过氧化应激、阻断细胞周期以及抑制DNA修复等方式增强辐射损伤效应[7]。金纳米的粒径会导致不同的放射物理学和放射生物学效应从而对能量沉积作用产生影响。越来越多的研究表明，2~3 nm的金簇非常适合提高放疗剂量的沉积，粒径的增加使次级电子的自我吸收增加[20], 从而造成放疗增敏作用的减弱。而小尺寸的GNCs有更大的表面积，能更好的发挥金纳米的催化剂作用，从而产生更多的活性氧(ROS)，增加对肿瘤细胞的杀伤作用[21]。同时，小尺寸的GNCs也能更好的粘附于DNA，从而更有效的杀伤肿瘤细胞[22]。由于GNCs粒径小易团聚，因此研究们通常都使用特殊的配体与金原子耦合以防止团聚，并且这些配体还具有增加GNCs的生物相容性、发挥特殊的生物靶向作用等功能[21]。
二、GNCs对外照射放疗的增敏作用外照射放疗是目前应用最广泛的放疗方式，在GNCs放疗增敏的研究中，也以与外照射放疗结合最常见。
1. 硫基配体GNCs对外照射放疗增敏作用：目前，硫基配体GNCs的放疗增敏作用研究最多，硫基配体能与金原子形成Au-S键，其强度与共价键相似[23]，而且配体的性质能影响GNCs的电子和结构[24]。硫基配体的优点有：对环境友好、易于合成、稳定性良好、发光光谱能从蓝色到近红外区域等[25-26]。硫基配体常见的有：谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽相关联硫醇、芳基硫醇、二氢硫辛酸、巯基十一酸、巯基琥珀酸、硫普罗宁等等[26]。但目前与放疗相关的研究主要集中在GSH与GSH相关联硫醇配体的GNCs，其他相对罕见。GSH不仅能防止GNCs团聚，还能使GNCs有更好的生物相容性，帮助GNCs逃脱RES的摄取，增加其在肿瘤内的浓聚[14]。2013年至2015年，Zhang等[13-14, 27]的团队连续发表 3篇研究探讨GSH-AuNCs的放疗增敏作用，每篇研究探讨的GNCs里金原子数和GSH分子数不同。该团队2013年研究合成的是Au25(SG)18，即每颗金纳米簇含有25个Au原子和18个GSH分子。合成后将Au25(SG)18和牛血清蛋白包裹的GNCs(BSA-Au25NCs)进行对比，发现Au25(SG)18在肿瘤细胞内的浓聚更好，放疗增敏试验也显示Au25(SG)18能更好的增强γ-射线杀伤作用[27]。该团队2014年进一步研究了Au10-12(SG)10-12，Au10-12(SG)10-12显示出更好的肿瘤内浓聚，使用γ-射线5Gy照射后，相对于对照组和放疗组，GNCs+放疗组肿瘤分别缩小了65%和57%[14]。该团队2015年发表的文章研究的是Au29-43(SG)27-29，同样表现出良好的肿瘤内浓聚及放疗增敏作用[13]，但是相较而言，以上3种GSH-AuNCs以Au10-12(SG)10-12肿瘤内浓聚效果最佳[14]。后续还有Wang等[28]和Broekgaarden等[29]的研究同样以GSH为配体合成GSH-AuNCs，Wang等[28]的研究表明，GNCs表面的电荷性质会影响肾排泄及在体内各部位的聚集。Broekgaarden等[29]则将两个精氨酸分子偶合在GSH上，提高了GSH-AuNCs的肿瘤摄取和放疗增敏性。另外，Wu等[30]的研究则进一步将一段反义核苷酸序列(ASON)装载于GSH-AuNCs上，形成能靶向作用于survivin mRNA的复合物(名为AuNC-ASON)，AuNC-ASON能有效的在肿瘤内渗透和沉积，并明显提高放疗疗效。
2. 多肽配体GNCs对外照射放疗的增敏作用：多肽是另一种常用的配体，多肽作为配体能发挥特殊的靶向作用，其通过作用于细胞亚结构使金纳米簇能沉积于细胞特定的亚结构。Fang等[31]设计了一种新型的多肽CCYKER，CCYKER包含两个肽基团：-CCY和-KER，其中-CCY基团能将金离子还原成金纳米簇并使其稳定，-KER基团可使金纳米簇靶向地呈递到线粒体。经4 Gy 160 KeV X射线照射后，CCYKER-AuNCs能刺激产生更多的活性氧，对癌细胞杀伤作用也更大。Liang等[15]的研究使用c(RGDyC) 环肽作为配体，该配体也包括两部分，第一部分是Tyr和Cys残基，前一个残基能将金离子还原成成金纳米簇，后一个残基能将配体牢牢锚定在金纳米上；第二部分包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列，该部分能结合整合素αvβ3受体，该受体被认为是肿瘤和血管生成的标记物，因此，c(RGDyC)-AuNCs能取得更好的肿瘤内浓聚及放疗增敏性。小鼠体内实验显示，使用6 Gy 160 kVp X射线照射后14 d，对照组肿瘤从100 mm2增长到700 mm2，而放疗+c(RGDyC)-AuNCs组肿瘤大小仅增长30%。Luo等[32]使用的多肽配体是CY-PSMA-1，其中CY用于还原金离子及将PSMA-1锚定在金纳米簇上，而PSMA-1能结合前列腺癌上广泛表达的PSMA受体。因此CY-PSMA-1-AuNCs能对前列腺癌细胞有较高的选择性，从而取得良好的放疗增敏作用。
3. 其他类型配体GNCs对外照射放疗的增敏作用：Dan等[33]将吲哚菁绿(ICG)装载到AuNCs上，ICG作为一种光动力学治疗增敏剂具有产生ROS的作用，ICG-AuNCs可有效的将瘤内的H2O2分解成O2，改善肿瘤细胞乏氧从而增加放疗敏感性。Jia等[34]则以左炔诺孕酮作为配体合成金纳米簇Au8NCs，并且明确地定义了其结构：包含两个相似的部分，每个部分由4个金原子组成二维环，4个金原子各自结合一个左炔诺孕酮分子。该金纳米簇同样通过产生更多ROS发挥放疗增敏作用，体内实验显示，用4 Gy X射线照射后，相对于单独放疗组，放疗+Au8NCs可抑制74.2%的肿瘤体积。Kefayat等[11]将叶酸(FA)与BSA结合作为配体合成金纳米簇FA-AuNCs，叶酸受体在肿瘤细胞高表达，因此FA-AuNCs具有一定的靶向性，可增加在肿瘤细胞上的集聚并产生放疗增敏效应。另外，还有Zhang等[10]以组氨酸(His)为配体合成金纳米簇AuNCs@His，GSH会消耗细胞内ROS，增加癌细胞放射抵抗性，而AuNCs@His可通过Au-S键紧紧的结合细胞内的GSH，从而增加细胞内的ROS达到放疗增敏的效果。Ghahremani等[35]将AS1411适配子装载到AuNCs上合成Apt-AuNCs，AS1411能结合核仁素，而核仁素特异性的表达于肿瘤细胞表面，因此Apt-AuNCs有良好的肿瘤靶向性及放疗增敏性。
三、GNCs对放射性核素治疗的增敏作用放射性核素治疗属于内照射放疗，其基本原理是将放射性核素注射入静脉后，利用肿瘤及放射性核素的特殊性质，使放射性核素在肿瘤聚集，放射性核素发出射线杀死肿瘤细胞。GNCs的放射性核素治疗增敏策略一般有两种。利用GNCs具有的肿瘤组织内聚集特性，与放射性元素偶合后进行放射性核素治疗。目前，碘-123/124/125/131(123/124/125/131I)、铜-64(64Cu)、镓-68(68Ga)、锝-99 m (99Tcm)、镥-177(177Lu)、铟-111(111In)都已被偶合于纳米材料上，用于放射性核素治疗[36]。Pei等[36]将99Tcm、177Lu分别耦合于AuNCs上，发现99Tcm-AuNCsm、177Lu-AuNCs不仅可提高放射性核素治疗的疗效，还能激活树突状细胞的抗肿瘤活性，另外，177Lu-AuNCs与免疫检查点抑制剂合用可有效的抑制原发肿瘤与转移瘤的生长。Zhang等[37]的团队培养出了同时含有GSH-AuNCs、钠碘同向转运体基因(hNIS)、早期生长应答因子1基因(Egr1)的骨髓间充质干细胞(BMSCs)。该BMSCs可靶向作用于三阴性乳腺癌细胞，减少131I的从三阴性乳腺癌细胞内外流，从而提高131I的治疗疗效。GNCs的另一种放射性核素治疗增敏策略是利用金-198(198Au)本身具有的放射性。198Au可衰变产生γ射线及β粒子，其中β粒子最大能量为0.96 MeV、半衰期为2.7 d，穿透能力约为11 mm，约为1 100个细胞的直径，因此可作为一种理想的放射性核素治疗材料，可单独用于肿瘤的放射核素治疗，或制成纳米材料与其他放射元素结合后用于放射核素治疗[38-40]。Xuan等[40]等合成了放射性金纳米簇198Au25(Capt)18, 体外研究显示，198Au25(Capt)18能杀死前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤细胞。
四、GNCs对X射线诱导的光动力治疗的增敏作用光动力治疗(PDT)是一种利用光子诱发光敏剂产生活性氧杀死癌细胞的新型治疗方法。但传统的光动力治疗穿透力有限，主要用于表浅部位肿瘤的治疗。近年来兴起X射线诱导的PDT(X-PDT)能将光动力治疗与X射线放疗结合，被认为是一种十分有前景的治疗方法。用于X-PDT的X射线能量跨度从50 keV到6 MeV，可相应的穿透从1到40 cm的组织，因此可用于治疗深部的肿瘤[41]。Sun等[42]利用阳离子聚合物PEI合成了一种具有聚集诱导发光(AIE)性能的GNCs(AIE-GCs), AIE-GCs能强烈的吸收X射线并有效产生羟自由基，而羟自由基可有效的提高放疗效应。另外AIE-GCs可将X射线转化为激发发光，激发发光又可激发偶联的光敏剂，从而产生光动力治疗效应。细胞和体内实验表明，在X射线照射下，AIE-GCs能有效的触发ROS的产生，并高效的治疗癌症。Deng等[43]合成了一种具有线粒体靶向功能的GNCs聚合物，该聚合包含2~5 nm的金纳米颗粒，并且结合有光动力治疗增敏剂维替泊芬。在X射线照射下，该聚合物可在线粒体内产生具有细胞毒性的单氧，触发癌细胞膜电位的丢失及线粒体相关的凋亡。动物实验显示，4 Gy X射线联合聚合物可取得12 Gy X射线的疗效，但是不良反应可大大减低。
五、结论与展望总之，在过去的十几年里，已有较多研究证明金纳米簇具有良好的肿瘤内聚集效应，能由肾顺利的排除体外，并取得优异的放疗增敏作用。但相对于GNCs的荧光以及载药性能，利用GNCs作为放射增敏剂的研究仍在进展中。尽管一些蛋白或多肽保护的GNCs已经在放射增敏方面展现出了一些前瞻性的结果，但为了更好地精确控制多功能GNCs的合成过程，许多参数仍需要进一步优化。对于其临床应用，目前GNCs的精确的代谢途径及分布尚不完全清楚，同时还应该更加关注了解GNCs在相关辐射能量下的辐射增敏机制。未来需不断优化GNCs的物理和化学特性以提高其辐射增敏性能，并深入研究评估不同GNCs在体内的不良反应。
利益冲突 无
作者贡献声明 邓芳负责撰写论文、文献调研；刘思思负责文献调研；贺睿敏负责修改论文；谭华欣负责论文选题、修改论文
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