中国2009—2015年宫颈癌发病和死亡呈现上升趋势^[1-2]，其中农村地区宫颈癌的发病率和死亡率分别为城市地区的1.10和1.12倍^[3]。对于局部晚期宫颈癌患者，以顺铂为基础的全身化疗联合外照射序贯腔内近距离放射治疗(intracavitary brachytherapy，ICBT)已成为标准治疗模式。ICBT可保证残留肿瘤即高风险临床靶区(high-risk clinical target volume，HR-CTV)的高辐射剂量，联合综合治疗可显著提高4年病因特异性生存率和总生存率^[4]。因此，ICBT被认为是局部晚期宫颈癌安全有效的经典治疗措施，发挥着其他治疗方式无法替代的核心作用。得益于医学影像设备成像精度的提高和图像融合技术的发展，ICBT已向图像引导的近距离治疗(image guided brachytherapy，IGBT)迈进，并且走出依赖单一影像引导模式，开始多样化发展。T2加权磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)目前被认为是宫颈癌IGBT首选的成像方式，但临床的局限性、较高的医疗成本以及设备资源的相对稀缺阻碍其推广应用。计算机断层扫描显像(computed tomography，CT)因其可重复性高，在临床应用更为普遍，但相比MRI，CT常常会放大肿瘤体积。超声作为一种低成本的影像成像技术，因其良好的软组织对比度及动态成像等优点，广泛应用于妇科肿瘤的评估。另有研究报道，在MRI不可行的情况下，¹⁸F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像(¹⁸F-FDG positron emission tomography computed tomography，¹⁸F-FDG PET-CT)可作为宫颈癌近距离放疗定位的一种新兴替代方法。不同的影像采集技术各有优劣，如何取长补短进行多模态成像融合以精确肿瘤靶区定位、筛选临床获益人群、个体化剂量雕刻，是决定局部晚期宫颈癌近距离治疗成败的关键。

1.超声-IGBT在宫颈癌后装放疗的技术特点：Schmid等^[5]发现，经直肠超声(transrectal ultrasound，TRUS)可提供经直肠获得的轴向图像，确定宫颈毗邻的器官组织结构，识别子宫动脉，扫描区域可覆盖整个宫颈区域。在超声图像上，残留肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)、宫颈间质、宫颈外残留GTV和/或宫旁纤维化病理组织呈低回声，这与宫旁正常脂肪组织(较高回声)存在显著差异，良好的软组织对比有益于GTV的定义及轮廓勾画。Smet等^[6]通过比较MRI、TRUS和CT在局部晚期宫颈癌IGBT中的高危-临床靶区(high risk clinical target volume，HR-CTV)的体积和图像质量，发现TRUS HR-CTV优于CT HR-CTV，其与MRI的系统性偏差较小，图像质量良好。TRUS HR-CTV厚度的微小差异可能与图像扫描方向的差异以及在插入施源器之前TRUS探头对宫颈的压迫有关。此外，Narayan等^[7]证实，经腹超声(transabdominal ultrasound，TAUS)可精确定义宫颈、子宫体和阴道壁，但无法精确定义宫旁组织。TAUS在宫颈癌IGBT过程中更多应用于预防子宫穿孔^[8]。多项回顾性研究表明，超声-IGBT的子宫穿孔率较无超声引导组明显降低，后者报告的穿孔率从2.3%到34%不等^[9]，高于美国放射肿瘤学会(ASTRO)推荐的0~1.4%^[10-11]。Pareek等^[9]进行了一项前瞻性试验，将患者随机分配到有超声-IGBT或无超声引导的两组，结果显示，使用超声引导的子宫穿孔率为1.25%(1/80)，而无超声引导为12.5%(10/80)；此外在40%(32/40)的病例中，实时超声成像结果有效优化患者的施源器植入长度和/或曲率，同时改善了放疗计划内HR-CTV和/或危及器官(organ at risk，OAR)的剂量分布情况^[12]。但TAUS的局限性包括观察者之间差异性较大、严重依赖操作人员、再现性有限、缺乏标准化的成像记录规范^[13]。

2.CT-IGBT在宫颈癌后装放疗的技术特点：由于放疗设备成本与资源配置的限制，CT模拟仍是目前宫颈癌后装三维适形放射治疗最基本也是最为主流的模拟定位方式。基于CT内照射放疗计划的出现被认为能够真正个体化计算剂量体积直方图，提高目标覆盖率，并降低正常组织不良反应的风险。EMBRACE-Ⅰ研究中有10家机构参与了6例局部晚期宫颈癌患者的CT-IGBT近距离靶区勾画练习，结果显示，与GTV和中危-CTV相比，HR-CTV的体积有着更优的一致性指数(>0.7)和轮廓间距离(< 4 mm)^[14]。鉴于CT解剖可视化和后期3D重建的特性，其推广应用已被证实可改善宫颈癌后装患者的不良反应，尤其可降低3级泌尿生殖系统或胃肠道并发症的发生率^[15-18]。此外，CT可识别植入施源器相对于HR-CTV的空间毗邻关系，例如施源器表面与肿块间的空气夹层、施源器错误固定，以减少对肿瘤或OAR的错误剂量分布^[19]。然而，对比MRI，CT的软组织对比度有限，在局部晚期宫颈癌GTV轮廓勾画时常常会放大靶区^[20]，且靶区不确定性更为明显，因此认为不应单独应用CT进行GTV评估。

3.MRI-IGBT在宫颈癌后装放疗的技术特点：在宫颈癌ICBT中，通过基于曼彻斯特方法的正交2D X射线图像计算的参考剂量点A点已成为处方剂量的标准方法^[21]，并显示出良好的临床疗效，极大促进了基于宫颈癌2D-ICBT的标准化和均衡化。然而, 2D-ICBT受制于理论及技术限制，常导致直肠等重要器官放疗不良反应评估与实际情况不符。2005年起欧洲放射肿瘤学会近距离放射治疗学组(Gynaecological Groupe Européende Curiethérapie-European Society for Radiotherapy & Oncology，GEC-ESTRO)推荐3D-IGBT引入了GTV和CTV等概念。与2D-ICBT相比，3D-IGBT不仅增强了局部控制，而且降低了晚期不良反应^[22-23]。2012年GEC-ESTRO完善了MRI引导IGBT的实施规范，推荐通过盆腔表面线圈获得多平面(包括横断位、矢状位、冠状位和斜位)的T2加权影像为肿瘤和OAR靶区勾画的金标准^[22]。

ACRIN 6651/GOG183多中心前瞻性研究证实，MRI在宫颈癌可视化、宫旁浸润检测和骨盆侧壁侵犯有显著优势^[23-24]。MRI较CT具有优良的软组织对比度，特别是T2加权脉冲序列，对于宫颈癌患者而言，肿瘤组织与宫颈部基质对比呈高信号，图像后处理上又可进一步改善肿瘤组织的3D重建效果，是目前宫颈癌IGBT的首选成像模式^[25]，IGBT建议采用轴位和矢状位T2加权图像。Pötter等^[26]研究发现，选用包含MRI-IGBT的同步放化疗，宫颈首程治疗肿瘤控制率可达90%。而RetroEmbrace多中心回顾性研究分析表明，与传统近距离放射治疗相比，基于MRI或混合MRI/CT的3D治疗计划可降低宫颈癌局部和区域复发率^[27]。此外，应用轴位扩散加权图像(diffusion-weighted imaging，DWI)可区分肿瘤与正常组织，高细胞活性肿瘤区域通常表现出扩散受限，与正常宫颈相比，表现为高b值DWI信号的显著增加和相应表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)信号的相对减少。研究发现，当低b值介于50和150 s/mm²之间时，宫颈癌ADC信号被证实可以有效避免微灌注效应的干扰^[28]，而DWI上的异常信号也被用来改善参数检测。

然而，MRI模拟在放疗中推广应用的技术壁垒：①图像缺乏电子密度信息，影响MRI信号强度是质子密度和弛豫时间的函数，与电子密度没有相关性，且射频场的不均匀性可以使一种组织在图像的不同区域表现出不同的强度，大大降低了面向象素的电子密度自动校正技术的有效性，不能满足MRI治疗计划的要求。②存在失真，由于磁场梯度的非线性和主磁场的不均匀性引起的几何失真，失真现象往往随着与磁体等中心距离的增加而增加^[29]。③低质量图像，有些扫描范围内信号很弱，器官运动可以引起MRI图像模糊，甚至产生伪影。④MRI-IGBT的实际应用受到经济、资源等多方面因素的限制，国内临床实施存在较大困难，较多放疗单位采用的是IGBT基线诊断MRI融合CT引导内照射放疗。

4. ¹⁸F-FDG PET-CT-IGBT在宫颈癌后装放疗的技术特点：¹⁸F-FDG PET可通过提供肿瘤组织代谢信息来弥补CT扫描的局限性。尤其是在局部晚期宫颈癌或是对化疗抵抗的持续性或复发宫颈癌，¹⁸F-FDG可以显著提示肿瘤代谢活跃区域，为确定剂量覆盖范围、进行局部推量提供助益。但炎症与化疗后病理改变也会导致宫颈局部高代谢，需结合临床进一步鉴别诊断。研究表明，单纯基于¹⁸F-FDG的宫颈癌近距离治疗计划具有实操性^[30]。Lin等^[31]研究证实，¹⁸F-FDG PET-CT-IGBT可以提高靶区体积的覆盖率，靶区剂量以及膀胱、直肠等正常组织限量与常规后装计划相似。然而，¹⁸F-FDG PET-CT是一种新兴的宫颈癌IGBT定位技术，在勾画目标体积轮廓时需要定义SUV_max值，常规使用40%的SUV_max值^[32]，但这一临界值尚未得到前瞻性研究验证。Olsen等^[33]开展了¹⁸F-FDG PET勾画的肿瘤体积与MRI序列上高信号区域的一致性研究，发现ADC降低时扩散的高信号体积与SUV_max阈值为40%的¹⁸F-FDG PET高代谢区之间的DICE系数为0.76。在另一项研究中，以30%的SUV_max阈值定义的代谢活性体积与MRI T2序列上划定的解剖体积具有极好的相关性^[34]。尽管MRI在评估化疗后残留疾病时的敏感性(86% vs. 63%)高于¹⁸F-FDG PET扫描，但特异性较低(36% vs. 81%)^[35]，因此认为¹⁸F-FDG PET-CT有望成为局部晚期宫颈癌IGBT定位的替代模式。

GEC-ESTRO认为，局部晚期宫颈癌IGBT取得了重大的临床进展，剂量/效应关系在宫颈癌中得到了验证，在增加局部控制率的同时降低了晚期泌尿、消化和妇科不良反应的风险。不同图像采集技术在临床应用中各有优缺点，如何取长补短、博采众长成为放疗实践中值得研究的热点方向，而多模态融合成像评估及放疗计划可能有助于更好地筛选出从剂量增加中受益最大的局部晚期宫颈癌患者。由于宫颈肿瘤在非增强和增强检查中相对于正常组织通常为等信号，因此用单纯采用CT评估肿瘤负荷的轮廓较为困难^[36]。鉴于MRI对软组织分辨率较高，GEC-ESTRO将其作为IGBT实施首选的成像方式，而目前制定的标准仍局限于可重复进行的MRI检查为基础。Lang等^[37]选择了首次MRI-IGBT+后续CT-IGBT，结果显示，对于小体积宫颈肿块，MRI与CT图像引导效果相当，但对于大肿块/复杂肿块/OAR形变较大者，MRI仍是最佳成像选择。Mahantshetty等^[38]研究表明，在宫颈癌IGBT期间，利用基线诊断MRI结合CT及实时TRUS信息，HR-CTV和OAR勾画与基于金标准MRI-IGBT的勾画质量相当。Nesvacil等^[39]基于TRUS与CT图像刚性配准的研究表明，TRUS-CT融合大大降低了单纯基于CT勾画HR-CTV体积过大的风险，仅略大于基于MRI-IGBT的HR-CTV体积。很多研究证实，缺氧在宫颈癌放疗抵抗中发挥重要作用。F-MISO PET可以定位肿瘤的缺氧区域，而这些乏氧区域需要更高的处方剂量。Pinker等^[40]发现¹⁸F-FDG中的SUV_max和F-MISO中的SUV_max之间也存在相关性，证明代谢活跃的肿瘤也是乏氧的。Daniel等^[41]研究证实了PET-MRI在宫颈癌多模态融合图像表征的可行性，可提供有关乏氧、血流灌注、肿瘤微血管等信息，有望在靶区勾画与剂量给予上开展进一步研究。

多模态医学图像融合适用于宫颈癌IGBT，可显著提高靶区勾画精度，优化放疗剂量分布和计划质量，有望在今后的临床放疗实践过程中保证肿瘤靶区剂量覆盖的同时，降低正常组织损伤，改善患者放疗疗效。目前研究过程中存在图像融合相关技术难点，如融合图像同时丢失原始图像中部分关键特征，融合算法通用性差、效能低以及缺乏与图像分割等算法的协同处理等问题。基于人工智能的融合算法主要有贝叶斯推理、随机场理论、神经网络、模糊理论等方法，多数模型需要专家提供的经验数据作为先验知识。目前可通过增加卷积路径、增加勾画后处理模块、采用级联网络、利用多种网络融合^[42]、对现有智能勾画模型进行模型剪枝和模型压缩，以提高靶区勾画精度。此外，从算法层面看，深度学习已成为技术主流，针对基于多模态融合下的宫颈癌IGBT靶区勾画，需结合放疗单位经验，将医生的临床勾画经验与深度神经网络相结合，以验证鲁棒性更强的融合方法，寻求差异化的融合策略，探索高维医学图像融合方法，最终建立符合临床需求的融合图像评价标准。

随着医疗医药行业的发展变革，人工智能技术应用将助力放疗行业构建以技术为驱动、场景为核心的服务落地，全面提升行业智能化水平，完成智慧医疗转型，未来发展方向集中在肿瘤风险预测、肿瘤生存分析、放疗实施、辅助决策、肿瘤全流程管理等领域。

Bowen等^[43]研究发现，从基线期¹⁸F-FDG PET-CT中提取的放射组学数据在预测宫颈癌局部复发方面优SUV_max。此外，使用IGBT前的盆腔MRI放射组学数据来预测宫颈癌的复发的临床研究也正在开展，较好的中期结果也提示了该方法具备良好的应用前景。本单位在前期研究工作中完成了基于深度学习的宫颈癌外照射放疗临床靶区自动分割系统的开发^[44]，并验证了一种新的基于CT多模态融合结合深度学习的宫颈癌CTV自动分割算法^[45]，并着手研发宫颈癌在线自适应外照射放疗计划工具，同时完成了基于深度学习的适用于腹盆腔肿瘤自适应放疗的低剂量CT质控平台的建设^[46]，为实现人机融合增强智能的宫颈癌IGBT全流程工作开展提供借鉴与助益。Zhen等^[47]基于深度卷积神经网络建立了宫颈癌患者放射治疗中的直肠放疗反应预测模型，以揭示近距离放射治疗和体外放射治疗的直肠剂量-放疗反应关系，结果显示该模型总准确率为88.1%，灵敏度75%，特异性93.3%，AUC为0.96。

随着人工智能技术逐渐渗透在放疗领域，上述各项研究方向最终将集成在同一平台端口，传统放疗流程的自动化程度将大幅提高，放疗工作流也可最大程度简化，进一步则可建立适用各放疗单位的宫颈癌智能放疗流程规范，临床治疗团队可显著减少重复性劳动，将更多精力集中在研究疑难病例的个体化诊治上。

在肿瘤放疗领域，多模态医学图像融合越来越多被应用于辅助临床决策和引导精确放疗。IGBT是局部晚期宫颈癌放射治疗不可或缺的组成部分，尽管不同影像采集技术在诊断、靶区勾画、放疗计划制定以及疗效与不良反应评估上各有所长，但也面临更为显著的异质性与个体化实操挑战。随着基于人工智能的深度学习技术在现代智能放疗平台搭建及解决方案中崭露头角，该技术必将成为解决宫颈癌IGBT全流程关键问题的重要抓手，同时也能为提升宫颈癌区域整体治疗水平、减轻医师工作负担、向基层放疗单位推广临床治疗经验提供一条新途径。

利益冲突  无

作者贡献声明  马辰莺收集文献和撰写论文；徐晓婷协助整理文献；周菊英指导论文修改