肺癌是中国和世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤^[1]。近年来，中国肺癌的发病率和死亡率呈明显上升趋势。国家癌症中心数据显示，2015年中国肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤第一位，约有78.7万例新发病例和63.1万例死亡病例^[2]。而肺癌85%的病理类型为非小细胞肺癌(NSCLC)，属高度异质性，常常需要结合手术、放疗、化疗、分子靶向和免疫治疗等手段进行个体化治疗。因此，肺癌在诊断、治疗、评估等全程管理过程中均面临诸多挑战。传统的影像学诊断仅依靠影像学图像中的形态学特征，如病变大小、边缘、密度等。而正电子发射计算机断层显像(PET/CT)影像组学不仅可以从PET/CT图像中挖掘纹理特征，还可以挖掘代谢特征，被广泛应用于NSCLC^[3]。本文就PET/CT影像组学在NSCLC治疗中的研究和困境进行综述。

PET影像组学模型在NSCLC方面的研究可以分为两类：一类是横向角度的探索，基于基线PET原发灶影像，鉴别原发灶基线病理资料或预测转移灶基线情况，如鉴别病理类型、基因突变、免疫组织化学法表达以及预测淋巴结转移；另一类是纵向角度的探索，基于基线PET原发灶影像，预测未来可能发生的事件，如疗效和预后预测。然而，如果从常规的活组织病理检查中可以轻松且更准确获得信息，那么横向角度的探索模型的临床价值可能偏小^[4]。

一、横向角度探索

1.鉴别病理类型：Shen等^[5]根据示踪剂代谢和解剖结构将肿瘤划分多个亚区，基于亚区影像和传统的肿瘤影像，分别利用7种分类器构建鉴别鳞癌和腺癌的模型，亚区影像组学模型性能均优于肿瘤区影像组学模型，其中表现最佳的模型是径向基函数核支持向量机(SVM-RBF)模型，其AUC、敏感性、特异性、准确性分别为0.915 5、0.853 8、0.875 8和0.862 3。肿瘤内不同区域的异质性可以提高鉴别NSCLC病理类型的性能。如出一辙的思路，Chen等^[3]细分肿瘤示踪剂代谢亚区并定义为habitat，研究显示基于聚类的habitat影像组学模型较非habitat影像组学、传统的基于阈值的habitat影像组学和传统的基于聚类的habitat影像组学模型可以更好的鉴别恶性和炎性，测试集中AUC为0.732 9。由此而言，habitat更能体现病变异质性，在其影像上提取特征可能更有价值。Ji等^[6]则发现不同的TNM分期，PET影像组学模型在鉴别肺腺癌和鳞癌方面存在差异，依据不同分期构建的分期特异性PET影像组学模型可以更好的鉴别NSCLC病理类型，并且，临床特征加入后鉴别性能明显提高。Han等^[7]研究则发现，利用深度学习区分鳞癌和腺癌明显优于所有传统的机器学习算法。综上而言，不同的病理类型可能具有不同的功能亚区，这种亚区在不同的分期还有差异，未来，应该探索亚区代谢异质性与不同病理类型间的生物学联系。

2.鉴别基因突变：Agüloǧlu等^[8]基于PET纹理特征和临床特征，利用朴素贝叶斯算法构建的EGFR基因突变模型较好的预测了EGFR基因突变(AUC和准确性分别为0.751、71.4%)，同时，ALK重排预测模型同样较好的预测了ALK重排(AUC和准确性分别为0.682、77.4%)。不但在区分鳞癌和腺癌方面，研究者发现预测基因突变方面，深度学习模型同样优于传统机器学习模型^[9]。而在PET影像组学模型上结合临床特征则能进一步鉴别EGFR突变的两种常见类型(19 del和21 L858R)^[10]。为了提高预测基因突变的准确性，有研究者将吸烟史、血清肿瘤标记物等临床信息结合到影像组学模型中，但部分临床信息与遗传突变之间的理论联系较弱^[11]，因此，整合直接相关的遗传信息可能会获得更好的优化。EGFR和KRAS基因突变之间存在互斥性。Wang等^[12]将EGFR基因突变加入到PET/CT影像组学模型中，其预测KRAS基因突变的性能显著提高，AUC由0.834提高到0.921，预测准确性由0.782涨至0.910。由此可见，提高基因突变预测性能，应该整合与其密切相关并具有可解释性的信息特征。而对于较好预测基因突变的纹理特征，诠释其生物学意义应该是影像组学下一步研究的重点。

3.PD-L1表达及免疫表型：目前免疫治疗成为无驱动基因突变NSCLC的标准治疗方案。尽早识别PD-L1表达状态对于选择最佳治疗方案至关重要。而部分活检或手术困难等无法获得组织标本，或者小样本取材不够。因而，临床需要一种非侵入性的较好的预测PD-L1表达状态的手段。研究显示，临床特征无法预测PD-L1表达状态，而经PET图像提取的GLRLM_LGRE特征则是NSCLC PD-L1表达的独立预测因子，PET图像中提取的GLRLM_LGRE特征和CT图像提取的GLZLM_SZE特征与腺癌PD-L1表达状态明显相关；而且，低LGRE、低SRLGE和低LRLGE与PD-L1阳性表达(≥1%)相关^[13]。而Li等^[14]研究发现，PET影像组学模型结合CT影像学特征和临床特征后预测PD-L1表达≥1%的性能提高(AUC由0.728升至0.755)，同样预测PD-L1表达≥50%的AUC由0.745升至0.814。预测模型可以根据1%和50%的表达阈值进行分层。其中，PET影像组学模型同样包括GLZLM、GLRLM等纹理特征，但是未进一步探索关联。免疫治疗起效除了阻断PD-L1或PD-1外，目前理论认为，还需要CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)的参与。有学者依据PD-L1和CD8+ TILs的表达情况将肿瘤分为4种免疫微环境表型，其中PD-L1高表达和存在CD8+ TILs为肿瘤免疫微环境Ⅰ型(tumor microenvironment immune type，ITMIT-I)，免疫治疗效果最佳^[15]。Zhou等^[16]选取4个PET/CT影像学特征(GLRLM_LRHGE、GLZLM_SZE、SUVmax、NGLDM_Contrast) 构建了PET/CT影像组学模型，其在训练集和验证集中预测ITMIT-I的AUC分别为0.800和0.794，结合临床特征(吸烟史)后AUC值分别提高至0.838和0.811。并且，研究还显示，GLRLM_LRHGE特征是识别PD-L1状态的最佳特征。而Tong等^[17]研究显示，PET/CT影像组学-临床模型在验证集中预测CD8表达优于PET/CT影像组学模型、临床模型、CT模型，AUC分别为0.932、0.907、0.868、0.861)。

综上研究发现，GLRLM特征与PD-L1表达明显相关，NGLDM_Contrast与CD8+ TILs有很强的相关性。作为纹理特征，GLRLM反映图像灰度相对于方向、相邻区间和变化幅度的综合信息，而LRHGE指长时间均匀的高灰度分布，可能PD-L1高表达的瘤间区与PET图像的高灰度(或高代谢分布)相关。NGLDM_Contrast表示相邻区域之间的强度差，可能是CD8+ TILs在肿瘤内的不均匀分布导致了肿瘤代谢的异质性模式。未来需要进一步验证以上纹理特征与PD-L1表达和CD8+ TILs之间的关系枢纽，来阐述其背后的生物学意义。

4.预测淋巴结转移：PET/CT报告淋巴结转移阳性率为32.3%~89.0%，然而，淋巴结反应性增生和肉芽肿性炎会导致假阳性结果，从而误导临床医生的治疗决策。PET成像时间较长，易受心脏和呼吸运动伪影影响，并且PET空间分辨率低，较小的转移性淋巴结也可能会被漏诊。研究显示两名经验丰富的核医学医师在内部测试集诊断淋巴结转移和N分期的AUC为0.685，而PET/CT影像组学模型预测的AUC为0.766^[18]。换而言之，相较于经验丰富的核医学医师，PET/CT影像组学模型具有更好的诊断性能。而Ouyang等^[19]发现在PET纹理特征基础上结合CT特征和临床因素后预测性能提高，其在外部验证集中预测纵膈淋巴结转移的AUC由0.808提高到0.841，准确性也从75%提高到83%。Xie等^[20]则利用包含淋巴结PET代谢特征的SUVmax和淋巴结CT形态学特征构建nomogram较好的预测了淋巴结转移，在验证集中AUC为0.872。因此，PET影像组学模型在预测淋巴结转移方面有一定的价值，以后的相关研究可以尝试模型在临床中得到验证。

二、纵向角度探索

对于肿瘤治疗而言，疗效和预后是一个连续的事件，疗效较好者可能会有相对较好的预后，相反，疗效较差者可能预后不佳。Valentinuzzi等^[21]在NSCLC患者治疗前、治疗后1和4个月分别进行PET检查，研究显示基线PET影像组学模型(iRADIOMICS)预测帕博利珠单抗治疗疗效的时间和性能方面均优于PD-L1肿瘤比例评分和第1个月以及第4个月的iRECIST，AUC分别为0.90、0.60、0.79、0.86。其中，预测性能最佳的基线PET影像学特征是Small Run Emphasis(AUC 0.85)。可能基线纹理特征能反映空间上更均匀的结构、更均匀的免疫细胞浸润、更均匀的肿瘤微环境或更少的缺氧或坏死区域。同样，PET影像组学模型也可以很好的预测立体定向放疗后局部复发(AUC=0.905)^[22]。但是，该研究入组样本少，约1/3无病理确诊，部分可能为良性，因而研究也没有探索与预后的关系。Mu等^[23]将免疫抑制剂治疗6个月内体重下降＞5%称为恶病质，PET/CT影像组学模型可以较好的预测免疫治疗中出现的恶病质，并依据恶液质分层，较好的预测了持久临床获益、无进展生存期(progression-free survival, PFS)、总生存期(overall survival, OS)。de Jong等^[24]研究显示PET代谢参数比CT影像特征可以更好、更早的预测NSCLC化疗后的早期反应，然而却无法预测PFS和OS。Buizza等^[25]发现纵向模式特征构建的PET影像组学模型(LoPToT)在预测早期肿瘤反应方面优于传统模式的PET影像组学模型(RadTOT)，并且每个模式下PET影像组学特征的预测均优于CT影像组学特征。究其原因，可能纵向模式更能反映肿瘤空间异质性。Moran等^[26]构建了4个预后预测模型，模型1为临床预后因素，模型1基础上结合CT影像学特征为模型2，模型1基础上结合PET影像学特征为模型3，模型1基础上结合CT和PET影像学特征为模型4，4个模型预测Ⅲ期NSCLC总生存的C-index依次为0.68、0.68、0.82、0.83。临床预后因素基础上结合PET影像组学特征可显著改善局部晚期NSCLC的预后价值，而结合CT特征则没有。综上所述，PET代谢成像比CT解剖成像具有更好的预后预测能力。

基于标准化摄取值(standard uptake value，SUV)和基于体积的代谢肿瘤体积(metabolic tumor volume，MTV)和总病变糖酵解(total lesion glycolysis，TLG)等传统PET变量，被广泛作为预后因素。然而，Arshad等^[27]研究显示SUV_max、SUV_mean、SUV_peak缺乏任何预后预测价值，而MTV和TLG与生存显著相关。Polverari等^[28]发现在免疫治疗后有同样的结果。于是，有研究者探索两个新的PET几何变量：归一化SUV_peak到质心的距离(nSCD)和归一化SUV_max到肿瘤外缘的距离(nSPD)^[29]。研究发现，nSCD和nSPD与早期复发和近期死亡显著相关，而SUV_mean/SUV_max则未发现预测复发和死亡的价值。Sepehri等^[30]研究显示，虽然粗略感兴趣区(volume of interest，VOI)提取的特征比精准VOI缺乏形状特征，但是两组模型预测中位OS和6 m-OS性能均相同。Mostafa等^[31]采用4种分割方法(手动VOI、手动VOI外扩1 mm、SUV= 2.5的绝对阈值、40% SUV_max的相对阈值)处理PET图像，经分析发现无论使用何种分割方法提取特征，都证明3个PET影像学特征(TLG、GLRLM_GLNU和GLZLM_GLNU) 均与2年OS显著相关。Mattonen等^[32]在原发肿瘤纹理特征、肿瘤半影纹理特征基础上加入骨髓纹理特征后，预测5年OS性能明显提高。因此，相较PET传统代谢参数和形状特征，纹理特征可能更能体现肿瘤的异质性，具有预后预测的价值，是今后研究值得重点关注的特征。

Amini等^[33]利用4种特征提取法和7种机器学习法，发现预测OS的最佳组合是基于最小深度法和glmnet/glmboost法构建的LLRR融合模型或者C-index法和glmnet法构建的小波融合模型。研究中还发现影响模型间预测性能的最大差异来自于机器学习方法。对不同的预测因素可能需要选择不同的模态或者融合策略、不同的特征提取方法以及不同的机器学习方法。因而，需要探索如何合理的利用特征提取和机器学习算法来优化模型。

三、困境与破局

Morland等^[34]统计分析发现，符合纳入标准的220项横膈以上的恶性肿瘤PET影像组学研究中，54.1%研究纳入超过100例患者，9.5%研究属于前瞻性研究，41.4%研究使用独立验证集。该统计分析剔除了样本量在30例以下的70项研究，否则上述比例更低。这反映出PET影像组学在NSCLC应用中普遍存在的现状，无论是在横向角度探索还是纵向角度均缺乏大型研究，样本量少，单中心回顾性研究为主，较少研究存在独立验证集。目前，PET影像组学研究相较于其他影像组学研究，除了在技术标准化不足、生物学可解释性差、模型泛化能力不足等共性问题以外，还存在着代谢差异带来的影像特征量化差异。Galavis等^[35]发现不同的采集模式、矩阵大小、后滤波宽度、重建算法和迭代次数可导致影像组学特征可变性，研究中量化了50个PET影像组学特征，其中有40个特征差异较大(相对差异＞30%)，而只有四个特征差异＜5%。这四个特征为熵一阶特征、能量、最大相关系数(二阶特征)和低灰度运行强调(高阶特征)。并且，呼吸运动模糊也影响影像组学特征定量。Yip等^[36]进一步证实了3D-PET采集过程中呼吸运动模糊的纹理特征可以通过4D-PET成像更好地解决，因而，4D PET的影像组学可能具有更好的预后价值。

面对上述困境，研究者们也做了诸多努力。只有可重复性高的稳定特征才是建模分析准确性的基础^[37]。为此，基于PET技术和生理代谢差异，Boellaard^[38]汇总了PET图像和数据采集标准化的建议，以减少定量成像的可变性。有研究组也为PET定量以及数据标准化做了大量的工作^[39]。然而，技术标准化仍需要一个权威的组织机构或者指南及共识，以保证执行以及定期验证、更新。例如，PET/CT图像中肿瘤坏死区几乎没有示踪剂摄取，VOI是否包括中央坏死区尚无标准及共识，Noortman等^[40]研究发现，VOI包或不包中央坏死区所提取的PET影像学特征有超过65%的差异。从生物学意义角度，中央坏死区是肿瘤的一部分，与不良预后明显相关。所以研究者建议PET影像组学研究中注明VOI是否包中央坏死区。为改善PET影像组学研究现状，Gillies等^[41]建议影像组学研究样本量至少100例，从而减少偏倚风险。Papanikolaou等^[42]建议每个影像组学评估特征至少包括5例患者以降低过拟合风险。另外，研究者们寄希望于扩大癌症医学图像数据库平台，可以提供共享数据，构建或者验证已开发的PET影像组学模型^[43]。

三、小结

影像组学作为一个新兴领域，深受学术界青睐。PET影像组学无论是在鉴别病理类型、基因突变等基线临床病理资料还是预测未来疗效及生存方面均表现出较好的鉴别和预测性能。然而，不同的PET影像组学在NSCLC中研究方法不一，提取的影像组学特征存在差异，模型的泛化能力仍需要进一步验证。因此，未来PET影像组学在NSCLC中的应用研究仍需重点关注以下方面：首先，标准化流程的质量控制和质量保障。应该建立和完善一系列PET影像定量和技术标准，并可保障各个流程有效实施，同时也能实现不同中心间数据共通。其次，影像组学研究设计的质量保障。规范研究设计中样本量和评估特征患者数，PET影像组学样本量较少，可以通过多中心大样本前瞻性研究或者搭建影像数据库共享数据。再者，影像组学特征的生物学解释性。生物学解释性依然是一个比较困难的问题，未来需要多学科合作探索。总之，PET影像组学作为一种有前景的无创性鉴别和预测方法，在基础及NSCLC应用方面仍需要继续探索，希望未来可以实现真正的辅助诊断与治疗指导等临床应用。

利益冲突  无

作者贡献声明  刘会岭负责论文撰写与修改；仇清涛、常诚负责文献整理；尹勇、王若峥负责确定选题、论文审阅