宫颈癌是严重威胁女性健康的肿瘤，据2020年数据统计，全球范围内新发和死亡分别达60.4万例和34.2万例，在女性肿瘤中均排名第4位^[1]。外照射同期化疗联合近距离放射治疗是局部晚期宫颈癌的重要根治模式^[2]。虽然有一些先进的外照射技术尝试代替近距离放射治疗，但近距离治疗仍是宫颈癌放射治疗不可分割的重要组成部分^[3-4]。近距离治疗中单个模拟点源的近似平方反比吸收剂量关系决定了近距离治疗具有很高的剂量梯度。目前，宫颈癌近距离治疗中，膀胱、直肠、结肠和小肠具有显著的剂量效应关系和明确的剂量限值^[5-8]。然而，部分包含于近距离治疗高剂量区的阴道，其位置的复杂性决定了它既是靶区的一部分，又是重要的危及器官，目前对阴道剂量的评估和剂量限值仍不十分明确。宫颈癌放疗不良反应是由内外照射共同产生，剂量评估和剂量效应关系中考虑内外照射累积剂量。单纯外照射剂量不足以引起宫颈癌放疗严重阴道不良反应，其对阴道不良反应的影响为剂量累积效应。本研究重点阐述宫颈癌近距离放射治疗中阴道不良反应发生情况、阴道剂量评估方法、剂量效应关系和剂量限值，以期为宫颈癌近距离放射治疗的临床实践提供一定借鉴。

一、阴道不良反应

阴道是一个相对辐射不敏感的器官，据报道，严重晚期放射并发症的发生率较低，为1.0%~9.0%^[9-11]。辐射会引起黏膜变化，如苍白、毛细血管扩张、纤维化和萎缩，严重的阴道并发症包括溃疡和坏死^{[9, 12]}。另外，辐射会造成患者性生活方面的障碍，如阴道干燥、阴道长度缩短和阴道狭窄等^{[11, 13]}。Bergmark等^[14]报道了有宫颈癌病史的女性和对照组的阴道改变和性功能方面的问卷结果。247名有宫颈癌病史的女性(研究组)中有167名(68%)报告她们有规律的阴道性交，而330名对照组中有236名(72%)。26%的研究组和11%的对照组报告性交时的阴道润滑不足；26%的研究组和3%的对照组报告阴道较短；23%的研究组和4%的对照组报告阴道弹性不足。26%的研究组报告，由于阴道变化，感到中度或重度痛苦，而对照组的这一比例仅为8%。性交困难在宫颈癌患者中也更常见。在患有宫颈癌的妇女中，所接受的治疗类型对阴道改变的发生率几乎没有影响。该研究结果表明，宫颈癌患者的阴道不良反应是一个重要的现实问题，严重影响着患者的生活质量。Bruner等^[15]报道了宫颈癌和子宫内膜癌患者接受外照射加腔内近距离治疗后的阴道狭窄和性功能状况。结果显示，22%的女性报告性交频率下降，37%的女性报告性交满意度下降。研究显示腔内近距离后随着时间的推移宫颈癌患者的阴道长度出现缩短，且Ⅱ~Ⅲ期患者较Ⅰ期显著，这也部分解释了性交满意度下降的原因，但尚未确立明确的因果关系。

Pötter等^[16]报道了CT影像引导基于国际辐射单位和测量委员会(ICRU)参考点评价的宫颈癌根治性放射治疗的不良反应情况，结果显示阴道不良反应发生率为67.6%，其中3级以上发生率为30.6%。随着影像引导自适应近距离放射治疗的发展，阴道不良反应发生率得到有效控制。Kirchheiner等^[9]分析了欧洲核磁引导近距离在局部晚期宫颈癌中应用(EMBRACE)研究中588例图像引导自适应近距离治疗患者的阴道不良反应的发生情况，2年严重阴道不良反应(3级以上)的精算发病率为3.6%；1级和2级不良反应发生率分别为60%和25.4%。从不良反应发生频率来看，阴道狭窄最为常见，其次为阴道干燥，阴道出血和黏膜炎更少发生，且以轻微为主。该研究中报告了一例4级黏膜炎、组织坏死、严重自发性出血并危及生命的病例。Kirchheiner等^[11]分析了630名局部晚期宫颈癌患者行根治性放射治疗后的阴道狭窄不良反应发生情况，阴道狭窄粗算发病率为18%，2年精算估计为21%。Westerveld等^[13]分析了301例局部晚期宫颈癌的阴道不良反应情况，3年和5年2级以上精算阴道狭窄发病率分别为24%和26%。EMBRACE-Ⅰ研究报道了精算5年3级以上和4级以上累积阴道不良反应发病率分别为5.7%和0.5%^[17]。Wang等^[18]进行了351例宫颈癌患者的前瞻性研究，中位随访时间38个月，3年2级以上阴道狭窄的精算估计为21.3%。在宫颈癌根治性放化疗后的不良反应，人们越来越关注患者报告的生活质量结果。在EMBRACE-Ⅰ研究中，Kirchheiner等^[19]对1 045例患者进行了分析，平均随访时间50个月，至少完成3个周期随访的有835例，排除没有性活动的304人，531人至少有3次性活动。阴道功能问题包括阴道干燥(18%~21%)、阴道缩短(15%~22%)、阴道狭窄(16%~22%)、性交疼痛(9%~21%)和性享受受损(37%~47%)。

二、阴道剂量的评估

阴道与宫颈紧邻的解剖位置关系以及施源器位于膀胱和直肠之间的阴道内，决定了即使没有被肿瘤浸润，部分阴道黏膜仍然暴露于高剂量辐射中。由于上段阴道通常被肿瘤浸润，因此对于这些患者，部分阴道被包括在靶区中，这使得阴道既是重要的危及器官又是靶区的一部分。

宫颈癌根治性调强放射治疗靶区勾画共识指南^[20]要求对于阴道穹隆内无肿瘤侵犯或仅有轻微浸润的患者，临床靶区(CTV)应至少包括上半部分阴道；如阴道上部受累，CTV应包括阴道的上2/3；阴道广泛受累的，则CTV应包括整个阴道。宫颈癌术后调强放射治疗临床靶区勾画共识指南^[21]及更新版指南^[22]要求，CTV的下界应包括上段阴道3~4 cm，对于广泛脉管瘤栓，阴道切缘阳性等情况，则应包括更多的阴道长度。在宫颈癌近距离治疗中，阴道施源器放置在阴道穹窿或阴道断端位置，因此靠近施源器的部分阴道也会接受到高剂量^[23-24]。阴道部分受到照射的事实决定了它接受剂量的不均匀性以及评估的复杂性。

为了解决这一难题，Westerveld等^[25]建立了一种基于解剖标记的兼容外照射和近距离治疗的阴道剂量评估方法，包括定义一些兼容二维和三维近距离的阴道剂量参考点。该方法将耻骨联合下缘所在平面与阴道轴心的交点定义为耻骨联合下缘(PIBS)，PIBS上/下2 cm分别为PIBS+2和PIBS-2，并沿用了妇科外科医生的方法，将阴道分为3段：上段为宫颈到尿道-膀胱交界处、中段为尿道-膀胱交界处到PIBS、下段为PIBS以下。ICRU直肠参考点位于宫腔源末端(或阴道源中点)所在位置的前后垂线与阴道后壁交点黏膜下5 mm，其设立之初是作为直肠剂量的监测参考点，Kirchheiner等^[11]研究发现该点可作为阴道狭窄或阴道缩短相关的剂量参考点，因此，将其命名为直肠-阴道参考点(RV-RF)^[25]。RV-RF、PIBS+2和PIBS-2分别是上段、中段和下段阴道的吸收剂量参考点。另外，阴道参考长度(VRL)定义为PIBS到阴道源中点的距离也是研究阴道不良反应的重要参数之一^[26]。为了研究阴道顶端的剂量，在阴道顶端平面也建立了剂量参考点：阴道黏膜表面腹侧(V)、右侧(R)、左侧(L)和背侧(D)4个点，以及阴道腹侧黏膜5 mm深处(V+5)、右侧黏膜5 mm深处(R+5)、左侧黏膜5 mm深处(L+5)和背侧黏膜5 mm深处(D+5)4个点^{[23, 25]}。Limkin等^[27]评估了宫颈癌脉冲剂量率近距离治疗中RV-RF、PIBS和PIBS±2在分次内的稳定性，结果发现这些剂量参考点的传输剂量与计划剂量密切相关，不受分次内运动的影响。这一结果表明，上述剂量参考点在评估阴道剂量方面具有一定的鲁棒性。

对阴道进行勾画再进行体积剂量评估是阴道剂量评估的更精确方法。Fidarova等^[28]在研究阴道体积剂量时采用核磁低信号来确定阴道壁的厚度，当无法区分时，默认阴道壁的厚度为4 mm进行勾画。

三、阴道不良反应的剂量效应关系

早期关于阴道不良反应的剂量相关性研究主要关注剂量体积直方图(DVH)参数。Fidarova等^[29]评估了26例宫颈癌患者晚期阴道不良反应与DVH参数之间的相关性，发现阴道并发症概率与通常用于宫颈癌近距离放疗的任何DVH参数之间均无显著相关性。Fidarova等^[28]通过定期阴道镜检查评估了34例宫颈癌根治性放射治疗的患者，研究发现阴道D_2cm³剂量与不良反应之间没有相关性。上述研究并未得到DVH参数与不良反应相关性的阳性结果。

Kirchheiner等^[11]通过分析630名局部晚期宫颈癌患者数据，明确了RV-RF剂量是阴道狭窄不良反应的危险因素之一：模型显示，65、75和85 Gy的RV-RF剂量时2级以上阴道狭窄不良反应的风险分别为20%、27%和34%。因此，该研究提出宫颈癌根治性放射治疗中RV-RF的计划目标剂量≤65 Gy，这一剂量限值被EMBRACE Ⅱ研究采纳^[8]。

Singh等^[30]研究了78名宫颈癌子宫切除术后外照射联合近距离放射治疗的阴道剂量与不良反应发生之间的剂量相关性，RV-RF剂量70、80和90 Gy时阴道狭窄不良反应概率分别为32%、38%和45%。另外，该研究结果表明，阴道剂量与毛细血管扩张和性生活质量之间无相关性。

Westerveld等^[13]分析了EMBRACE研究中的301例患者的数据，结果发现，PIBS+2、PIBS和RV-RF剂量越高，2级以上的阴道狭窄不良反应发生概率就越高。PIBS累积剂量≤15 Gy和＞50 Gy的3年精算估计2级以上的阴道狭窄分别为9%和40%，RV-RF总剂量≤60 Gy和>70 Gy的分别为8%和40%，PIBS+2累积剂量≤49 Gy和>53 Gy的分别为10%和41%，PIBS-2累积剂量≤3 Gy和>7 Gy的分别为12%和37%，PIBS-2单纯外照射剂量≤5 Gy和>5 Gy的分别为19%和36%，VRL>65 mm和≤45 mm的分别为13%和40%。

Dankulchai等^[23]研究了97例患者数据，发现阴道参考点剂量与阴道不良之间存在显著的剂量相关性，PIBS+2≤55 Gy、PIBS-2≤5 Gy、以及D+5≤65 Gy可将3级阴道狭窄的风险降低至15%~20%。该研究对阴道进行了勾画和剂量评估与分析，但仅有D_2cm³与2级阴道狭窄显著相关，与3级阴道狭窄不相关；在近距离治疗前无阴道受累患者的分层分析中，D_{0.1 cm³}和D_{1 cm³}与2级阴道狭窄显著相关与3级阴道狭窄不相关。虽然不是全部，但该研究中DVH参数对指定级别(2级)不良反应或对部分亚组患者(近距离治疗前无阴道受累)具有显著剂量相关性，而Fidarova等^[28]的研究并未得到阳性结果。这可能与阴道轮廓勾画困难和不确定度，以及其他临床混杂因素有关。在Dankulchai等^[23]的研究中，整个队列的多变量Probit分析显示，除初始肿瘤大小外，所有参数均无显著相关性。这也说明了该体积剂量相关性尚不稳定，存在其他临床因素干扰，或是由其他因素引起的可能性。Wang等^[18]对351名局部晚期宫颈癌根治性放化疗患者进行了前瞻性评估，根据剂量效应模型，RV-RF剂量75、85和95 Gy对应的2级以上阴道狭窄的风险分别为21%、30%和39%；VRL＞4.6 cm和≤4.6 cm的3年精算阴道狭窄风险分别为12.8%和29.6%。

四、阴道不良反应的其他相关因素

Gondi等^[31]比较了宫颈癌放疗联合化疗(55例)和单纯放疗(51例)后严重晚期不良反应的发生率，结果显示，与单纯放疗相比，联合化疗的3年3级以上阴道晚期不良反应发生率更高(20.2% vs. 35.1%，P=0.026)。这表明，增加同期化疗也是阴道不良反应发生的危险因素之一。此外，该研究还发现，与年龄＜50岁的患者相比，年龄＞50岁与较高的阴道3级以上晚期不良反应相关(18.0% vs.38.7%，P＜0.01)。

基于参考点剂量评估的近距离治疗，由于参考点代表性的不足以及腔内联合组织间插植治疗应用较少，因此该技术可能与更高的阴道不良反应相关^{[9, 16]}。不同技术所对应的不良反应发生率不同，其本质上仍是阴道接受的剂量不同。基于磁共振成像(MRI)引导的影像引导自适应近距离治疗在评估剂量时更加准确，腔内联合组织间插植近距离治疗的广泛应用，降低了RV-RF剂量。

Dankulchai等^[23]探讨了97例宫颈癌根治性放射治疗阴道不良反应的相关因素，结果发现2级以上和3级阴道狭窄与年龄和下段阴道受累存在显著关系，年龄越大提示越高的不良反应风险；而肿瘤大小仅与3级阴道狭窄相关。Wang等^[18]的研究结果显示2级以上阴道狭窄患者组的年龄显著大于2级以下患者组，但在单因素Cox回归分析中未显示出显著性。

五、阴道不良反应控制方法

基于阴道不良反应的剂量效应关系，理想的减小阴道不良反应发生率的方法是降低具有明确剂量效应关系的剂量点或体积的吸收剂量。Mohamed等^[32]对阴道中下段没有受侵的宫颈癌患者中采用阴道剂量降低计划策略，即在维持高危CTV目标剂量的前提下，将阴道施源器载源从51%下降到33%，显著降低了RV-RF的剂量，平均减少(4±4)Gy，同时膀胱和直肠D_{2 cm³}也分别减少了(2±2)Gy和(3±2)Gy。这一计划策略已作为EMBRACE-Ⅱ研究的主要干预策略之一，试图减少阴道剂量从而降低阴道不良反应^[8]。采用基于MRI的影像引导自适应近距离放射治疗，由于有明确的三维组织勾画和危及器官剂量评估，也有利于控制阴道不良反应发生^[10]。对于高危CTV体积较大的患者，可以通过使用腔内联合组织间插植技术来增加处方剂量等剂量线宽度，不仅可提高高危CTV覆盖率和减少直肠和膀胱剂量，也有助于减少阴道剂量^[8]。

除了与治疗剂量相关的因素，阴道扩张被认为是一种用于治疗或预防放射性阴道狭窄的方法。阴道扩张的基本原理是拉伸阴道黏膜，打破粘连，保持阴道通畅。鼓励定期性交也是一种变相的阴道扩张替代策略。尽管缺乏高级别证据，但阴道扩张在临床中广泛使用并被国际指南推荐应用^[33]。应用局部雌激素或苯丙胺可通过促进上皮再生和抗炎作用，预防晚期阴道并发症的发生。综上，阴道剂量不均匀性显著，仅靠单一靶区或少数剂量参考点无法准确描述和评估阴道剂量。现有的研究已构建了基于RV-RF、PIBS、PIBS±2和阴道顶端平面的多个剂量参考点以及基于器官勾画的体积剂量评估方法，临床实践中具有可行性和鲁棒性。已有研究探索出RV-RF、PIBS、PIBS±2、VRL和D+5与阴道不良反应具有一定的剂量效应关系。为了更好地预防阴道不良反应，应在目前研究的基础上进行更高证据级别的研究。

利益冲突  本文作者与单位没有接受过第三方的资助或服务，无任何利益冲突

作者贡献声明  李菲负责文献调研和论文撰写；赵红福负责论文选题、文献调研与论文修订