2022, Vol. 42
2. 兰州重离子医院重离子治疗中心, 兰州 730010
2. Lanzhou Heavy Ion Therapy Center, Heavy Ions Hospital, Lanzhou 730010, China
受益于淋巴管特异性标志物，如淋巴管内皮透明质酸受体-1(lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor-1, LYVE-1)等的发现, 以及近红外荧光淋巴成像等实验技术的发明，与淋巴管相关的研究得到很大发展[1]。实验和临床病理结果表明，淋巴管在肿瘤的侵袭、转移和抗肿瘤治疗过程中均具有重要作用。由于毛细淋巴管壁很薄，基膜不完整，癌细胞能较容易的进入紧邻的毛细淋巴管腔，通过淋巴循环发生远处转移[2]。据报道，约80%的癌细胞转移是通过淋巴管发生的，包括乳腺癌、肺癌在内的多种癌症出现肿瘤播散的第一步就是区域淋巴结转移[3]。电离辐射可以杀死癌细胞，引起损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)释放，激活机体先天性免疫，也可以杀死淋巴管内皮细胞(lymphatic endothelial cells, LEC)，导致淋巴管结构破坏，功能紊乱，引发组织水肿和削弱电离辐射的免疫刺激作用[4-5]。了解电离辐射后淋巴管变化和辐射影响淋巴管的分子机制，可以为探索如何减轻电离辐射损伤LEC提供思路。
一、肿瘤相关淋巴管生成肿瘤相关淋巴管生成是在促淋巴管生成因子的调节下，LEC与癌细胞和多种基质细胞相互协调的结果，核心步骤是LEC的增殖、发芽、迁移和成管[1]。在众多的促淋巴管生成因子中，血管内皮生长因子C、D(vascular endothelial growth factor C, D, VEGF-C, -D)是两个主要的促淋巴管生成因子，尤其是VEGF-C，不仅对LEC增殖、生长的促进效果最为显著，而且还具有扩张淋巴管的作用[6-7]。VEGF-C、-D与分布在LEC表面的血管内皮生长因子受体-3(vascular endothelial growth factor receptor-3, VEGFR-3)特异性结合后，能够激活细胞外调节蛋白激酶-1、-2(extracellular regulated protein kinases-1, 2, ERK-1, -2)和蛋白激酶B(protein kinase B, PKB/AKT)级联反应，从而调控LEC的存活、增殖和迁移[8]。淋巴管生成可发生在肿瘤内部和肿瘤周围，分别形成瘤内淋巴管(intratumoral lymphatic vessels, ILV)和瘤周淋巴管(peritumoral lymphatic vessels, PLV)。ILV口径一般较小，常有塌陷，功能不完整，数量较少；PLV一般表现出明显的扩张，形状扭曲，渗透性强，腔内充满细胞，被认为是肿瘤细胞淋巴逃逸和肿瘤液体引流的主要途径[1, 9]。然而，有报道显示，即使该肿瘤会出现淋巴结转移，胰腺导管癌可能也不会发生肿瘤相关淋巴管生成[2]。
二、电离辐射对淋巴管形态变化的影响1. 电离辐射剂量对淋巴管的影响：电离辐射对淋巴管的影响与辐射剂量显著相关。一项研究兔淋巴管在60Co和电子线照射后早期反应的实验显示，总辐射剂量达到52.5 Gy时，淋巴管出现扩张和迂曲；达到70 Gy时，淋巴管迂曲明显，呈现僵硬状态；但辐射剂量在70 Gy内时，照射区淋巴管均保持连续、通畅，不会中断[10]。不过，另有动物实验显示，在70 Gy辐射剂量内，虽然照射区淋巴管可保持连续、通畅，但在照射区与未照射区的交界处会出现淋巴管破裂、中断[11]。另一项用γ射线照射小鼠后肢的实验显示，单次照射20 Gy时，照射后数天内，淋巴管管径缩小，淋巴液流速降低，之后逐渐恢复正常；当照射剂量达40 Gy时，淋巴管的上述变化不可恢复，甚至会出现淋巴管中断[12]。这3项研究的实验结果具有较大差异，其原因可能与使用的动物模型和照射方案不同有关。一项基于30例宫颈癌患者腔内照射后的病理切片显示，淋巴管中断仅出现在坏死区(辐射剂量为219~262 Gy)，即使在辐射剂量达131 Gy的未坏死区，淋巴管也不会破裂、中断[10]。由于正常组织和肿瘤组织具有显著不同的内环境和结构，因此，利用正常动物模型得到的实验结论在肿瘤组织中的应用价值十分有限，所探索的实验方法和技术可能也不适用于研究电离辐射对肿瘤相关淋巴管的影响，但其可作为理解电离辐射影响淋巴管的基础参考。
2. 电离辐射后淋巴管形态随时间的变化：电离辐射后淋巴管形态变化还表现出时间依赖性，通常在照射后12个月内，淋巴管变化不定，可出现扩张、缩小，12个月后，因组织纤维化而表现为缩小[13]。Jonsson等[14]报道了21例患者在完成20~60 Gy盆腔放疗后，盆腔内淋巴管随时间变化的结果，放疗结束后12个月内，淋巴管和淋巴结可表现为缩小或扩张，也可能会因变化较小而观察不到改变，尤其在放疗结束后的最初数月；12个月后，照射区域淋巴管、淋巴结均出现缩小。两项分别照射小鼠腹股沟和大鼠后腿腘区20和26 Gy的动物实验显示，在照射结束后的前6~9个月内，淋巴管形态不会发生显著变化，管腔内淋巴液流动不会中断，流动速率逐渐恢复；12个月后，由于辐射区域内瘢痕形成，淋巴管出现收缩[15-16]。利用荧光显微内窥镜技术实时监测小鼠口腔淋巴管在单次照射10 Gy后的实验显示，淋巴管管径在放疗后5 d内表现为缩小，伴淋巴液流速下降，在放疗后第10天则恢复到治疗前水平[17]。
3. 电离辐射后淋巴管变化与组织形态变化的关系：用X射线照射C57BL/6小鼠尾部15或30 Gy，照射后第4周，小鼠尾部水肿达到顶峰，12~24个月时，水肿逐渐消退，但即使水肿消退后，受照射区域仍表现出持续的淋巴管功能障碍[18]。提示照射区域组织形态变化可能与淋巴管损伤和淋巴管生成不足有关，也可能跟电离辐射诱发照射区域组织发生纤维化，导致淋巴管继发性功能障碍，使淋巴管失去收缩和引流液体的能力有关[19]。为验证这些可能性，Mortimer等[13]研究了X射线对猪皮肤淋巴微循环功能的早期和晚期影响，对猪侧腹部皮肤照射18 Gy，在照射后的3、6、9、12、26、39、52、64和78周，与猪对侧未照射皮肤进行淋巴引流率配对评估。最终，观察到与组织形态变化密切相关的两次皮肤淋巴引流受损，第1次发生在照射后6至12周，皮肤发生一段时间的缺血和水肿；第2次在52周，照射区域皮肤出现皮下萎缩和真皮变薄。由此，他们认为电离辐射后淋巴引流受损是皮肤早期变化的原因，组织纤维化是皮肤晚期变化的原因。另一项研究进一步探索了这一变化的原因，在放疗结束后2~8周，电离辐射可以诱导辐射区域巨噬细胞增加并过表达VEGF-C，促进微小淋巴管(直径＜10 μm)增生；在44~56周时，增生的微小淋巴管密度达到顶峰，此后开始逐渐降低；直到17个月后，在此期间，若皮肤微小淋巴管生成数量不足，则会导致皮肤淋巴水肿[20]。
三、电离辐射影响淋巴管的分子机制电离辐射对淋巴管的影响可以通过直接诱导LEC凋亡而表现出来。低分割剂量(0.5 Gy/次)时，电离辐射对LEC造成的损伤较小；当剂量达14 Gy/次，LEC凋亡增加；达30 Gy/次时，LEC凋亡显著[18-19, 21-22]。通过在细胞内产生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)，电离辐射能破坏细胞氧化还原反应及DNA双链，诱发细胞死亡。使用X射线照射C57BL/6小鼠胸部的实验显示，单次照射14 Gy，小鼠肺组织LEC胞内的ROS显著升高，LEC出现较多凋亡，即使照射区域包括VEGF-C在内的促淋巴管生成因子分泌增加，淋巴管数量仍进行性减少，并持续到照射后16周[23]。一项细胞实验显示，经VEGF-C预处理的LEC，电离辐射既会使其DNA损伤增加，也会诱导更多LEC进入静止期，导致细胞增殖能力降低[7]。这提示电离辐射后淋巴管数量进行性减少的原因可能是辐射损伤LEC，使其在辐射后一段时间内不能增殖、迁移生成淋巴管。不过，上述两项研究是在正常肺组织和细胞实验中得出的结果，LEC所处环境与肿瘤微环境有显著差异，其实验结果应谨慎对待。
一项使用60Co照射SCID小鼠肺癌移植瘤的实验显示，照射剂量为5 Gy时，电离辐射可以激活肺癌细胞的PI3K/Akt/mTOR信号通路增加VEGF-C表达，促进LEC增殖，导致移植瘤中的微淋巴管密度增加[24]。除癌细胞外，电离辐射还可以通过活化肿瘤浸润性免疫细胞(tumor-infiltrating immune cells, TIICs)、脂肪干细胞和肿瘤微环境中的其他基质细胞等细胞分泌VEGF-C、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)和血管生成素(angiopoietin, ANG)等促淋巴管生成因子，促进淋巴管生成和扩张[1, 18, 25]，其中癌细胞和TIICs被认为是促淋巴管生成因子的主要来源[9]。此外，抗淋巴管生成因子也会因电离辐射刺激而分泌增加。乳腺癌术后放疗后患者的病理标本显示，皮肤小淋巴管的缺失与转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)升高有关，提示电离辐射可能通过引起TGF-β过表达而抑制淋巴管生成[26]。电离辐射产生的ROS可以激活TGF-β，使TGF-β分泌增多，也可以通过杀死癌细胞，引起DAMPs释放，活化TIICs，分泌多种抗淋巴管生成因子，如TGF-β、白细胞介素1β(interleukin-1β, IL-1β)、激活素A(activin A)等，抑制淋巴管生成[1, 27-28]。因此，电离辐射后淋巴管的变化还取决于TGF-β等抗淋巴管生成因子和VEGF-C等促淋巴管生成因子的表达水平高低。
电离辐射可以通过酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase, ASMase)诱发小鼠尾部皮肤LEC凋亡，但通过照射ASMase缺陷的小鼠预防LEC凋亡并不会改善淋巴管功能[18]，表明还有其他因素参与到电离辐射影响淋巴管的机制中。据报道，当周围受照射组织发生纤维化时，淋巴管会失去收缩和引流能力，出现继发性功能障碍[19]。这表明通过周围组织纤维化引发淋巴管继发性功能障碍也是电离辐射影响淋巴管的重要机制之一，尤其在电离辐射可以诱导高水平TGF-β表达，促进组织纤维化的背景下。
四、电离辐射引起淋巴管变化的临床价值有证据表明，与淋巴管相关的多种参数，如各种抑制或促进淋巴管生成因子的基因过表达、ILV和PLV密度、抗肿瘤治疗后的淋巴管重塑等，都与多种癌症的发生、转移和抗肿瘤治疗疗效有关[1]。如前所述，电离辐射诱导多种细胞过表达VEGF-C，促进受辐射区域淋巴管生成和扩张，既可以增强肿瘤抗原引流，也可以通过重塑白细胞迁移等方式重构肿瘤免疫微环境[29-30]。据报道，电离辐射可以通过VEGF-C驱动的趋化因子配体21-趋化因子受体7(CCL21-CCR7)信号轴调节脑膜淋巴管-颈淋巴结网络的抗肿瘤免疫反应，不仅能提高脑肿瘤的辐射敏感性，还能增强免疫检查点阻断剂的抑制作用，提高机体抗肿瘤免疫反应对脑肿瘤的免疫监测能力[29, 31-32]。这些研究结果从淋巴管的角度支持了电离辐射联合PD-1/PD-L1等免疫检查点阻断剂具有协同作用。不过，需要注意的是实现这一协同作用的前提是脑膜淋巴管的完整性在放疗后能得到保留，否则会损害淋巴管运输肿瘤源性树突状细胞和CD8+ T细胞的浸润和激活[29]。事实上，在电离辐射后一段较长时间内，LEC凋亡，淋巴管结构和功能受损，完整性被破坏，这既增加了癌细胞通过受损淋巴管逃逸概率，也降低了淋巴管运输免疫细胞能力和电离辐射的免疫刺激作用[33-34]。因此，探索如何减轻电离辐射对LEC的损伤，保留淋巴管完整性，对充分利用电离辐射和淋巴管的协同作用具有重要意义。
淋巴水肿是严重影响患者生活质量的抗肿瘤治疗并发症之一。单独的放疗很少产生显著的淋巴水肿[12, 18]，这与电离辐射后淋巴管管腔仍能保持通畅和淋巴管生成增加有关，但当电离辐射和手术联合时，肢体淋巴水肿风险显著增加[35]。据报道，乳腺癌、妇科肿瘤术后放疗后患者的肢体淋巴水肿发生率分别为20%~38.7%和34%，其中，外阴癌的肢体淋巴水肿发生率可高达73%[36-38]。一项乳腺癌腋窝淋巴结清扫术联合术后放疗的临床研究支持这一观点：淋巴管的变化与放疗有关，而与手术或其他因素无关[20]。出现这一现象的原因是什么，还不完全清楚，可能与手术和放疗的叠加导致更严重的组织纤维化有关。电离辐射对淋巴管的损伤具有延迟性。临床上，慢性淋巴水肿，通常在1年或更长时间后开始，如果不及时治疗，会逐年恶化并成为一种需要终生护理的慢性病，严重者可能危及生命[19-20, 39]。目前，淋巴水肿的治疗仍是临床面临的一大难题，探索电离辐射对淋巴管远期作用机制，及早采取干预措施，有助于预防淋巴水肿发生。
ILV与PLV对癌细胞淋巴结转移和患者预后的影响孰大孰小，尚无定论。较多研究支持PLV是影响患者生存预后的重要因素[40-41]，但高PLV密度与预后良好之间呈正相关或负相关关系，各研究得出的结论并不一致[26]。电离辐射引起肿瘤相关淋巴管生成增加，表现为PLV增生或ILV增生或二者兼有，目前相关研究较为缺乏。一项对早期宫颈癌的临床研究表明，治疗前存在的PLV与肿瘤转移密切相关，而不是新生的淋巴管[2]，提示电离辐射所致肿瘤相关淋巴管生成可能不会影响患者预后，但这需要更多的临床证据支持。
临床上，0.5%~6.0%的患者会在血管手术后出现淋巴管瘘，若不能自愈，则会形成持续性淋巴管瘘，增加伤口并发症和感染风险[42]。低剂量放疗可有效治愈淋巴管瘘，且无并发症，即使在保守治疗或手术治疗失败后，放疗仍然有效。德国放射肿瘤学学会(DEGRO)推荐放疗方案为单次照射剂量0.3~0.5 Gy，总剂量可达10~12 Gy，如果淋巴管瘘闭塞，放疗可以停止[43]。
五、总结电离辐射对淋巴管影响的研究起步较早，早期主要探索照射后淋巴管的形态变化，随着实验技术和方法的进步，开始探索电离辐射影响淋巴管的分子机制。电离辐射会破坏已存在的淋巴管，也会诱导多种细胞分泌细胞因子，促进肿瘤相关淋巴管生成，探索如何减少电离辐射对淋巴管完整性的破坏，以及增强电离辐射诱导细胞分泌促淋巴管生成因子的方法，不仅有利于避免淋巴水肿的发生和降低癌细胞淋巴管逃逸概率，还能增强电离辐射与免疫检查点阻断剂的协同抗肿瘤作用，可能是未来的研究方向之一。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
志谢 感谢电子科技大学杨健筌博士对本文提出宝贵意见
作者贡献声明 吴迅、刘锐锋负责论文起草和修改；张秋宁、王小虎负责选题
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