2022, Vol. 42
细胞焦亡是一种不同于凋亡的细胞死亡方式。它是一种炎症性的细胞死亡，主要参与机体的病理过程。研究发现，焦亡与多种疾病如炎症性疾病，肿瘤等的发生、发展密切相关，并且在放射损伤中也发挥重要的作用[1]。放射损伤主要由核战争、核事故、放射治疗等引起。核战争及核事故引起的损伤是巨大的，1945年日本广岛长崎的原子弹事件以及1986年前苏联乌克兰切尔诺贝利核电站事件都造成了大面积的人员伤亡，过量的电离辐射使得该地区存活下来的人们罹患各种疾病甚至癌症[2]。相比之下，放射治疗带来的影响较小。放射治疗与手术、化疗是目前临床治疗恶性肿瘤的3大手段，大约70%的癌症患者在癌症治疗的过程中需要用到放射治疗，早期鼻咽癌、皮肤癌等可通过放疗获得长期生存[3-4]。放射治疗时，电离辐射诱导细胞内DNA断裂，产生氧自由基，从而快速杀死肿瘤细胞，缩小肿瘤体积。与之同时，由于电离辐射没有选择性，周围的正常组织、细胞也可能受到放射损伤。研究发现，细胞焦亡与放射损伤密切相关。一方面，电离辐射通过诱导细胞焦亡，迅速杀死肿瘤和周围的正常细胞；另一方面，细胞焦亡释放大量的炎症因子，也引起周围的炎症反应。本文对细胞焦亡信号通路在放射损伤中的研究作一综述。
1、细胞焦亡与gasdermin细胞焦亡是一种由gasdermin家族介导的细胞死亡。gasdermin(GSDM)家族成员有6个，分别为gasdermin A(GSDMA)、gasdermin B(GSDMB)、gasdermin C(GSDMC)、gasdermin D(GSDMD)、gasdermin E(GSDME)和DFNB59。家族成员之间具有高度的序列同源性，除了DFNB59只有一个氨基端结构域外，其他分子均由一个有成孔活性的氨基端和一个羧基端通过一个柔性接头蛋白连接[5]。细胞焦亡发生时，有成孔活性的氨基端与羧基端分离，自抑制作用解除，氨基端聚集在膜上打孔，使细胞膜破裂、细胞死亡。目前，研究发现GSDMD、GSDME、GSDMC可分别被含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, Caspase)家族的不同成员剪切[6-7]，GSDMB可被自然杀伤细胞或细胞毒性T细胞释放的颗粒酶A剪切[8]，GSDMA可以感知化脓性链球菌，并被其释放的外毒素B剪切从而诱导细胞焦亡[9]。
2、细胞焦亡相关信号通路毒素、病原体、ATP、双链DNA分子、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等因素都能诱导细胞发生焦亡，但它们分别是不同信号通路的诱导剂，与不同的蛋白结合，启动胞内的焦亡过程[10]，见表 1。
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表 1 细胞焦亡相关信号通路 Table 1 Signaling proteins related to pyroptosis |
1. 炎症小体-Caspase-1-GSDMD信号轴介导细胞焦亡：炎症小体是细胞内的一种多蛋白复合物，由感受器蛋白、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD, ASC)和效应器蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(Caspase-1)3部分组成。其中，感受器蛋白包括胞膜表面受体Toll样受体4(toll-like receptor 4, TLR4)及胞浆受体核苷酸结合结构域样受体(nucleotide-binding domain-like receptors, NLRs)、黑色素瘤缺乏因子2样受体(absent in melanoma 2-like receptors, ALRs)、Pyrin等[11]。这些感受器蛋白感知不同的信号，执行不同的功能。如胞膜表面受体TLR4感知细胞外的病原体相关分子模式，上调炎症小体成分的转录，而胞浆受体NLRs、ALRs、Pyrin等感知胞内或胞外的病原体相关分子模式，组装形成炎症小体。目前，研究比较深入的是NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3)炎症小体和黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2，AIM2)炎症小体。当细胞受到细菌、病毒等感染或者胞内的ATP、活性氧(reactive oxygen species，ROS)等分子异常堆积时，感受器蛋白NLRP3会识别这些信号，通过ASC蛋白连接前体Caspase-1从而组装形成NLRP3炎症小体，接着前体Caspase-1被激活，剪切形成效应器蛋白Caspase-1。而感受器蛋白AIM2则识别胞内的异常、游离的双链DNA分子，组装形成AIM2炎症小体。
炎症小体活化剪切Caspase-1，使其具有酶活性，活化的Caspase-1一方面剪切GSDMD, 释放具有成孔活性的氨基端，游离的氨基端寡聚在细胞膜上打孔，使细胞膜肿胀裂解并释放内容物至周围，引起炎症反应；一方面活化剪切前体白细胞介素1β(IL-1β)和IL-18，成熟的IL-1β和IL-18既通过膜上的孔洞释放到胞外，也跟随细胞涨破裂解释放到胞外，进一步扩大炎症反应[7]。该过程被称为经典的焦亡发生途径。因GSDMD介导的细胞焦亡需要Caspase-1蛋白的参与，故又称为依赖Caspase-1的细胞焦亡途径[12]。虽然大部分的研究证明Caspase-1介导细胞焦亡，但Taabazuing等[13]研究发现，在GSDMD缺失的情况下，Caspase-1可以激活Caspase-3和Caspase-7，诱导细胞走向凋亡。所以GSDMD蛋白在炎症小体活化诱导细胞死亡的走向中发挥着重要作用，也是Caspase-1介导细胞焦亡的唯一底物。
2. Caspase-4/5/11-GSDMD信号轴介导细胞焦亡：当细胞受到革兰氏阴性杆菌感染时，可在不激活炎症小体信号通路的情况下，直接在胞内识别LPS，活化并剪切前体Caspase-4/5/11，接着，有活性的Caspase-4/5/11剪切GSDMD，使有成孔活性的氨基端脱离具有抑制作用的羧基端，寡聚至膜上打孔，细胞肿胀破裂死亡并引起炎症反应。但有活性的Caspase-4/5/11不能够剪切前体IL-1β和IL-18，无法使其成熟及分泌[5]。该过程也称为非经典的焦亡发生途径，胞内的LPS激活Caspase-4/5/11而不是Caspase-1进而活化剪切GSDMD引起细胞焦亡，又称为依赖Caspase-4/5/11的细胞焦亡途径。除此之外，研究还发现耶尔森氏杆菌感染小鼠巨噬细胞可以激活效应蛋白YopJ抑制转化生长因子激酶1(transforming growth factor β-activated kinase 1, TAK1)，进而诱导Caspase-8依赖的对GSDMD的切割[14]。上述3种途径虽然在起始激活位点作用分子不一致，但都活化剪切了GSDMD，诱导细胞焦亡。
3. Caspase-3-GSDME信号轴介导细胞焦亡：Wang等[6]首先发现在使用化疗药物治疗癌症患者时，肿瘤细胞呈现出焦亡形态：细胞肿胀，膜上有泡状凸起。但通过检测发现，GSDMD并未活化剪切，而是gasdermin家族另一成员GSDME发生剪切，并且GSDME的活化由Caspase-3蛋白介导的。由此发现了一条由GSDME介导的细胞焦亡途径，后续的多项研究也进一步证明了化疗药物通过激活Caspase-3活化剪切GSDME诱导肿瘤细胞焦亡。Caspase-3是经典的凋亡信号分子，在调控肿瘤细胞凋亡中发挥重要作用。死亡因子，如Fas配体(Fas ligand，FasL)、凋亡因子(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand，TRAIL)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等，刺激细胞死亡受体Fas、死亡受体4/5(death receptors 4/5，DR4/5)、肿瘤坏死因子受体1(TNF receptor 1)等，并与之结合，进而激活下游信号通路最终活化剪切Caspase-3蛋白，Caspase-3蛋白能够剪切1 300多种底物，包括半胱天冬酶激活的DNA酶抑制剂(inhibitor of caspase activated deoxyribonuclease，ICAD)、Rho关联含卷曲螺旋结合蛋白激酶1(Rho associated coiled coil containing protein kinase 1，ROCK1)等。ICAD使DNA片段化，ROCK1使质膜出泡。在多种底物共同作用下，DNA裂解为200 bp左右的片段，染色质浓缩，细胞膜活化，细胞皱缩，细胞走向凋亡。而糖皮质激素、DNA损伤等因素激活胞内的线粒体释放细胞色素C，细胞色素C同样能够激活下游的效应器蛋白Caspase-3，引起细胞凋亡[15]。Caspase-3/GSDME信号通路在调控肿瘤细胞走向凋亡还是焦亡过程中发挥转换器的作用。当GSDME在细胞内高表达时，有活性的Caspase-3将其切割，释放N端结构域，在细胞膜上穿孔，导致细胞肿胀、破裂和死亡，走向焦亡；而当GSDME表达较低或缺失时，则细胞皱缩、染色质浓集，走向凋亡。并且研究人员还发现，GSDME也可以位于Caspase-3的上游，连接外部和内部的凋亡通路，促进Caspase-3的激活，形成自放大前馈回路[16]。
4. 颗粒酶A-GSDMB信号轴介导细胞焦亡：细胞毒性淋巴细胞介导的免疫依赖于颗粒酶。颗粒酶被认为通过诱导凋亡来杀死靶细胞，但其潜在的机制尚不完全清楚。Zhou等[8]研究发现，自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞通过焦亡作用杀死GSDMB阳性表达的细胞。将细胞毒性T细胞与肿瘤细胞共培养时，细胞毒性T细胞释放的颗粒酶A通过穿孔蛋白进入靶细胞，对靶细胞内的GSDMB进行剪切，释放有成孔活性的氨基端聚集在膜上，诱导靶细胞焦亡。即细胞毒性T细胞通过颗粒酶A活化剪切靶细胞中的GSDMB诱导细胞焦亡。GSDMB在多种正常组织中表达，特别是消化系统，这提示颗粒酶A/GSDMB信号轴在肠道微环境感染甚至肿瘤的免疫应答中发挥重要作用。有研究发现，过表达GSDMB不仅能够促进GSDMD剪切，还能通过与Caspase-4的结构域结合，增强其活性，促进非典型途径细胞焦亡[17]。
5. Caspase-8-GSDMC信号轴介导细胞焦亡：低氧环境诱导下，磷酸化的信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，Stat3)与细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death protein 1-ligand 1，PD-L1)相互作用并协助PD-L1入核，入核的PD-L1促进GSDMC的转录表达。而GSDMC蛋白能够被活化的Caspase-8剪切，释放有成孔活性的氨基端，GSDMC-N端寡聚在细胞膜上打孔，使细胞涨破死亡。TNF-α由巨噬细胞产生并释放，是经典的凋亡通路诱导因子，能够激活下游蛋白Caspase-8的活化。因此，在TNF-α及低氧环境的双重作用下，入核的PD-L1、表达增多的GSDMC蛋白、激活的Caspase-8使细胞死亡由凋亡转换为焦亡，进一步使肿瘤发生坏死[18]。由此发现了Caspase-8/GSDMC信号轴诱导肿瘤细胞发生焦亡的新途径。目前对于Caspase-8/GSDMC信号通路的研究较少，但已有学者研究发现代谢产物α-酮戊二酸同样能够通过Caspase-8介导的GSDMC裂解诱导细胞焦亡。α-酮戊二酸上调细胞内的氧自由基水平，导致定位于细胞膜上的死亡受体6氧化，从而招募并激活Caspase-8和GSDMC，Caspase-8蛋白剪切GSDMC，释放具有打孔功能的氨基端，导致细胞焦亡[19]。
6. 外毒素B-GSDMA信号轴介导细胞焦亡：人的GSDMA主要表达在皮肤、食管和胃等，2022年的最新研究发现，皮肤的GSDMA能够感知化脓性链球菌的入侵，并且作为底物被化脓性链球菌产生的外毒素B剪切，使得氨基端与羧基端分离，最终导致皮肤的角细胞焦亡。跟gasdermin家族的其他成员一致，当GSDMA的氨基端被释放，会聚集在细胞膜上打孔，引起细胞涨破、死亡。该研究第一次发现GSDMA能够被别的分子剪切，发挥细胞焦亡作用[9]。虽然之前的实验已经证明在293T细胞中转入过表达N端的GSDMA，293T细胞会发生焦亡，GSDMA的氨基端具有打孔活性[20]。但在生理过程中，发现能够剪切GSDMA的分子还是首次，具有重大意义。
3、细胞焦亡引起放射损伤的分子机制电离辐射通过诱导细胞内双链DNA断裂，产生氧自由基，促使肿瘤细胞迅速死亡，达到治疗的目的。细胞内异常堆积的双链DNA、氧自由基都是良好的细胞焦亡诱导剂。电离辐射主要通过两种途径诱导细胞焦亡，引起放射损伤。一是通过激活炎症小体，剪切GSDMD, 引起细胞焦亡，释放炎症因子；二是不依赖于炎症小体，直接激活Caspase-3/GSDME信号轴，诱导放射损伤。具体的分子机制如下：
1. 电离辐射活化NLRP3炎症小体介导放射损伤：NLRP3炎性小体作为固有免疫的重要组成部分，在机体免疫反应和疾病发生过程中发挥重要作用。多项研究发现，在电离辐射导致的肺损伤、口腔黏膜炎及皮肤病损中，NLRP3的表达量上调，并且并激活[21-23]。Xu等[24]发现X射线以剂量依赖的方式诱导前额叶皮层活性氧的产生，上调高迁移率族蛋白(high mobility group protein 1，HMGB1)的表达，激活NLRP3炎症小体，引起体内神经元和小胶质细胞的焦亡，导致小鼠发生类似抑郁的行为。Liu等[25]使用不同剂量的射线照射骨髓来源的巨噬细胞，细胞的死亡比例增加，IL-1β、IL-18和乳酸脱氢酶(lactic dehydrodenase，LDH)的释放量增多，NLRP3及下游的效应蛋白Caspsase-1的剪切增加。当敲除NLRP3时，Caspsase-1剪切减少，无论是细胞的死亡比例还是IL-1β、IL-18和LDH的释放量都不再上升，说明电离辐射通过激活NLRP3炎症小体进而活化Caspase-1，引起细胞焦亡。但作者并没有明确是gasdermin家族的哪一个成员引起了焦亡。Smith等[26]发现使用γ射线照射微血管内皮细胞时，同样会激活细胞内的炎症小体NLRP1和NLRP3继而释放炎症因子IL-1β和IL-18，活化剪切GSDMD，引起细胞焦亡。细胞焦亡后释放因子HMGB1和TNF-α，进一步引起炎症反应，该研究进一步证明了电离辐射通过激活NLRP3炎症小体，活化剪切GSDMD引起细胞焦亡，引起并放大机体的炎症反应。Sun等[27]研究也发现下调CRTCA1，能够抑制ROS的产生，下调焦亡相关基因的表达(NLRP3、Caspase-1、GSDMD)，从而减弱紫外线B诱导的人眼晶状体上皮细胞焦亡。以上研究均表明，电离辐射能够通过活化NLRP3炎症小体激活下游的GSDMD分子，诱导细胞焦亡，释放炎症因子，诱导辐射损伤。
2. 电离辐射活化AIM2炎症小体诱导放射损伤：AIM2炎症小体是先天性免疫的传感器，介导对双链DNA的免疫应答。研究证实，AIM2炎症小体调控电离辐射诱导的细胞死亡和组织损伤[28]。Xiao等[1]发现电离辐射同时激活AIM2炎症小体、NLRP3炎症小体及下游的GSDMD诱导小鼠骨损伤。敲除小鼠体内的AIM2/NLRP3/GSDMD基因后，辐射引起的骨损伤程度减轻，并且辐射导致的肠道、骨髓、肝脏、脾脏损伤与GSDMD的激活程度相关，GSDMD的激活程度越高，辐射导致的组织损伤程度越重。Han等[29]研究发现在电离辐射介导的抗肿瘤效应中，同时存在AIM2和NLRP3炎症小体激活的现象。虽然激活NLRP3和AIM2炎症小体的信号分子不同，但活化后的炎症小体都会对效应器蛋白Caspase-1进行剪切，释放炎症因子，引发炎症反应和细胞焦亡。电离辐射能够同时活化两种炎症小体，而它们的共同下游通路都是Caspase-1/GSDMD信号轴，这提示阻断终末蛋白GSDMD的表达与剪切，可能会更有效地预防辐射引起的组织损伤。
3. 电离辐射激活Caspase-3/GSDME信号通路诱导放射损伤：在电离辐射引起的放射损伤中，GSDME也发挥重要作用。Chen等[30]证实紫外线B能够诱导GSDME介导的焦亡引起角质细胞死亡，最终导致皮肤炎症。在紫外线B的照射下，抑瘤素M(oncostatin，OSM)通过与受体OSM(QSM receptor，OSMR)结合，激活下游的Stat3, 磷酸化的Stat3结合在GSDME的启动子区，上调GSDME的表达。GSDME在上游蛋白Caspase-3的活化剪切下释放具有成孔活性的氨基端，最终导致人表皮角质形成细胞焦亡，并释放炎症因子IL-1β, 引起皮肤的炎症反应[31]。结直肠癌的低放射敏感性也与GSDME的表达相关。Tan等[32]研究发现，GSDME在结直肠癌细胞中是沉默的，而在周围的正常组织中高表达。Caspase-3/GSDME信号通路介导电离辐射诱导的细胞焦亡。在同等的辐射处理后，过表达GSDME组的肿瘤比敲除GSMDE组的肿瘤质量与体积都明显缩小；并且敲除GSMDE组的小鼠可减轻辐射引起的组织损伤与体重下降。有研究显示，GSMDE的表达沉默主要与其甲基化修饰有关[33]。因此，从GSDME表达量的差异入手，提高肿瘤细胞的GSMDE的表达，使周围正常组织的GSDME发生甲基化修饰，能够提高结直肠癌的放射敏感性，提高放射治疗的效果，这也为寻找以GSDME为靶点的放射增敏剂提给了理论和实验基础。
4、抑制细胞焦亡减轻放射损伤的药物根据细胞焦亡诱导放射损伤的分子机制，提示如果阻断相关的信号通路，有可能达到减弱甚至避免放射损伤的效果。目前，针对相关的通路，已经发现了一些有效的药物。
1. 抑制AIM2炎症小体减轻放射损伤：Gao等[34]研究发现，中药单体穿心莲内酯可以减轻电离辐射引来的肺炎及纤维化。穿心莲内酯能够抑制电离辐射引起的AIM2炎症小体的激活，减轻周围正常组织的死亡及炎症反应。5-雄烯二醇同样通过抑制AIM2炎症小体预防电离辐射引起的组织损伤，延长小鼠的生存时间[35]。与仅接受电离辐射处理组相比，在辐射后1 h给予5-雄烯二醇腹腔注射，小鼠肠道的AIM2蛋白表达量下降，Caspase-1及GSDMD蛋白的剪切减少；而白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞及血小板的细胞比例回升。推测是由于5-雄烯二醇不仅抑制了肠道的炎症反应，而且阻止了血细胞的焦亡，保护了小鼠体内的天然屏障，小鼠的寿命得以延长。
2. 抑制NLRP3炎症小体减轻放射损伤：研究发现，褪黑素能通过抑制miR-30e下调NLRP3的表达，导致NLRP3炎症小体的组装减少，释放的炎症因子也减少，从而减轻了辐射引起的肺损伤[36]。罗格列酮也是通过抑制NLRP3的表达，进一步减少NLRP3炎症小体的组装及肿瘤坏死因子TNF-α的释放，减轻电离辐射诱导的大鼠肠道炎症[37]。而对香豆酸则能抑制诸多焦亡相关基因的表达，如NLRP3和AIM2等，并促进肠道屏障保护相关基因表达改善电离辐射诱导的肠道损伤[38]。
3. 其他药物：研究还发现活性氧抑制剂N-乙酰-L-半胱氨酸能够抑制电离辐射引起的活性氧的产生及晶状体上皮细胞焦亡，防止紫外线引起的白内障[27]。鞭毛蛋白N/C同样能够抑制电离辐射诱导的活性氧产生，并且阻断NLRP3炎症小体/Caspase-1焦亡途径，保护肠细胞免受损伤[39]。而miR-142a-3p则能够调节IRAK1/NF-κB信号轴增强鞭毛蛋白N/C对肠道的保护作用[40]。因此，鞭毛蛋白N/C可能作为一种潜在的预防放射性肠损伤的药物。甘草酸，作为焦亡相关基因HMGB1的一种抑制剂，发现其可以逆转X射线诱导的小鼠异常行为变化和神经元损伤，抑制小鼠的抑郁性行为。这些药物或是抑制了电离辐射产生的焦亡诱导剂的活性，或是阻断了焦亡相关通路的激活，但都达到了抑制细胞焦亡与炎症因子释放的效果，从而减轻了电离辐射引起的放射损伤。
5、结语放射损伤与放射治疗如影随形，如何放大放射治疗的作用，减轻放射损伤是临床应用放射治疗方案最大的挑战。细胞焦亡与放射损伤的关系密不可分，电离辐射激活上游的炎症小体，通过Caspase家族活化剪切GSDMD或GSDME，引起细胞焦亡并释放炎症因子，导致正常组织损伤。研究发现，电离辐射诱导细胞焦亡引起放射损伤的途径主要有两条，针对这两条信号通路也发现了一些预防放射损伤的药物，但这些药物主要作用于上游的炎症小体，而针对能够抑制引起细胞焦亡并且放大炎症反应的关键蛋白分子GSDMD及GSDME的药物尚未发现。由于电离辐射可能会同时激活多种炎症小体，似乎寻找阻断共同下游靶蛋白的药物更有意义。期待能从此方面入手，寻找或研发新的靶向药或放射增敏剂。
利益冲突 无
作者贡献声明 张俊负责论文撰写及修改；张永胜、曹志飞负责选题，指导论文修改
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