直肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤，50%~60% 确诊时已为局部进展期^[1]，预后欠佳。对于这类患者，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐：新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)联合全直肠系膜切除术(total mesorectal excision，TME)为当前的标准治疗手段^[2]，nCRT可以使肿瘤降期并联合TME手术进一步降低局部复发风险，也可同时降低患者远处转移风险，从而提高患者生存率。然而直肠癌患者放化疗敏感性存在个体差异，15%~27%的患者接受放化疗后达病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)，此类患者可考虑“等待和观察”的保守策略；40%左右的患者达部分病理缓解(pathological partial response，pPR)^[1]，这类患者可考虑增加放疗剂量；而对放化疗无效的患者接受此治疗不仅会产生毒性反应，还会加重经济负担，甚至延误病情，失去手术机会。因此，早期预测nCRT疗效将有助于对患者进行分层治疗，减少患者的治疗风险。然而，目前nCRT的疗效只能通过手术切除标本的病理组织学检查来证实，故寻找早期、无创、较准确预测放化疗疗效的方法十分必要。研究发现，弥散加权成像(diffusion-weighted, DWI)、动态对比增强(dynamic contrast-enhanced, DCE)、正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography，PET-CT)等功能成像及影像组学技术可在常规形态学成像中加入反映肿瘤细胞代谢及微血管通透性的功能参数，提供细胞水平的功能信息，有望监测直肠癌患者放化疗后的应答。国内外有部分学者应用上述成像技术，对局部进展期直肠癌nCRT进行了疗效预测，并已取得一些成果。

DWI和DCE是MRI的功能成像序列，其相关参数的变化可反映肿瘤细胞的弥散状况及微血管的通透性，因此可用来评估肿瘤对治疗的反应，并且在区分肿瘤组织以及放化疗引起的炎症、水肿、纤维化等方面优于常规序列^[3]，是目前评价和预测直肠癌患者nCRT疗效的重要成像模态。表观弥散系数(apparent dispersion coefficient，ADC)和转移常数(Ktrans)分别是功能成像DWI和DCE的定量参数，是目前分析恶性肿瘤的重要参数^[4-8]。

为了探索DWI的疗效预测价值，Birlik等^[4]分析了直肠癌患者接受nCRT前后的ADC值变化与病理治疗反应的关系，发现相对于无应答者，良好应答组患者治疗后ADC值显著增加，且治疗前平均ADC值显著低于无应答组，治疗后平均ADC值变化百分比(ΔADC%)显著高于无应答组。Chen等^[5]的荟萃分析还显示ΔADC%可在判断肿瘤是否发生应答的基础上进一步评估pCR，准确性为0.87，敏感性为0.83，特异性为0.74。Ktrans是功能成像DCE的常用参数，研究表明微血管密度，血管内皮生长因子和表皮生长因子受体越高的患者，Ktrans越高^[6]，有学者猜测Ktrans值与肿瘤的侵袭性有关^[7-8]。Kim等^[8]分析了50例直肠癌患者接受nCRT前后DCE序列Ktrans值的变化，发现nCRT前的高Ktrans和nCRT后Ktrans的大幅下降与肿瘤的良好应答有关。Ciolina等^[9]将Ktrans值与肿瘤分级关联进一步评估其预测pCR的能力，结果显示，nCRT前的Ktrans值可以很好的预测肿瘤应答。为了探索联合DWI与DCE是否可进一步增加预测价值，Petrillo等^[10]首次比较了直肠癌患者放化疗前后DCE-DWI的相关参数变化，遗憾的是联合两个序列未见到预测效能上的提高，但该研究发现DCE序列的另一功能参数：标准形状指数(standard shape index，SIS)在预测肿瘤应答(包括pCR)时的突出潜力，其预测效能显著优于包括DWI相关衍生参数在内的其他参数。以上研究均表明DWI和DCE两种功能成像在评估肿瘤应答中起重要作用，因此可进一步用于预测直肠癌患者nCRT疗效，但在预测疗效时需结合放化疗后的参数，故疗效预测通常在患者放化疗结束后、TME手术前进行。

尽管取得一些成果，但核磁共振功能成像(MRI)应用于临床预测疗效尚有些许困难。主要原因为：①ADC值可重复测量，主要取决于所选b值与回波时间，高b值图像可以增加肿瘤与正常组织的对比度，但随着b值的增高，图像信噪比(signal-to-noise ratio, SNR)会降低，从而加重图像伪影及变形；Hausmann等^[11]的研究结果显示b值为2 000时有望在初期阶段检测肿瘤并评估治疗应答反应；体素内不相干运动(intro-voxel incoherent movement，IVIM)是DWI的另一参数，最近有研究开始探索其在直肠癌疗效预测中的价值，但其测量需要用大范围b值进行拟合和计算，测量的稳定性很大程度取决于图像质量，包括SNR和位置匹配等，因此寻找最佳b值至关重要；既往文献显示缩放技术有助于减少伪影，从而提高诊断的可信度^[12]。②参数的可重复性和可再现性。尽管严格控制了观察者间一致性，但不同研究的MRI成像协议、数据后处理方法及感兴趣区域勾画方式均会影响参数测量。③需要对检查时间点进行前瞻性研究，已在食管癌中发现治疗开始第2周末与治疗前2周内检测得到的ADC值变化百分比对食管癌放化疗应答有较高的预测价值^[13]，但在直肠癌的疗效研究中通常仅在放化疗开始前及结束后测量，在放化疗治疗过程中的研究较少。

PET-CT提供肿瘤代谢活动的功能组织信息以及CT的形态学信息^[14]，从细胞水平反映肿瘤细胞的活性。研究发现其在直肠癌的疗效预测中可提高其他成像方式的预测效能，但放化疗前的PET-CT预测价值有限^[14-17]。标准摄取值(standard uptake value，SUV)、代谢肿瘤体积(metabolic tumor volume，MTV)、总病变糖酵解(total lesion glycolysis，TLG)是其常见测量指标。

PET-CT有助于早期预测直肠癌疗效，但因其评估肿瘤特异性低，目前多与MRI组合研究。在评估治疗的病理反应方面，Cerny等^[15]分析了21例局部进展期直肠癌患者接受nCRT前后的参数变化，发现治疗后的SUV_mean、SUV_max及ΔADC_mean与病理学肿瘤缓解(肿瘤退缩分级tumor regression grade，TRG)有关，nCRT后的SUV_max和SUV_mean可以预测TRG < 3，残留肿瘤细胞≤20%, ΔADC_mean可以预测纤维化百分比>70%。Dos Anjos等^[16]的研究证实了连续PET-CT成像预测pCR的潜力，该研究发现基线与第12周之间TLG变化百分比(ΔTLG%)预测效能最佳，TLG减少≥92%的患者有90%的机会获得完全缓解。Schurink等^[17]联合了直肠癌患者的MRI和PET-CT基线参数建立疗效预测模型，尝试探索上述组合成像在患者治疗前的预测价值，结果显示，添加基线PET-CT并没有增加模型的预测效能。同样，Uslu-Beşli等^[18]的研究也未发现应答者和无应答者之间的基线PET代谢参数差异具有统计学意义，但治疗后的SUV_max，SUV_peak，MTV，TLG可以准确区分治疗应答者。此外，Cerny等^[15]的研究提示PET-CT可用于筛选未达pCR的患者，nCRT后SUV>4.3的患者应考虑手术，因为预计86%的患者还有肿瘤残余，尽管该结论需要大量前瞻性、多中心研究验证，但已经提示SUV值未来有指导外科医师筛选放化疗后手术患者的潜力。以上研究均表明，PET-CT可用于局部进展期直肠癌患者的疗效预测，当前多将其与其他成像方式组合分析，且放化疗后的PET-CT能提供更多的信息。

PET-CT的临床应用还存在以下问题：首先是检查费用太高，并非所有患者均能承担该检查；其次是PET-CT基于代谢评估肿瘤恶性程度，但其相关参数不稳定，比如SUV值容易受到炎症、患者血糖与激素水平等因素的影响，因此单一PET-CT成像评估肿瘤应答的特异性低，目前多作为其他成像模态的补充。

临床上分期相同的患者通常接受同样的治疗方案，但疗效和预后有显著差别，这与肿瘤异质性有关。活检所取标本无法反应肿瘤全部的异质性，影像组学分析结合人工智能技术，使用高通量的方法从医学影像中提取和分析大量肉眼不可见的定量放射特征，如空间异质性、纹理或形状等，将其与肿瘤疗效、预后等信息联系起来，利用机器学习建立描述性和预测性模型^[19]，从而指导临床个体化治疗。许多临床机构已开始探索基于MRI、PET-CT、CT的影像组学技术在直肠癌疗效预测中的潜力。

多参数MRI提供全面的肿瘤生物学及形态学信息, 在直肠癌的疗效预测中有重要价值。Nie等^[20]回顾性分析了直肠癌患者nCRT前多参数MRI的扫描结果，从肿瘤区域共提取出103个特征，采用人工神经网络算法，参照术后TRG分级建立了pCR的预测模型，受试者工作特征曲线下面积(area under curve，AUC)为0.89。Liu等^[1]采用组合预测模型(T2WI-DWI)建立的放射组合模型，成功预测了直肠癌新辅助放化疗后的pCR。但以上研究均仅进行了内部验证，外部验证在增加结果稳健性的同时还能减少选择偏倚。因此，Bulens等^[21]在MRI上以(接近)病理完全缓解(ypT0-1N0)为研究终点，开发了新的预测模型，并进行了外部验证，其建立的两个模型(t2_dwi_pre_post，semantic_dwi_post)在外部验证中的AUC分别为0.83和0.86，有助于临床医师在治疗前筛选放化疗获益人群。德尔塔-影像组学(Delta-radiomcs)连续动态监测治疗过程中的成像变化，可量化nCRT期间肿瘤形态和异质性的变化，Wan等^[22]连续多次提取了165例直肠癌患者的MRI影像特征，建立了pCR T2WI-DWI，训练集和验证集的AUC均为0.91，表明连续多次动态提取特征有助于增加模型预测效能，既往研究发现壁外血管侵犯、环周切缘等因素可影响肿瘤预后^[23-24], 遗憾的是，由于nCRT后的直肠系膜筋膜受侵不能通过组织病理学来证实，因此，该研究均未将其纳入分析，事实上它是有望改善预测的。深度学习是目前机器学习最先进的技术之一，现已开始尝试用其非侵入性分析肿瘤异质性以预测治疗反应，深度神经网络就是其算法之一。Bibault等^[25]首次在影像组学分析中利用深度学习成功预测了直肠癌患者放化疗后应答反应，该研究回顾性分析95例LARC患者nCRT前治疗计划CT扫描结果，从肿瘤体积中共筛选出163个特征，与患者T分期结合分别采用支持向量机和深度神经网络算法建立PCR预测模型，发现基于深度学习的深度神经网络模型预测效能明显优于传统的支持向量机模型。Wang等^[26]回顾性分析了411例直肠癌患者放疗前计划CT的扫描结果，最终纳入21个特征通过监督建模，预测了患者的总体生存率。目前基于CT影像组学的研究较少，可能与其软组织分辨率较差有关。PET-CT是影像组学的另一研究范畴，Lovinfosse等^[27]从患者nCRT前的肿瘤区域中提取了强度直方图特征及局部区域纹理特征分析，发现基线PET-CT的纹理特征、强度直方图特征可预测患者远期疗效，前文Schurink等^[17]和Uslu-Beşli等^[18]对PET-CT的研究显示治疗前的基线传统成像指标(SUV值、TLG值)预测疗效的价值有限，Lovinfosse等^[27]研究结果证明了影像组学技术的高通量定量特征提取传统成像指标的优越性。以上研究均表明，基于MRI、CT、PET-CT的影像组学分析可用于预测直肠癌患者nCRT疗效，进一步对上述成果分析，发现无论是利用放化疗前还是放化疗后的影像组学特征均能预测肿瘤放化疗的疗效，但是疗效差的患者已经忍受了整个治疗过程的不良反应，因此，基于放化疗前和治疗早期的影像组学特征更有助于筛选适合nCRT的患者。

影像组学分析涉及几个步骤：图像采集、感兴趣区域(region of interest，ROI)勾画、特征提取与选择以及建模与验证。以上各个步骤程序复杂，涉及算法多样，目前面临诸多挑战：①ROI勾画是影像组学的关键步骤，将从此区域提取特征用于后续分析；勾画整个肿瘤(3D)还是最具代表性的肿瘤层面(2D)是影像组学研究长期争论的问题^[28]，在肿瘤的起止部位，或者肿瘤与正常组织之间对比度低的情况下，手动或半自动勾画的肿瘤边界与实际肿瘤会有偏差，且3D勾画耗时费力，因此2D勾画或许为优选；深度学习算法可以自动分割ROI，从而最大程度减少因肿瘤勾画造成的误差，未来将会是影像组学研究的大趋势。②建立与验证模型：建模之前需要把数据集分为训练集与验证集，训练集用于发现和研究终点相关的数据，然后利用这部分数据开发模型，验证集则用于评估模型的预测效能。但目前的研究多集中于开发新模型，而没有进行外部验证，外部验证是预测模型应用于临床的必须步骤，因此下一步的研究重点应该是对当前已开发的模型进行外部验证。③不同机构甚至同一机构内部协议和扫描程序的变化都可能降低模型的鲁棒性^[29]。迄今为止，已经建立的模型缺乏统一标准，并且特征的数量经常大于研究人群，这可能导致模型的过度拟合，因此各机构模型的临床应用受到质疑。然而，机构间的数据共享面临着患者的隐私挑战，所以需要标准的成像协议、可重复和一致的分割过程以及各机构之间的协作来进一步完善，以建立更加可靠的放射模型指导临床实现个体化治疗^[30]。

免疫微环境很大程度影响直肠癌患者的预后。近期有文献报道LCS-6、ARID3A的表达可以预测直肠癌患者放化疗敏感性^[31-32]。KRAS突变是直肠癌nCRT远期不良预后的预测指标，但最近一项荟萃分析显示其突变与放化疗的敏感性无关^[33]。既往认为具有微卫星高度不稳定(MSI-H)/dMMR表型的早期结直肠癌患者预后较好^[34]，但最近一项纳入5 877例直肠癌患者的荟萃分析则未显示MSI状态与肿瘤应答之间存在相关性^[35], 故MSI对直肠癌的预后价值有待进一步探索。

直肠癌异质性较大，当前局部进展期直肠癌的治疗主要基于放化疗联合手术等多模式治疗，如何进行治疗模式的优化、对患者进行精准分层治疗是当前临床研究的重点。通过对MRI、PET-CT等多模态成像技术及影像组学的研究，发现上述成像方式有预测直肠癌患者nCRT疗效的潜力，尤其是影像组学技术的发展突破了以往临床医师依赖肉眼观察评估肿瘤的局限性，为直肠癌的精准治疗做出了重大贡献。但上述多模态成像技术及影像组学仍有许多待完善的地方，比如研究方法上的统一、多中心前瞻性研究的开展以及结果的验证等。相信在未来人工智能及影像学等多学科的推动下，直肠癌的治疗必将进入个体化精准治疗时代。

利益冲突  无

作者贡献声明  梁纳负责论文撰写与修改；张勇负责资料的收集与审核；李荣清确定选题、指导写作和修改