电离辐射(ionizing radiation，IR)的遗传效应是指由电离辐射在生殖细胞中引起的可遗传变化而造成的后代变异。亲本生殖细胞中突变率的增加或可导致子代基因组不稳定性，从而使后代患先天性缺陷及遗传性疾病的风险增加。1927年，美国遗传学家Muller以果蝇为研究对象，首次证实了X射线的致突变性^[1]。随后，广岛、长崎的原子弹爆炸事件、切尔诺贝利核事故等引起人们对辐射遗传风险的密切关注，以小鼠为模型的辐射遗传效应研究广泛开展。目前，辐射遗传效应已在许多哺乳动物中被证实，但电离辐射对人类的遗传学危害如何尚无明确的人类学证据^[2]。目前，人类辐射遗传学研究依赖于对原子弹爆炸幸存者、核事故幸存者、接受放射线或放射性同位素治疗的癌症患者以及长期低剂量IR暴露人群后代的流行病学调查。本文旨在结合国内外学者在人类辐射遗传学领域进行的大量调查研究，针对目前研究较为广泛的几类辐射遗传学指标进行综述。

一、辐射引起的出生缺陷

哺乳动物遗传学研究表明，辐射暴露诱导的亲本生殖细胞损伤可使子代出现显性突变，表现为后代表型的异常变化。1948年，原子弹灾害调查委员会(ABCC)开始调查原子弹爆炸幸存者(剂量范围从低于0.01 Gy至0.1 Gy以上)后代的出生缺陷情况，来自广岛和长崎的6万余名新生儿的畸形率为0.91%，但这似乎与父母的辐射剂量无关，死产、围产期死亡和出生后9个月内死亡等其他终点也没有发现与父母受照有任何关联^[3-4]。关于辐射对癌症患者遗传效应的研究中同样没有显示父母性腺特异性放射治疗剂量(卵巢和睾丸平均剂量分别为1.19和0.48 Gy)对后代出生缺陷有影响^[5-6]。尽管有研究表明，女性癌症患者后代低出生体重、死产和围产期死亡的风险增加^[7]，但相比之下男性癌症患者的后代没有显示任何不良出生结局风险的增加，因此在女性后代中观察到的风险增加可能不是由于基因改变，而是宫内受照。因此，目前的证据虽不能排除放疗导致遗传突变的可能性，但这些突变或许不会导致后代出现可识别的异常。此外，针对职业暴露人群、高本底地区居民的遗传流行病学调查结果不一，且受多种混杂因素影响^[8-9]。例如印度Kerala辐射高本底地区(本底剂量650 mR/年)居民后代唐氏综合征患病率增加，但高风险仅限于高龄产妇的后代，而高生育年龄和辐射暴露之间是否存在交互作用还需进一步研究。

大多数情况下，个人出生缺陷的诱因是复杂的，可能是受孕前的遗传损伤，也可能是发育过程中的获得性异常(如病毒感染、药物不良反应等)，很难完全归因于IR诱导的生殖系损伤；一些亲本辐射暴露导致染色体异常的胎儿可能无法完成妊娠或因产前检查而选择性流产。因此，未来对于出生缺陷的评估还需考虑一些难以调查到的混杂因素影响，并尽量排除与辐射无关的病例。目前，IR暴露导致出生缺陷的分子机制尚不明确，有研究认为与染色体畸变或基因突变有关，但也可能涉及其他机制，如表观遗传学改变。另外，男女生殖细胞的辐射敏感性不同，且生殖细胞形成的不同阶段对辐射的敏感性也不同^[10]，使父系和母系暴露对后代出生缺陷的影响存在差异，这或许是目前各研究结果存在争议的原因之一。

二、辐射对出生性别比的影响

出生性别比(sex ratio at birth，SRB；男/女)被认为是研究和监测人群生殖健康的简单、无创方式，观察受照父母后代SRB变化可能是研究人类辐射遗传效应的少数可用方法之一。对果蝇的研究表明，母系受照会增加雄性后代的死亡率，降低SRB，而父系受照时受损的X染色体只会传给雌性后代，X连锁显性突变可能会影响雌性后代的生存，使SRB增加。关于辐射影响SRB的最初人群报道来自对原爆幸存者后代的研究^[11]，发现母系暴露后SRB从104.1降低至101.4，而父系暴露后SRB则从104.1增加至106.4，尽管这一结果不具有统计学意义，但该趋势与果蝇研究结果相吻合。然而，扩大人群调查后未能重复此趋势。在癌症幸存者、职业暴露人群后代中也未发现亲本IR暴露对后代SRB有明显影响^[12-13]。近年来，有几项对核设施周围居民后代的研究得到阳性结果^[14-15]，尽管这种增加相对微小且不能完全归因于电离辐射。

总之，当前辐射对SRB影响的证据并不一致，观察到的影响可能是偶然的。诱发SRB改变的因素众多，外源化学物质暴露、计划内和计划外的性交活动、病毒或寄生虫感染以及特定的文化背景等都会引起SRB在一定时期内的改变。人类中未能观察到SRB明显变化的原因可能有以下两点：一是哺乳动物X染色体相对于总基因组的比例(雄性2.5%，雌性5%)比果蝇(雄性10%，雌性20%)要小得多，因此即使同样的机制是有效的，在哺乳动物身上也很难发现这种效应。二是果蝇和哺乳动物X染色体的表达方式不同。因此，即使IR暴露诱导SRB改变在理论上具有科学性，但鉴于人类基因组的复杂性，以及各研究样本量和统计效力的差异，目前尚且无法将SRB作为评估辐射遗传风险的定量指标。

三、辐射致癌

生殖细胞的IR暴露可能导致某些基因突变，并增加后代患癌症的风险。日本辐射效应基金会在原子弹爆炸后发起了对幸存者后代癌症发生率和死亡率的流行病学调查^[16-18]。截至1999年的近半个世纪的研究未能观察到原爆幸存者后代癌症或非癌症发生和死亡率的明显升高^[16]，但由于此时队列成员死亡人数较少且年龄相对较轻，因此结论还具有不确定性；最近一份关于死亡率的报告是截至2009年或随访62年后，同样没有发现基于父母辐射暴露剂量估计的癌症或非癌症死亡风险的明显增加^[18]。此外，部分研究围绕接受放射治疗的癌症幸存者和低剂量IR暴露群体展开^[19-20]，如芬兰一项研究纳入癌症幸存者及其同胞的后代，发现癌症幸存者后代的癌症风险明显增加，但有证据表明儿童癌症有家族聚集性，癌症幸存者患者的后代患癌可能是因为他们遗传了某些癌症易感等位基因，而不是放射治疗的结果^[19]；Krestinina等^[20]对通过队列研究评估了Techa河居民宫内IR暴露(子宫内剂量范围从低于1 mGy至25 mGy以上)与后代癌症发生的关系，同样未观察到宫内IR暴露与实体癌症或血癌发生风险有关。

目前，相关流行病学调查仍在进行中。尽管当前几乎没有任何证据表明IR暴露父母的后代更易患癌，但这并不能证明在人类中没有此种辐射遗传学效应的发生。辐射诱发的种系突变在其他物种中被广泛观察到，虽然突变率很低，但人类不可能有完全不同的效应。此外，癌症是一种多因素疾病，其出现需要经历复杂演变过程，具有较长的潜伏期，因此需要更久的随访期；且癌症发生发展过程中每一步都受到机体防御机制的遏制，尽管子代从父母处遗传了某些突变，但最后癌症能否发生还依赖于辐射性质、诱发突变的性质和数量、机体防御机制的有效性以及其他环境诱变剂刺激作用的大小等因素的共同作用。

四、辐射诱导基因组不稳定性

鉴于在个体水平上未观察到明显的辐射遗传效应，人们考虑或许是IR诱导的损伤不足以造成细胞或个体水平上的明显改变，而分子生物学的发展使得辐射遗传效应研究提高到基因水平，相关研究结果见表 1。最早关于IR诱导种系突变的研究均基于特定的基因位点，这些位点的自发突变率极低，需要大量样本以供检测。随后，为了提高检测灵敏度，人们将小卫星DNA看作一种可用的生物标志来检测IR诱导的种系突变，因为它们的自发突变率较蛋白编码基因高得多，能够在相对较小的群体中检测。许多研究者利用小卫星探针对切尔诺贝利核事故清理工、原子弹爆炸幸存者以及癌症幸存者后代的种系突变进行研究，但结果并不一致^[21-27]。由于缺乏动物模型，造成这些差异的可能原因及其机制尚不清楚，推测可能是目前小卫星DNA突变分析的研究最多纳入40个位点，大部分研究只包含8个位点，因此得到的突变率可能远远低于IR诱导的全基因组突变率。另外，小卫星DNA突变与蛋白编码基因突变的诱导机制不同，蛋白编码基因突变主要反映IR对这些基因的直接靶向作用，而小卫星DNA突变几乎完全归因于减数分裂过程中的基因转换事件，可能是基因组DNA损伤累积而导致基因组不稳定性的结果^[28]。

随着科学技术的进步，下一代测序技术(next-generation sequencing, NGS)的出现和发展为在全基因组范围内研究IR诱导的种系突变分析提供了全新的工具和有力的技术支持。全基因组分析所检测到的新发突变数量相当高，而NGS技术具有足够的统计能力来检测小群体样本和相对低剂量暴露下的突变诱导。最近几项研究通过NGS检测辐照小鼠、原子弹爆炸幸存者和癌症幸存者后代的全基因组新发突变来评估辐射遗传效应^[29-32]，发现尽管亲本暴露可在一定程度上影响后代基因组，但不能造成明显的遗传效应。除上述研究外，目前还没有针对辐射高本底地区居民，核工业及医疗放射工作人员等低剂量IR暴露者后代的全基因组突变研究。另外，全基因组突变可能与父母生育年龄有关^[32]，因此在分析时需要注意相关混杂因素的影响。小鼠研究表明，辐射引起的双链断裂和簇状损伤是最危险的DNA损伤类型，会大大延迟甚至损害DNA的修复，导致DNA重排，诱导基因组DNA拷贝数变异和结构变异，从而产生具有具有辐射特异性的基因组损伤^[29]。因此，在全基因组内寻找辐射特异性的可遗传突变或许可成为未来的研究方向。近日，美国宇航局双胞胎研究显示，太空辐射会增加宇航员线粒体功能障碍、免疫应激、血管变化和流体变化、认知能力下降以及端粒长度、基因调控和基因组完整性改变等的风险，这或可对辐射遗传效应机制研究提供参考^[33]。基于目前对跨代基因组不稳定性的动物研究结果，并考虑基因组不稳定性在肿瘤发生和发展过程中的作用，进一步探讨辐射相关遗传和表观遗传学机制及其在人类中的表现也是十分必要的。

五、小结与展望

人类辐射遗传学研究的中心任务是评估IR可能对人类造成的遗传危害，并寻求避免和防止这种危害的方法和途径。此类研究自二战后不久便已经在原爆幸存者中开展，主要研究指标为出生缺陷、死产及围生期死亡等。之后，随着研究体系的逐渐成熟，研究对象扩大到核事故幸存者、儿童期癌症幸存者以及各种长期低剂量IR暴露群体，评估指标也逐渐多样化，涉及染色体异常、癌症发生及死亡和基因突变等。然而，目前的人类流行病学研究尚未发现辐射遗传效应存在的一致性证据。

当前分子遗传学的最新进展为全基因组遗传变异的分析提供了新的、更灵敏的工具。全基因组测序技术可量化诱变剂对于亲本生殖系的影响，并描述诱变剂暴露和未暴露者后代中突变的模式和突变谱，这将提供关于人类暴露于诱变剂所致遗传效应的基本定量信息，对人类诱变剂暴露所致遗传风险评估准确性的提高具有重要意义。另外，除事故照射和医疗照射外，人类IR暴露大多是低剂量连续照射，因此评估长期低剂量IR暴露诱导的遗传效应也是极为重要的。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  高宇负责文献检索、整理及论文撰写；吕玉民、孙全富负责指导论文写作及论文修改