2021, Vol. 41
2. 中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所 天津市放射医学与分子核医学重点实验室 300192
2. Institute of Radiation Medicine, Chinese Academy of Medical Science & Peking Union Medical College, Tianjin 300192, China
放射性突发事件造成的放射性核素内污染，严重危害人体健康。放射性核素通过皮肤(伤口)、呼吸道和食道进入人体，首先在进入部位沉积，其中肺部和伤口最容易受到污染；随后经血液或淋巴吸收转移；最终选择性蓄积于特定的器官中，如233U、89Sr等为亲骨型分布；232Th、241Am等为亲肝型分布；238U、198Au等为亲肾型分布[1-5]。放射性核素通过内照射对人体的损伤包括直接损伤和间接损伤，同时还存在远期效应，包括癌症、白血病、白内障、遗传效应和缩短寿命等[5]。
放射性核素内污染发生后应以避免吸收、加强排泄，减少放射性核素在体内的停留时间为原则进行治疗，将其危害降至最低[6]。处理方法有常规中毒急救法(洗胃、催吐、导泄等)、血液透析法、阻断剂法、促排法。作为核素去除最有效的方法，促排剂的研究得到人们的广泛关注[3, 7-9]。羧氨酸类药物、普鲁士蓝、碳酸氢钠等已经应用于临床，同时相继有羟基吡啶酮类螯合剂、铁载体类似物、酚性聚氨基羧酸盐类衍生物、两亲性口服螯合剂、海藻酸钠、壳聚糖等促排剂的应用研究报道。这些促排剂作用机理主要以络合[如乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)]、吸附(如纳米材料如中孔结构自组织单层膜、磁性纳米粒子等[10])、氧化还原为主。而实际环境复杂多变，需要多种机理共同发挥作用，如零价纳米铁颗粒对放射性核素的去除并不是简单的吸附过程，还有氧化还原作用[11]。目前每种促排药物仅能选择性的去除一种或几种核素，其广谱性、促排效率及安全性(不良反应大)等问题亟待解决。
纳米制剂是指通过纳米技术将有效成分制备成纳米尺度的药物微粒。本文中纳米材料是指具有鳌合功能的单纯的纳米材料及其与相关促排剂的复合纳米材料。它们具有特殊的物理和生物学特征，容易穿过生物膜屏障进入细胞中，实现靶向和定位释药，逐步将细胞内的放射性核素排出；保护药物免受酶降解；提高促排剂的效能；降低药物细胞不良反应[12]。近年来许多学者开展了大量促排纳米制剂和材料的相关研究，本文结合国内外相关文献，按照放射性核素在体内的不同沉积部位及组织器官来介绍各种纳米制剂及纳米材料在放射性核素促排中的应用研究，为临床应用和产品开发提供参考。
一、肺部放射性核素促排纳米促排剂在肺部具有更深入渗透和有效蓄积的特点，且其高比表面积也增加了与肺的接触面积，提高了药效，在用于促排肺部沉积的放射性核素方面表现出巨大潜力。
1、EDTA以纳米沉淀法将经典的促排剂EDTA进行纳米化研究，采用1%聚乙烯醇(PVA)为载体，将0.1~0.5 g/ml乙二胺四乙酸钙二钠(Ca-Na2EDTA)制成平均粒径为350 nm纳米粒。体内外数据均表明纳米Ca-Na2EDTA在肺中的沉积更高。给药4 h后，纳米Ca-Na2EDTA在肺周围、中间和近端隔间吸入药物的百分比分别是微粉化形式的4.5、5.3和4.4倍[13]。
2、阿仑膦酸钠DTPA膦酸类似物具有出色的螯合性能，用于放射性物质的后处理或抑制腐蚀。通过负溶剂沉淀法制备阿仑膦酸钠纳米干粉吸入制剂，其可吸入分数和全肺沉积率显著提高，吸收快速。在急性吸入放射性重金属时，肺间隙中存在阿仑膦酸盐可确保毒物的快速螯合。阿仑膦酸钠纳米干粉可作为一种预防性或治疗性吸入螯合制剂，用于大规模伤亡事件[14]。
3、N-三甲基壳聚糖二亚乙基三胺-五亚甲基膦酸(TMC-DTPMP)Léost等[15]制备的以肺泡为靶点的TMC-DTPMP纳米粒子靶向制剂为(406±80) nm，最大负载量为0.30 mg Th(Ⅳ)，TMC-DTPMP纳米粒子在配位Th(Ⅳ)(实验中Pu的替代物)的同时仍能保持高稳定性，最低剂量(0.5 μmol/L)的TMC-DTPMP无细胞毒性。DTPA对于肺巨噬细胞内的Pu促排效率差，TMC-DTPMP的生物相容性、低毒性和纳米级的尺寸完全符合肺泡靶向应用，可替代DTPA促排细胞内的Pu。
4、羟基吡啶酮类(HOPO)通过离子凝胶法联合冷冻干燥制备的尺寸 < 100 nm的可吸入壳聚糖-3, 2-羟基吡啶酮类化合物(CS-HOPO)纳米颗粒干粉，可促使HOPO从纳米颗粒向肺液释放，CS/HOPO(1 ∶10)比例较低时，纳米颗粒中HOPO的释放持续5 h。在一定范围内(1 ∶25~1 ∶50)，CS/HOPO的比例越高，从纳米粒子中释放HOPO的时间越长。该纳米吸入剂有望延长螯合剂在肺部系统的释放时间，减少给药次数且达到相同促排作用[16]。
二、血液中放射性核素促排一旦放射性核素进入到血液中，其对人体的危害风险级别激增，直接注射促排剂，从血液中去除放射性核素可能是一种更直接、有效的预防和治疗方法[17]。纳米促排剂的高生物相容性及高去除率为去除血液中的放射性核素提供了有效的途径。
1、普鲁士蓝(PB)PB在晶体结构中通过离子交换、吸附和机械捕获作用，对放射性和非放射性铯和铊具有很高的亲和力。氧化铁纳米粒子天然的生物相容性、高去除效率以及回收潜力而成为吸附放射性核素方面极具前景的材料[10]。一种聚乙二醇修饰的普鲁士蓝磁性纳米粒子(PEG-PB MNs)可以直接去除人体血液中的铯。实验表明，PEG-PB MNs浓度为40 μg/ml时，细胞活力仍高于80%。40 μg/ml的PEG-PB MNs可以在1 h内从血液中去除64.8%的铯离子，且吸附具有相对较高的Kd值(45 995.0 ml/g)，吸附效率和作用时间优于PB。PEG-PB MNs具有良好的分散性、快速吸附性和生物相容性，不会引起明显的感染和炎症，是一种可以直接用于去除血液中铯的理想材料[17]。
2、双膦酸盐双膦酸盐磁性纳米粒可以从水中去除99%的UO22+。在含有UO22+(100 ppm)的1 ml血液中加入15 mg磁性纳米粒子，由于强鳌合作用，膦酸盐与铀酰离子之间亲和作用强，UO22+清除率达69%，pH7.0时，其在血液中吸附系数为180 ml/g。这项工作为从血液中去除铀酰离子提供一种非常有效的方案，为开发生物相容性方法提供了一个潜在的平台，以消除人体的放射性危害[18]。
三、肝、肾、骨等其他组织器官内部的放射性核素促排放射性核素沉积在体内各脏器后会对各组织器官等产生急性损伤效应，严重时危及生命。纳米促排剂具有良好的生物相容性及靶向性，可以减毒增效，在促排肝、肾、骨等其他组织器官内部污染的放射性核素具有独特的优势。
1、DTPA作为疗效确切的临床核素促排药物，其纳米制剂的开发得到广泛关注。二乙烯三胺五乙酸肠溶纳米胶囊(NanoDTPATM)防止药物在酸性环境降解，生物利用度提高[19]。口服NanoDTPATM胶囊显示肝脏和骨中241Am的促排效率和促排水平与静注二乙烯三胺五乙酸锌三钠(ZnNa3-DTPA)(15 mg/kg)相当[20]。新型口服NanoDTPATM胶囊的安全性和有效性以及给药方便，提高了患者的顺应性，在处理大规模核辐射事故中具有潜在的应用价值。胡丹飞等[21]研究了水溶性低分子量壳聚糖-二乙烯三胺五乙酸纳米粒(WSC-DTPA Nano)对内污染铀的促排和防护作用，1.59% WSC-DTPA纳米粒促排效果明显优于二乙烯三胺五乙酸钙三钠(DTPA-CaNa3)，且WSC-DTPA纳米粒中DTPA含量越高，对铀的促排效果越好。92.7%WSC-DTPA纳米粒不仅有促排作用，且对铀染毒的肝、肾组织有保护作用。低分子量壳聚糖改性后的DTPA具有良好的生物相容性和辐射防护作用，扩大了DTPA的应用范围。
将DTPA纳米脂质体化，不论是单层脂质体，还是以聚乙二醇(PEG)包覆的100 nm隐形脂质体(SL-100 nm)能显著提高体内238Pu促排效率，可减轻肝脏和骨骼中Pu的负担[22-24]。由于其粒径小和PEG化效应，它能够部分避开肝巨噬细胞，将DTPA有效递送到肝细胞中，可促排肝区的238Pu，SL-100 nm脂质体还能够避免被单核吞噬细胞系统(MPS)捕获，并靶向如骨骼等其他器官。纳米脂质体使DTPA主要在肝、肾、骨等组织器官中累积，从而提高了DTPA的治疗指数，脂质体缓释的特点，降低了DTPA用量，从而减少了DTPA不良反应，DTPA纳米脂质体还具有长效作用和类生物膜结构，在促排组织和器官中沉积的放射性核素方面具有巨大的应用前景。
2、羟基吡啶酮类(HOPO)Shi等[4]通过化学合成法制备3, 2-羟基吡啶酮类化合物嫁接的壳聚糖寡糖(COS)纳米粒(COS-HOPO)，COS-HOPO热稳定性高于COS，与ZnNa3-DTPA、四齿羟基吡啶酮配体[5-LIO(Me-3, 2-HOPO)]相比，COS-HOPO的细胞毒性最低。立即给药和延迟给药时，COS-HOPO组铀促排率分别是ZnNa3-DTPA组的3.1和2.2倍。COS-HOPO处理组肾脏铀促排率(32.5%)大于ZnNa3-DTPA处理组(13.5%)。COS-HOPO处理组细胞的活性氧水平降低了35.8%大于ZnNa3-DTPA处理组(23.7%)，COS-HOPO有辐射防护作用。与ZnNa3-DTPA相比，COS-HOPO能穿过细胞膜与铀鳌合通过胞吐排出，可生物降解的COS-HOPO在体内可快速鳌合铀和活性氧并从体内排出。
3、普鲁士蓝Faruque等[25]通过光沉积法制备普鲁士蓝沉积的磁性纳米颗粒(M-PB-UV)，发现M-PB-UV细胞毒性低于PB。肝脏和肾脏组织中，PB和M-PB-UV处理小鼠的Cs残留浓度差异无统计学意义，肺组织中，M-PB-UV处理组的Cs残留浓度减少到PB处理组的43%。与PB相比，M-PB-UV显著降低细胞毒性，提高促排效率，有望作为PB的药物替代品。
蔡苏亚[26]通过共沉淀反应制备1, 2-二醇改性的普鲁士蓝纳米颗粒(PB-OH)，将PB-OH分散后制得聚乙二醇环状硼酸酯改性的普鲁士蓝纳米颗粒(PB-CEB-PEG)，相同PB浓度下，PB-CEB-PEG处理组细胞存活率始终高于PB-OH处理组，X-ray射线辐射下，PB-OH处理组细胞存活率(69%)低于PB-CEB-PEG处理组(81%)，证明PB-CEB-PEG不仅低毒且具有更好的辐射防护效果。PB-CEB-PEG处理的小鼠24 h后体内Cs离子清除率达约30%(CsC0=300 ppb)，相当于同等浓度下传统口服促排药48 h的促排效果。PB-CEB-PEG细胞不良反应低，见效快，具有很好的辐射防护效果，可以有效清除辐射产生的活性氧。
4、共价有机骨架(COF)COF的有序孔道结构中可有目的的嫁接各种官能化有机结构单元，提高对客体分子如放射性元素(如UO22+、I-、Hg2+)的亲和力，但COF尺寸较大、生物相容性差、可接触官能位点有限。白茹[27]以COF为基础材料，通过化学合成法制备100~400 nm的偕胺肟嫁接的功能化共价有机纳米片(CON-AO)。CON-AO在pH7.4条件下对铀酰去除效率约为90%。CON-AO的细胞毒性水平与ZnNa3-DTPA相当，预给药和立即注射时，CON-AO组肾脏去铀效率分别是ZnNa3-DTPA组的2和4倍。与COF相比，CON-AO具有粒径小、生物相容性好等优点，且CON-AO对铀酰离子具有极高的亲和力和选择性。
5、金属有机骨架(MOF)MOF是由无机或有机配体和金属离子或团簇连接而成的具有分子孔隙的晶体材料[28]，MOF纳米粒子对铀具有很高的选择性。王殳凹等[29]所述MOF纳米粒子为锆的四元有机羧酸MOF纳米粒子[UIO-66-(COOH)4]，该MOF材料孔道中有大量羧酸官能团，可快速捕获铀酰离子，且对铀具有很高的选择性，10 mg纳米MOF材料与10 ml铀酰溶液(10 ppm)接触1 min的去除率达97.6%。该材料毒性与ZnNa3-DTPA毒性类似，而对小鼠肾脏、骨骼中铀的去除率远远高于ZnNa3-DTPA的去除率。MOF纳米粒子有望突破以往小分子配体毒性强、促排效果差的瓶颈，成为高效安全的促排剂。
6、中孔结构自组织单层膜(SAMMS)作为纳米结构吸附剂，SAMMS是选择性有机部分接枝到中孔二氧化硅(SiO2)上形成的杂化材料，其具有刚性开放的孔隙结构和合适的孔径，可快速捕获金属离子。Timchalk等[30]在大鼠体内和体外实验中初步评估了SAMMS纳米结构吸附剂(FC-Cu-EDA-SAMMS)去除Cs的有效性。在胃液和肠液模拟液中，SAMMS材料对Cs的亲和力分别是PB的29和2倍。体内研究中，普鲁士蓝处理组仅吸收了4%的137Cs，SAMMS处理组吸收了9%。在没有任何促排剂的情况下，大鼠口服137Cs氯化物后72 h内尿液中累积排泄的137Cs的总量为20%，当SAMMS或普鲁士蓝处理后，尿液排泄放射量不到2%。在体内SAMMS材料对Cs的促排效率与PB相当，其体外性能优于PB。
纳米制剂技术和化学修饰克服传统放射性核素促排剂毒性大、生物利用度低、促排效果差等缺陷，比传统促排剂具有更多优势。纳米粒改善药物吸收，提高生物利用度，提高患者的顺应性，可应用于促排治疗的各个阶段，针对核素的选择性、核素的去除效率、靶组织的广泛度、降低毒性、降低不良反应等均有实际的应用价值和意义。目前的应用大多处于研究阶段，有待于进一步的深入研究。从现有的促排纳米药物和纳米材料的种类上看，应用于内部组织和器官的纳米药物种类较多，而血液去除的纳米制剂种类较少，纳米制剂的研究仍有待于进一步拓宽范围，深度挖掘已有的化学药、生物药和中药的相关有效成分，进行纳米化研究，以期拓宽促排制剂的应用。
综上所述，随着核技术的发展，人们对促排剂的效能越来越重视，开发高效、安全、广谱促排的纳米促排剂受到极大关注。纳米促排剂的优越性日益显现，相信未来会有更多的纳米促排剂应用于临床。但将安全低毒高效的纳米促排剂应用于人体促排，还应对其诸多问题进行深入探究，新型纳米材料应尽一步完善生物学评价和人体内实验评价，生物学评价包括新型纳米材料细胞毒性、血液相容性和组织相容性等，人体实验评价诸如临床疗效、药物代谢动力学实验、安全性评价等；纳米粒子的代谢速率和途径对人体产生的潜在影响；纳米体系的降解产物对人体免疫系统的影响。现有促排剂的研究尚不深入，大多停留在药物设计、药效学评价等方面，新型纳米材料只对某些特定放射性核素有促排作用，不能实现广谱促排。期望优化和开发新技术提高纳米促排剂的包封率、稳定性，降低毒性，降低制备成本，为工业化大规模生产提供可能。相信随着研究的深入，纳米促排剂将成为促排剂中的主流，在放射性核素促排方面发挥不可取代的作用。
利益冲突 全体作者无利益冲突，排名无争议，未因进行该研究而接受任何不正当的职务和财务利益
志谢 感谢中央高校基本科研业务费专项资金(3332020057)、中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2016-12 M-3-022和2017-12 M-3-019)资助
作者贡献声明 李欣负责收集文献和撰写初稿；宁洪鑫负责修改论文；赵雅芝、张彦昕负责校对；李祎亮、侯文彬负责拟定写作思路，指导论文撰写
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