胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，以往治疗以手术为主，结合术后放疗和化疗预后差，且各种治疗方法对患者的生活质量均有影响^[1-2]。近年来，肿瘤治疗电场(tumor treating fields，TTF)疗法取得重大进展，TTF阵列贴附在患者头皮上，通过低强度、中频(200 kHz)交流电场，作用于微管蛋白，干扰肿瘤细胞有丝分裂，使癌细胞凋亡，抑制肿瘤生长^[3]。研究表明，患者每天穿戴TTF超过22 h，5年生存率可提升至29.3%^[4]。TTF已获得了中国国家卫生健康委员会的批准，正式用于新诊断胶质母细胞瘤和复发高级别胶质瘤的治疗^[5-6]。在新诊断世界卫生组织(WHO) Ⅳ级胶质母细胞瘤患者中进行的一项Ⅲ期临床试验(EF-14)研究显示，TTF是在放疗后与化疗同期使用。但已有初步的临床和基础试验显示放疗同期使用TTF，会起到放射增敏作用并有可能提高患者疗效^[7-8]。本研究拟运用EDR2胶片(美国KODAK公司)、MatriXX二维平板探测器(德国IBA公司)和ArcCheck三维验证系统(美国Sun Nuclear公司)，对患者在放疗期间佩戴TTF可能产生的实际吸收剂量偏差进行检测和验证分析，从而对“放疗同期佩戴TTF”的治疗模式提供剂量学数据和应用建议。

选取2020年7月至11月放疗科收治的确诊为GBM患者10例。其中，男性5例，女性5例，年龄40~69岁，中位年龄55岁。10例患者的计划靶体积(PTV)边界与皮肤的距离分别为：10、10、6、10、14、14、12、20、14、24 mm，PTV体积均值为(813±148)cm³。

放疗设备采用6 MV医用直线加速器(Synergy-VMAT，ELEKTA，瑞典)，配备80对独立MLC(multi-leaf collimator, 多叶准直器)叶片，叶片等中心投影宽度均为5 mm，等中心最大射野面积为40 cm×40 cm。治疗计划系统(TPS)采用Monaco(5.11版本，瑞典ELEKTA公司)。物理测量采用EDR2肿瘤放疗验证胶片及MatriXX二维空气电离室矩阵并配备二维分析软件OmniPro I′mRT(德国IBA公司)，MatriXX共有1 020个空气电离室，相邻电离室间距为7 mm。剂量验证设备采用ArcCheck并配备SNC Patient和3DVH分析软件(美国Sun Nuclear公司)，ArcCheck为螺旋形半导体探测器阵列，探测器共有1 386个探头，相邻探头间距为10 mm。TTF阵列(美国Novocure公司)，每一块均由9个高密度圆形陶瓷薄片组成，薄片厚度为2.5 mm，直径为20 mm，横向间距23 mm，纵向间距47 mm，陶瓷片中心为金属电极。无乳胶海绵(美国Jaybird & Mais公司)的厚度0.64 cm，宽度为12.7 cm，长度为18 cm，密度为0.176 g/cm³，其中一面带有粘胶。

选取的10例患者均使用CT模拟机进行定位。定位时患者不佩戴TTF阵列，但会使用无乳胶海绵贴在面罩内侧，以缓解在实际放疗过程中佩戴TTF阵列时产生的压迫感。影像数据导入Monaco治疗计划系统，由主任医师勾划靶区、危及器官及头皮。其中，PTV处方剂量为40 Gy，100%处方剂量至少包绕95%靶区体积。脑干、垂体、视交叉、视神经最大剂量为45 Gy，眼球平均剂量 < 25 Gy，眼晶状体最大剂量为7 Gy。计划设计采用了VMAT技术，优化算法为蒙特卡洛算法(Monte Carlo)，计算网格为2.5 mm ×2.5 mm × 2.5 mm。2条360度共面弧，准直器角度为0°，最大剂量率为600 cGy/min，并制作QA Plan。将放疗计划系统生成的CT影像数据(CT Images)、组织结构数据(RT Structure)、放疗计划数据(RT Plan)、放疗剂量(RT Dose)、验证计划(QA Plan)、验证剂量(QA Dose)分别传输至Mosaiq系统(瑞典ELEKTA公司)和ArcCheck系统。

为了测量TTF阵列和无乳胶海绵对不同深度吸收剂量的影响，在有TTF阵列或(和)无乳胶海绵的条件下，使用MariXX二维空气电离室分别采集3、5 mm、1、1.5、3、5、10和15 cm深度处的吸收剂量，使用EDR2胶片采集表面(< 1 mm)吸收剂量。TTF阵列正中电极片中心对准光野十字线中心，无乳胶海绵则需贴附在射野中心区域。由于TTF的电极片直径为2 cm，而MatriXX平板的电离室间距为7 mm，TTF每一个电极片可以完全覆盖4~9个电离室，这确保了电离室真实探测到了穿过电极片的射线。测量时，能量为6 MV，机架角度为0度，射野为20 cm × 20 cm，机器跳数为200 MU，剂量率为600 MU/min，MatriXX采用SAD照射方式，下方放置5 cm固体水作为背向散射，胶片采用全称(SSD)为100 cm照射方式，添加15 cm固体水作为背向散射。测量TTF阵列9个电极片位置的吸收剂量并计算平均值，与相同深度处无TTF阵列时的吸收剂量平均值作比较，计算相对剂量偏差。并使用同样的方式测量无乳胶海绵引起的相对剂量偏差，以及TTF和无乳胶海绵共同引起的相对剂量偏差。

此外，经CT扫描后得到的无乳胶海绵CT值约为-800 HU，对应的电子密度为0.20，针对密度极低的无乳胶海绵，还使用了TPS计算其对表面剂量的影响。在TPS中建立30 cm × 30 cm × 15 cm的水模体，设置电子密度为1.00，并在模体表面添加18 cm × 12.7 cm × 0.64 cm的无乳胶海绵，设置电子密度0.20。能量为6 MV，机架角度为0°，射野为20 cm×20 cm，机器跳数为200 MU，剂量率为600 MU/min，SSD为100 cm，计算网格2.5 mm ×2.5 mm × 2.5 mm。在添加与不添加无乳胶海绵情况下，计算出表面、3、5 mm、1、1.5、3、5和10 cm深度处的吸收剂量，并计算相对偏差。

本研究中剂量验证采用美国ArcCheck三维剂量验证系统。ArcCheck的探头间距为10 mm，根据计算，TTF的每一个电极片可以完全覆盖4~5个探头，这也确保了探头真实接收到了穿过电极片的射线。使用时将设备固定至加速器治疗床上，将激光线对准ArcCheck模体的十字线，正确完成摆位后，进行校准。经过计算，患者TTF治疗所使用的4块阵列中的36个电极片的总面积达到113 cm²，覆盖到头部相同纬度区域面积的30%~35%左右。由于ArcCheck直径为26.6 cm，远大于人类头部直径，为保证相同的TTF面积覆盖率，需要在Arc Check模体表面贴附6块TTF阵列，然后用无乳胶海绵包裹。

测量时，将无“TTF阵列+无乳胶海绵”实测剂量称为A组，将有“TTF阵列+无乳胶海绵”实测剂量称为B组。将采集到的剂量分布数据导入3DVH软件中进行数据分析，统计每组中各靶区的D_99%、D_mean、D_1%及危及器官的D_mean和D_1%，并计算A、B两组间的相对剂量偏差，以验证“TTF阵列+无乳胶海绵”对剂量分布的影响。研究中，靶区和危及器官相对剂量偏差按以下公式计算：P=[D_Eval-D_ref) /D_ref。式中，P为表相对剂量偏差；D_Eval为“TTF阵列+无乳胶海绵”条件下实测的吸收剂量; D_ref为无“TTF阵列+无乳胶海绵”条件下实测的吸收剂量。

采用SPSS 18.0统计学软件，配对样本t检验分析两组数据，结果用x±s标准差表示。相关性分析采用Pearson，根据相关系数判断相关性强弱。P < 0.05为差异有统计学意义。

使用OmniPro I′mRT软件对MatriXX采集的剂量数据进行分析以及使用胶片分析仪对胶片采集的表面剂量进行分析，结果如表 1所示，在表面、3、5 mm深度处，TTF使吸收剂量平均增加了175.7%、10%及2.9%；而在1、1.5、3、5、10和15 cm深度处，吸收剂量平均降低了2.7%、3.7%、4.2%、4.1%、4.0%和3.9%。而无乳胶海绵使表面、3及5 mm深度处，吸收剂量平均增加了61.7%、5.5%及2.8%；在1~15 cm区间内，无乳胶海绵使吸收剂量降低了0.2%~0.4%。当TTF与无乳胶海绵共同作用时，表面吸收剂量平均增加了173.6%，中心电极处表面吸收剂量最高增加了208.8%，如图 1所示；3 mm深度处吸收剂量增加了10.8%，5 mm深度处吸收剂量增加了3.5%；在1、1.5、3、5、10和15 cm深度处，吸收剂量平均降低了2.5%、3.8%、4.3%、4.2%、4.2%和4.0%。

表 1(Table 1)

表 1 肿瘤治疗电场阵列和无乳胶海绵对不同深度吸收剂量的影响(x±s，%) Table 1 Effects of TTF arrays and latex-free foam on the absorbed doses at different depths(x±s, %) 深度(mm) TTF阵列 无乳胶海绵 TTF阵列+无乳胶海绵 表面(< 1) 175.7±2.3 61.7±1.7 173.6±1.8 3 10.0±1.1 5.5±0.1 10.8±0.5 5 2.9±0.5 2.8±0.1 3.5±0.3 10 -2.7±0.2 -0.5±0.0 -2.5±0.1 15 -3.7±0.1 -0.2±0.1 -3.8±0.1 30 -4.2±0.1 -0.3±0.0 -4.3±0.1 50 -4.1±0.1 -0.3±0.0 -4.2±0.1 100 -4.0±0.1 -0.4±0.1 -4.2±0.1 150 -3.9±0.1 -0.3±0.0 -4.0±0.0

表 1 肿瘤治疗电场阵列和无乳胶海绵对不同深度吸收剂量的影响(x±s，%) Table 1 Effects of TTF arrays and latex-free foam on the absorbed doses at different depths(x±s, %)

图 1 表面贴附“TTF+海绵”的EDR2胶片影像(A)和横向剂量分布曲线(B) Figure 1 EDR2 film image with "TTF + Sponge" surface attached (A) and curve of transverse dose distribution(B)

此外，在TPS中计算的无乳胶海绵对表面吸收剂量的影响结果如下：在表面、3、5 mm、1、1.5、3、5和10 cm深度处，相对偏差分别为44.4%、10.2%、5.6%、1.0%、0.2%、-0.3%、-0.3%和0.1%。

各靶区的D_99%、D_mean及D_1%的相对剂量偏差如表 2所示，B组中PTV的D_99%、D_mean及D_1%均低于A组1.1%，CTV的D_99%低于A组1.2%，D_mean及D_1%低于A组1.1%。PTV与CTV差异均具有统计学意义(P < 0.001)。PTV边界到皮肤的距离对PTV的D_mean影响情况采用Pearson进行相关分析，结果显示差异无统计学意义(r=0.01，P=0.05)。

表 2(Table 2)

表 2 A、B组各靶区剂量参数配对比较 Table 2 Paired comparison of dose parameters of each target in group A and B ROI A组(cGy) B组(cGy) t值 P值 PTV D99% 3 984±22 3 939±23 12.407 < 0.001 Dmean 4 199±26 4 150±26 9.538 < 0.001 D1% 4 437±43 4 388±71 10.603 < 0.001 CTV D99% 4 058±21 4 011±22 8.446 < 0.001 Dmean 4 203±27 4 156±24 9.651 < 0.001 D1% 4 416±40 4 366±38 10.745 < 0.001   注：A组.无“TTF阵列+无乳胶海绵”实测剂量组；B组.有“TTF阵列+无乳胶海绵”实测剂量组；ROI.感兴趣区域；PTV.计划靶体积；CTV. 临床靶体积；D99%.最小剂量；Dmean.平均剂量；D1%.最大剂量

表 2 A、B组各靶区剂量参数配对比较 Table 2 Paired comparison of dose parameters of each target in group A and B

各组间危及器官的D_mean及D_1%的相对偏差如表 3所示，B组中所有危及器官的D_mean及D_1%均低于A组：脑干、垂体、视交叉、视神经、眼球、晶体的D_mean分别低于A组1.5%、1.5%、1.1%、1.3%、1.2%和0.7%；D_1%分别低于A组1.2%、1.2%、1.1%、1.4%、1.1%和1.2%。其中晶体D_mean差异无统计学意义(P> 0.05), 其余各组危及器官D_mean及D_1%差异均具有统计学意义(P < 0.001)。

表 3(Table 3)

表 3 A组和B组各危及器官的剂量、相对偏差和p值 Table 3 Absolute doses to various OARs of groups Aand B and their relative deviations and p values ROI A组(cGy) B组(cGy) t值 P值 脑干 Dmean 4 087±510 4 026±499 4.060 0.003 D1% 4 457±102 4 403±99 8.435 < 0.001 垂体 Dmean 4 013±370 3 967±366 9.926 < 0.001 D1% 4 295±152 4 244±141 6.125 < 0.001 视交叉 Dmean 4 248±260 4 200±257 7.699 < 0.001 D1% 4 405±168 4 359±170 5.474 < 0.001 视神经 Dmean 2 181±765 2 154±754 7.040 < 0.001 D1% 3 496±634 3 444±599 3.087 0.006 眼球 Dmean 1 005±131 993±131 10.265 < 0.001 D1% 2 123±428 2 099±425 11.093 < 0.001 晶体 Dmean 562±54 558±53 1.798 0.088 D1% 634±51 626±50 6.463 < 0.001   注：A组.无“TTF阵列+无乳胶海绵”实测剂量组；B组.有“TTF阵列+无乳胶海绵”实测剂量组；ROI.感兴趣区域；Dmean.平均剂量；D1%.最大剂量

表 3 A组和B组各危及器官的剂量、相对偏差和p值 Table 3 Absolute doses to various OARs of groups Aand B and their relative deviations and p values

TTF是一种新兴的胶质母细胞瘤治疗方法，通过对肿瘤细胞提供连续低强度中频交变电场，达到破坏有丝分裂或选择性地杀死快速分裂癌细胞的目的，交流电场是由贴附于患者头皮的非侵入式换能器阵列产生^[9-10]。电场发生器爱普盾(美国Novocure公司)，可以连接一块便携式电池，便于长时间使用，患者需每3~4天剃一次头发，以使TTF阵列能够直接接触到头皮组织，从而达到最小电阻^[11]。尽管TTF使用的标准方法是在放疗结束后与辅助化疗同步使用，但是基于TTF安全性较好，以及影像学起效较慢的特点，目前国外在开展放疗同期使用TTF治疗胶质母细胞瘤的临床研究，如美国EF-32试验^[12]，同步放疗简单易行，但TTF的存在也给放射治疗带来了剂量的不确定性^[13-14]。因此，对剂量的检测、验证和质控显得尤为重要。

本研究显示，由TPS计算的无乳胶海绵对表面剂量的影响与胶片实际测量的结果略有不同，但当更改计算网格为1.7 mm × 1.7 mm × 1.7 mm时，两者之间的偏差将缩小至1%以内，提示了网格的大小会直接影响剂量计算的结果。尽管存在一些原因导致剂量测量不够准确，但本研究初步测量显示，即使是密度接近于空气的无乳胶海绵，对于表面剂量的影响仍然是存在的，临床上不可忽略。无论是使用胶片和MatriXX进行实测，还是经由TPS计算，TTF阵列和无乳胶海绵共同作用时会对建成区特别是浅层组织(< 5 mm)吸收剂量影响较大，而对深部组织(>5 mm)吸收剂量影响较小，特别是对患者的皮肤表面吸收剂量影响较大，使皮肤表面吸收剂量增加至2.7~3.1倍。因此在治疗计划设计时，头皮应定义为危及器官，推荐的剂量限值为D_mean < 20 Gy、D_{30 cm³} < 40 Gy、D_{20 cm³} < 50 Gy^[14]。深部组织剂量测量结果表明，TTF及无乳胶海绵对深部组织的吸收剂量影响仅在4%左右，并且剂量变化趋势与PDD基本一致，因此，可以使用三维剂量验证系统对患者的VMAT计划进行实测并重建剂量分布，分析感兴趣区域的剂量偏差。本研究中所选取的10例GBM患者，靶区边界距离皮肤表面均较远，使用ArcCheck进行验证的结果显示，TTF和无乳胶海绵对靶区和危及器官剂量的影响在1%左右，这样的结果对放疗医师来说是可以接受的。因此，放疗医师和物理师在设计放疗同期使用TTF的放疗计划时，可以不用过多顾虑TTF和无乳胶海绵对患者靶区和危及器官的实际吸收剂量影响，同时，在满足靶区剂量要求的情况下，要严格遵守头皮剂量限值规定。

本研究是首个在国内报道TTF联合同期放疗的物理剂量学研究，还存在不少缺陷。比如，在进行三维剂量验证时，虽然ArcCheck功能强大，使用也很方便，可以分析和评估深部靶区和危及器官的DVH，但无法准确评估浅层的皮肤剂量。原因是ArcCheck的表面与半导体电离室有3 cm距离，电离室探测到的实际吸收剂量只能根据加速器模型中的PDD和Profile进行重建，而在对TTF及无乳胶海绵的物理测量结果显示，浅层剂量变化趋势与PDD不一致，因此不能重建出真实的皮肤剂量。Taoran等^[14]的研究中使用平行板电离室安装在模体表面，成功测量了实际剂量验证中的表面剂量。解决这一问题的另一个办法在TPS计划设计时勾划出TTF及无乳胶海绵，并参与到剂量的计算中，这就需要患者在做定位CT时也要佩戴TTF，而TTF在常规CT扫描时会产生明显的伪影。Christoph等^[13]的研究使用MV级CT获取患者佩戴TTF时的影像数据，结果显示MV级CT可以较好的消除伪影，这就给采用TPS精确计算皮肤剂量奠定了研究基础。

综上所述，从物理角度而言，GBM患者放疗同期佩戴TTF的治疗模式是可行的，但进行计划设计时，需要认识到佩戴电场贴片进行放疗可能会带来较多的头皮不良反应，需要物理师采用优化头皮剂量的放疗计划设计方案，尽可能减少皮肤不良反应。

利益冲突  所有研究者未因进行该研究接受不正当职务或利益，并对研究的真实性和科学性予以保证

作者贡献声明  韩磊负责研究的设计、实现及论文撰写；胡小洋、孙磊、张建英、肖寒负责数据收集和整理论文修改；倪春霞、周支瑞负责数据分析；汪洋负责研究指导和论文审核