食管癌为我国常见恶性肿瘤之一^[1]，手术治疗为可受手术切除食管癌患者的主要治疗模式，而临床上即使接受了根治性手术切除的患者其疗效仍不能令人满意^[2-3]，术后局部区域性复发或和远处转移为其主要治疗失败模式^[4-6]，而患者一旦出现治疗失败则预示预后不良, 多数患者均在1年内死亡^[7-8]。目前，临床上对术后复发患者主要挽救性治疗手段包括：手术、放射治疗、化学治疗及联合放化疗，但疗效均不太理想^[9-11]，最优的治疗方案仍不明确。由于缺乏足够的循证医学证据，目前对术后复发患者的放射治疗靶区、放射治疗剂量、联合化疗方式等均无统一标准^[11-12]。为进一步明确接受放(化)疗的食管癌术后复发患者的疗效和预后影响因素，本研究对501例食管癌术后复发患者的预后、复发模式、复发后再治疗疗效及其疗效的影响因素等进行了回顾性分析。

自2009年1月至2014年12月于河北医科大学第四医院接受治疗的食管癌患者中符合入组条件者501例。男女比例为2.7 ∶1；手术时中位年龄为59岁(38~78岁)，术后复发放(化)疗时中位年龄为60.1岁(38.8~81.9岁)；手术前食管钡餐造影长度为1.0~15.0 cm，中位5.0 cm；手术方式主要为左侧开胸术，有431例(86.0%)，其余70例患者中右侧开胸26例(5.2%)、颈腹两切口14例(2.8%)、颈胸腹三切口30例(6.0%)；术后组织分化程度为未分化、低分化、中分化和高分化患者分别为40、67、7和386例；术后病理显示残端上缘阳性37例，下缘阳性3例；术后病理未显示有神经受侵者，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 501例食管癌术后复发放疗后患者的预后影响因素分析 Table 1 Analysis of prognostic factors after radiotherapy of 501 patients with postoperative recurrent esophageal cancer 指标 病例数 生存率(%) 中位生存期(月) χ2值 P值 指标 病例数 生存率(%) 中位生存期(月) χ2值 P值 1年 3年 5年 1年 3年 5年 性别 11.427 0.001   pN1 171 45.2 13.8 9.5 11.0   男 366 45.3 14.8 9.2 11.1   pN2+3 90 45.6 8.1 4.0 10.0   女 135 63.8 26.9 22.1 16.2 术后残端 0.715 0.398 年龄 2.38 0.123   阴性 461 50.4 18.4 12.8 12.1   ＜60岁 265 52.4 19.4 16.5 12.6   阳性 40 48.7 17.2 17.2 7.7   ≥60岁 236 48.0 16.7 8.4 11.7 脉管瘤栓 4.232 0.040 基础疾病 0.172 0.679   无 474 50.9 19.1 13.4 12.3   无 362 47.2 17.8 13.9 11.6   有 27 38.9 3.9 3.9 8.6   有 139 58.6 19.2 10.3 13.0 术中淋巴结清除数 2.294 0.318 吸烟史 7.385 0.007   ≤9 206 51.1 21.3 15.7 12.3   无 238 57.6 23.0 15.8 14.6   10~15 179 51.8 14.7 9.9 12.3   有 263 43.5 13.2 10.1 10.6   ≥16 116 46 16.9 11.7 11.3 饮酒史 8.079 0.004 LODDS 25.233 0.000   无 295 54.3 23.1 16.0 13.9   ≤0.030 271 57.8 26.4 19.4 14.3   有 206 44.2 10.6 7.9 11.1   ＞0.030 230 41.4 9.4 5.9 9.8 家族史 1.861 0.173 术后化疗 1.363 0.243   无 429 49.6 20.1 14.4 11.9   无 227 45.0 18.8 12.2 10.1   有 72 54.7 4.8 4.8 12.5   有 274 54.5 17.6 12.9 12.9 分化程度 0.020 0.887 化疗周期数 19.937 0.000   未/低分化 107 46.4 20.4 15.3 11.3   0~2 333 42.2 14.8 9.5 9.9   中/高分化 394 51.3 17.6 12.3 12.3   ≥3 168 66.1 24.4 19.3 16.9 病变位置 4.640 0.098 照射方式 0.041 0.839   胸上段 60 46.9 24.1 18.7 11.0   IFI 320 51.2 17.9 11.1 12.3   胸中段 275 52.0 21.7 14.8 12.7   ENI 181 48.7 18.5 16.0 11.8   胸下段 166 48.5 8.8 7.3 11.8 照射剂量 8.417 0.015 开胸方式 0.011 0.917   ＜60 Gy 76 37.8 9.1 6.8 9.6   左侧开胸 431 49.3 18.3 12.9 11.8   60 Gy 265 53.4 21.4 16.4 12.7   其他 70 56.7 17.0 12.1 13.9   ＞60 Gy 160 50.4 16.9 10.7 12.2 食管造影病变长度 7.140 0.008 术后复发时间 25.616 0.000   ＜5.0 cm 218 54.8 22.7 18.2 14.2   ≤24个月 391 45.3 13.4 10.0 11.1   ≥5.0 cm 283 46.7 14.9 9.4 11.3   ＞24个月 110 67.4 34.1 19.1 24.8 pT分期 9.607 0.022 术后复发区域数 0.520 0.571   pT1 66 50.5 18.6 16.2 12.1   1 393 50.3 19.1 13.5 12.2   pT2 100 61.7 27.1 20.9 16.1   ≥2 108 49.9 14.6 10.4 11.8 leftpT3 314 47.5 15.5 10.4 11.6 合并远处转移 10.786 0.001   pT4 21 33.3 9.5 4.8 6.9   无 344 53.6 22.6 16.4 12.8 pN分期 10.214 0.006   有 157 43.4 9.1 5.5 11.1   pN0 240 55.5 24.8 18.0 13.8   注：LODDS. 阳性淋巴结对数比；pN分期. 术后病理N分期; pT分期. 术后病理T分期；IFI. 累及野照射；ENI. 选择性淋巴结引流区照射

表 1 501例食管癌术后复发放疗后患者的预后影响因素分析 Table 1 Analysis of prognostic factors after radiotherapy of 501 patients with postoperative recurrent esophageal cancer

入组标准：河北医科大学第四医院胸外科接受食管癌根治性手术；术后病理证实为鳞状细胞癌；术前及术后均未接受过辅助性治疗；术后病理未显示远处转移；患者此次均为首次复发；卡氏评分≥70；合并多部位局部/区域失败，或同时合并远处转移；无影响治疗的严重基础性疾病，且能耐受放(化)疗者；不同时合并其他恶性肿瘤病史。排除标准：病理诊断不明确；食管胃交接部肿瘤；非单中心起源肿瘤；未进行淋巴结清扫术。本研究取得了河北医科大学第四医院伦理委员会同意及患者知情同意。

局部/区域治疗复发主要包括吻合口和区域淋巴结复发。吻合口复发需经电子胃镜咬检病理证实，浅表淋巴结转移需针吸活检病理证实，余区域淋巴结转移的诊断经CT、MRI、PET/CT或和B超等检查证实。区域淋巴结转移包括锁骨上区、纵隔和腹腔淋巴结转移。

501例患者术后复发后均接受了放射治疗，其中362例患者接受调强适形放射治疗，余139例患者接受三维适形放射治疗；有181例患者接受了选择性淋巴结引流区照射(elective nodal irradiation, ENI)，余320例患者接受累及野照射(involved-field irradiation，IFI)。处方剂量为40~70 Gy，中位60 Gy，其中接受60 Gy剂量的患者为265例(52.9%)。

全组患者中接受过化疗的有274例患者(54.7%)，患者接受化疗的周期数为1~7个，中位3个，其中≥3个周期的为168例。化疗方案主要为以铂类为基础的联合化疗，主要有“紫杉醇+顺铂”方案(87%)和“5-氟尿嘧啶+顺铂”方案(13%)。接受化疗的274例患者全部为同步化疗，放疗结束后部分患者继续接受了巩固性化疗。与放化疗相关的毒副反应2009年出版的常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0版进行评价。

随访方式以电话随访、门诊复查为主，结合病例资料查阅。自患者手术之日算起，随访截止日期为2019年12月31日，患者第1年每3~6月复查1次，随后每6~12个月复查1次，失访36例，失访率7.2%，失访病例以末次随访日期按死亡统计。

应用SPSS 19.0软件进行统计分析。计数资料应用χ²检验，单因素生存分析采用Log-rank检验和Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox比例风险模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

全组患者术后复发时间为0.3~87.4个月，中位复发时间为11.6个月。复发部位如下：单纯锁骨上淋巴结复发84例(16.8%)，单纯纵隔淋巴结复发254例(50.7%)，单纯吻合口复发27例(5.4%)，单纯腹腔淋巴结复发28例(5.6%)，锁上伴纵隔淋巴结复发52例(10.4%)，锁上伴腹腔淋巴结复发10例(2.0%)，锁上淋巴结伴吻合口复发4例(0.8%)，纵隔淋巴结伴吻合口复发23例(4.6%)，纵隔伴腹腔淋巴结复发11例(2.2%)，腹腔淋巴结伴吻合口复发2例(0.4%)，锁上、纵隔和腹腔淋巴结复发2例(0.4%)，锁上伴纵隔淋巴结和吻合口复发4例(0.8%)。

本组501例患者中同时伴随远处转移157例，出现时间为5.4~94.4个月，中位复发时间为27.3个月。其中8例患者临床发现远处转移早于复发，6例患者为同时发现。

全组患者术后1、3、5年生存年率分别为88.8%、43.8%和27.3%，中位生存时间为31.0个月；术后复发放(化)疗后1、3、5年生存年率分别为50.3%、18.1%和12.8%，中位生存时间为12.1个月。

501例患者中有157例患者同时合并远处转移放(化)疗后1、3、5年生存率分别为43.3%、9.1%、5.5%，344例患者仅出现局部区域复发，放(化)疗后1、3、5年生存率分别为53.6、22.6%、16.4%，中位生存时间分别为11.1个月和12.8个月，差异有统计学意义(χ²=10.786，P＜0.05)。

单因素分析结果显示，患者性别、吸烟史、饮酒史、病变长度、pT分期、pN分期、脉管瘤栓、LODDS大小、化疗周期数、照射剂量、复发时间和远处转移为影响预后的显著性因素(χ²=4.232~25.616，P＜0.05)，而患者年龄、基础疾病、家族史、病变位置、开胸方式、术后残端、淋巴结清扫数目、术后化疗与否、照射方式和复发区域数等与患者预后无显著性关系，详见表 1。

多因素分析结果显示，患者性别、pN分期、LODDS大小、化疗周期数、复发时间和合并远处转移为影响本组患者的独立性预后因素(P＜0.05)，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 501例食管癌术后复发放疗后患者预后多因素分析 Table 2 Multivariate analysis results of prognosis after radiotherapy of 501 patients with postoperative recurrent esophageal cancer 指标 B SE Wald P值 OB 95.0% CI 下限 上限 性别 -0.374 0.122 9.408 0.002 0.688 0.542 0.874 pN分期 -0.222 0.106 4.435 0.035 0.801 0.651 0.985 LODDS 0.507 0.105 23.292 0.000 1.661 1.352 2.041 化疗周期数 -0.488 0.113 18.587 0.000 0.614 0.492 0.766 术后复发时间 -0.601 0.140 18.368 0.000 0.548 0.417 0.722 合并远处转移 0.355 0.109 10.571 0.001 1.427 1.152 1.767   注：LODDS. 阳性淋巴结对数比；pN分期. 术后病理N分期

表 2 501例食管癌术后复发放疗后患者预后多因素分析 Table 2 Multivariate analysis results of prognosis after radiotherapy of 501 patients with postoperative recurrent esophageal cancer

全组501例患者中，344例患者仅出现了局部/区域复发，为进一步明确复发后放疗的价值，对其进行亚组单因素分析，结果显示，患者术后复发时间、化疗周期数、处方剂量为影响仅局部区域复发患者预后的显著性因素(χ²=22.605、13.957、10.446，P＜0.05)，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 344例食管癌术后仅局部区域复发患者再治疗后的预后分析 Table 3 Univariate subgroup analysis results after retreatment of 344 patients with only local recurrence of esophageal cancer 指标 病例数 生存率(%) 中位生存期(月) χ2值 P值 指标 病例数 生存率(%) 中位生存期(月) χ2值 P值 1年 3年 5年 1年 3年 5年 术后复发时间(月) 22.605 0.000 化疗周期数 13.957 0.000   ≤24 262 48.2 16.0 12.0 11.6   0~2 232 45.8 17.9 11.6 10.6   ＞24 82 70.1 42.5 26.6 28.9   ≥3 112 68.6 32.1 26.7 19.4 术后复发区域数 0.784 0.376 照射方式 0.851 0.356   1 274 55.6 30.6 17.0 13.4   IFI 214 53.4 21.5 13.5 12.5   ≥2 70 44.7 18.6 13.9 10.9   ENI 130 53.9 24.3 20.8 13.9 术后化疗 0.012 0.912 照射剂量(Gy) 10.446 0.005   无 156 50.2 25.8 16.2 12.2   ＜60 47 40.0 10.3 6.9 9.0   有 188 56.3 20.1 15.7 13.9   60 186 57.5 27.7 22.9 14.0   ＞60 111 52.2 19.1 11.4 12.3   注：IFI. 累及野照射；ENI. 选择性淋巴结引流区照射

表 3 344例食管癌术后仅局部区域复发患者再治疗后的预后分析 Table 3 Univariate subgroup analysis results after retreatment of 344 patients with only local recurrence of esophageal cancer

全组患者治疗期间和治疗后主要不良反应表现为放射性食管炎、放射性肺炎和血液学不良反应等3方面。其中出现≥2级放射性食管炎168例(33.5%)、≥2级放射性肺炎63例(12.6%)、≥2级血液学不良反应168例(33.5%)。依据接受和未接收化疗进行分组分析，结果显示接受化疗患者的≥2级放射性食管炎和≥2级血液学不良反应发生率均显著性高于未接收化疗患者，且差异统计学意义(χ²=16.120、16.120，P＜0.05)；两组患者的≥2级放射性肺炎发生率差异无统计学意义，见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 501例食管癌术后复发患者再次治疗后≥2级不良反应分析 Table 4 Analysis results of toxic and side effects of grades ≥2 after retreatment of 501 patients with postoperative recurrent esophageal cancer 组别 病例数 ≥2级放射性食管炎 ≥2级放射性肺炎 ≥2级血液不良反应 无化疗 227 55 22 15 有化疗 274 113 41 63 χ2值 16.120 3.139 25.355 P值 0.000 0.076 0.000

表 4 501例食管癌术后复发患者再次治疗后≥2级不良反应分析 Table 4 Analysis results of toxic and side effects of grades ≥2 after retreatment of 501 patients with postoperative recurrent esophageal cancer

目前，临床上并无针对于食管癌术后复发患者再治疗的标准方案，2016年国际抗癌联盟(NCCN)指南建议术后复发再治疗方案为放化疗同步，并推荐以氟尿嘧啶或紫杉类为基础的联合化疗方案为首选的同步放化疗方案，或行手术、化疗、姑息支持治疗，但此推荐也是依据非手术食管癌的治疗模式，且均为小样本的回顾性分析或来源于其他研究的间接证据。既往相关报道结果显示，放化疗可以使部分食管癌术后复发患者的生存获益，但各研究中心的放疗剂量、照射靶区范围及放疗是否需要与化疗联合、及其联合治疗模式等仍不清楚^[11-13]。既往相关食管癌术后复发患者接受放(化)疗等再治疗的研究比较多见^[14-19]，各家研究报道的患者生存率差异较大，中位生存时间从7个月至43个月不等，1年生存率33.8%至85.7%，2年生存率15.0%至51.3%，3年生存率10.6%至56.3%，5年及以上生存率的研究报道较少见。造成以上结果的原因诸多，例如多数研究为小样本的回顾性研究，在病例选择上存在其固有的偏倚；有的研究仅研究了局部复发的患者，而有的研究包含了局部复发合并远处转移的病例；放疗剂量大小不一，且放疗技术也不尽统一；有的研究包含有同步放化疗病例，而有的仅为放疗患者，且没有进行亚组的分层分析；化疗方案也不尽统一等。本研究可能是目前为止针对食管癌术后复发患者接受放(化)疗再治疗的单研究中心病例数最大的1项回顾性研究，共收集了501例患者入组，结果显示全组患者1、3、5年生存年率分别为50.3%、18.1%和12.8%，中位生存时间为12.1个月；剔除合并远处转转移的157例患者，仅局部区域复发的344例患者再次治疗后1、3、5年生存率为53.6%、22.6%、16.4%，中为生存时间为12.8个月。

相关研究报道显示食管癌术后复发再次放(化)疗的预后影响因素多种多样^{[10-11, 13, 20-23]}。其中术后与出现复发的时间间隔为影响患者的独立性预后影响因素得到多数研究的证实，Jingu等^[22]对80例食管癌术后局部复发患者的临床资料进行了回顾性分析，其多因素分析结果显示术后复发时间短是影响患者总生存率的独立性因素之一。Nemoto等^[23]对33例术后局部复发性食管癌患者再治疗的相关研究同样认为术后复发时间间隔(P < 0.001)为影响患者预后的独立性因素之一。本研究的多因素分析结果同样显示术后与复发间隔时间为影响患者预后的独立性因素之一，在对仅术后局部复发的344例患者的分析结果同样显示其可以显著性影响患者预后，食管癌术后患者在短时间出现复发或和转移，可能与肿瘤细胞的微转移有关^[24]。食管癌的TNM分期同样是患者肿瘤生物学行为的一种体现，因此与食管癌术后患者的复发和预后密切相关，本研究结果显示患者术后N分期为影响患者预后的独立性因素，这与Hsu等^[25]的研究结果相似。术后复发合并远处转移患者的预后往往较仅复发患者的预后差，一般而言，食管癌复发患者主要表现为淋巴结复发、吻合口复发等，其因复发而引起的相关临床症状和体征例如颈部包块、声音嘶哑、咳嗽、下咽不顺等出现较早，而肺、肝、骨及脑等脏器因转移灶引起的临床症状和体征床出现相对较晚，对于早发现者可以诊疗及时，进而影响患者的预后；另外，放射治疗为一局部治疗手段，对远处转移患者的疗效有限，且化疗药物针对于食管癌患者敏感性较差，其疗效也有限^{[10, 26]}，因此复发伴远处转移患者的预后往往较差。放化疗联合治疗为食管癌术后复发患者的重要治疗手段，其疗效优于单纯放疗或单纯化疗，这一观点得到了临床上多数相关研究结果的证实和认可^{[4, 7, 11-15]}。

本研究对全组患者预后分析的结果显示联合化疗并不是影响患者预后的影响因素，进一步分层分析显示接受2个周期以上的化疗患者预后较好，且是影响患者预后的独立性因素，针对于接受放化疗再治疗的食管癌术后复发患者的化疗周期数是否对患者预后有影响的相关报道较少见，且报道结果针对化疗周期数的亚组分析更是少见，一般是在研究中的材料与方法部分中提到同步化疗2周期^[20]；现有多数报道为针对于术后辅助性化疗的^[27-29]，但各家报道的周期数亦不相同，据Bédard等^[27]和Heroor等^[28]研究显示术后放疗加2个周期的同步化疗为好，而Rice等^[29]的研究认为术后放疗加4个周期化疗的患者预后较好。对于食管癌术后复发患者的最佳化疗周期数，需要进一步的大宗病例前瞻性研究得出相应结论。

临床比较感兴趣的问题就是食管癌术后复发患者的放疗剂量，由于放疗剂量一般要受到患者治疗时的一般状态、复发病灶位置、是否联合化疗及病灶大小和范围等影响，各家报道不一，目前在放疗剂量上尚未有统一的结论，但多数研究均认为放疗剂量应该≥50 Gy为宜。Zhang等^[30]的研究发现接受同步放化疗的食管癌术后复发患者的照射剂量≥60 Gy的中位总生存期和无进展生存期均高于照射剂量＜60 Gy的，因此他们建议食管癌术后区域复发患者的照射剂量应≥60 Gy。Ni等^[31]对193例胸段食管鳞癌术后复发再治疗进行分析显示照射剂量≥60 Gy组患者的预后由于剂量较小组。Shioyama等^[32]对82例食管癌术后局部复发患者的研究结果显示接受≥50 Gy照射的患者预后由于剂量较小组。本研究的结果显示照射剂量＜60 Gy的患者预后较差，与以上研究结果相似。

本研究的不足之处：由于本研究为单中心回顾性研究，其在病例收集、组间病例数、治疗方式等方面均存在一定偏倚，因此可能影响研究结果。可能还存在其他诸如ECOG评分、KPS评分、病变消退情况、年龄、复发病变大小、复发病变部位等潜在的影响因素未在本研究中显示，因此，希望接下来可以开展大宗病例的多中心随机对照研究，一起为临床上对于食管癌术后复发患者的治疗提供更可靠的依据。

综上所述，放(化)疗治疗胸段食管鳞癌术后局部区域复发或和远处转移患者具有一定的疗效，但对于男性、pN分期较晚、LODDS数值较大、未接收化疗或化疗周期数≤2个、术后至失败时间≤24个月及合并远处转移患者的预后较差，因此需对这类患者进行临床重点监控或使用新的治疗方案，以尽可能延长患者的生存时间。以上结论需要前瞻性研究结果证实。

利益冲突  所有研究者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务津贴，并对研究的独立性和科学性予以保证

作者贡献声明  沈文斌设计研究方案，收集数据，撰写论文；许金蕊、李曙光、李幼梅、宋春洋和赵彦协助提供符合病例，收集数据和统计分析；祝淑钗为论文设计提供总体思路并修改论文