2021, Vol. 41
唾液腺腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)以沿神经转移、局部侵袭性高、易出现局部复发及远处转移为特点，腮腺区较常见，约占唾液腺恶性肿瘤的1%[1-2]。手术联合放疗为腺样囊性癌的常规治疗方案，但治疗后复发率达10%~40%[3]。腺样囊性癌复发后常界限不清累及重要解剖结构，再手术难以达到阴性切缘；再程放疗的实施及剂量受既往放疗史及头颈部重要器官耐受剂量的影响难以保证[4]。
125I放射性粒子近距离治疗具有局部剂量高、微创、高度适形性等优点，对于无法手术或具有放疗史的肿瘤具有一定优势[5]。结合腮腺腺样囊性癌的病理学特点与复发部位，精确勾画大体肿瘤靶区、设计穿刺针道及粒子布源位置，使125I放射性粒子合理分布于靶区，可达到局部剂量高，周围正常组织剂量低的优势。本研究对25例125I放射性粒子单纯植入治疗腮腺复发性腺样囊性癌进行靶区设计及剂量学分析。
资料与方法 1、病例资料回顾性纳入2005年1月至2019年10月于北京大学口腔医院行单纯125I放射性粒子植入近距离放疗的25例复发性腮腺腺样囊性癌患者，纳入标准：腮腺腺样囊性癌复发；经组织病理学诊断证实为腺样囊性癌；本次复发后未接受手术、放疗等治疗；KPS评分≥60。排除标准：全身情况差，无法耐受全麻；预计生存期 < 6个月。本研究经过北京大学口腔医学院伦理委员会批准，所有患者治疗前均签署知情同意书。
2、复发部位分类依据临床及影像学检查，将复发部位分为4区。腮腺浅叶区——肿瘤复发位于腮腺浅叶、颧部及颞部；腮腺深叶区——肿瘤复发位于下颌骨升支后；乳突颌后区——肿瘤复发位于耳后或侵犯乳突定义为乳突颌后区；颅底区——肿瘤复发位于颅底，见图 1。
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图 1 腮腺复发性腺样囊性癌复发部位分组 A. 腮腺浅叶区肿瘤复发，沿面神经分支走行并侵犯颧部皮肤；B. 腮腺深叶区复发邻近颈外动脉；C. 肿瘤复发于乳突颌后区，邻近乳突骨质；D. 肿瘤复发于颅底 Figure 1 Recurrence sites of adenoid cystic carcinoma in the parotid gland A. Superficial lobe region of the parotid gland; B. Deep lobe region of the parotid gland; C. Mastoid posterior region; D. Skull base region |
3、治疗计划制定及粒子植入方法
(1) 靶区勾画：125I放射性粒子植入前行CT检查(GE, Brightspeed, Optima CT520, US)，扫描参数：管电压120~140 kV，管电流200~380 mA，层厚1.25 mm，螺距1.65 ∶1。必要时行MRI或PET/CT检查。应用放射性粒子植入治疗计划系统(treatment planning system, TPS, 北京天航科霖科技发展公司)进行计划设计，原则上临床靶区(clinical target volume, CTV)定义为肿瘤区(gross tumor volume, GTV)边界外1~1.5 cm，结合复发部位及腺样囊性癌沿神经跳跃转移的特点优化靶区勾画范围；腮腺浅叶区者，靶区需覆盖腮腺浅叶区包括面神经分支部位，同时需覆盖部分腮腺深叶组织及面神经主干周围组织，将放射性粒子布源至茎乳孔周围；腮腺深叶区者，除覆盖腮腺深叶深面部分软组织，还需包括面神经主干的走行部分及下颌后区腮腺软组织；乳突颌后区者，需覆盖部分腮腺深叶、颌后区及颌下区部分软组织；肿瘤复发于颅底区时，靶区需覆盖颅底骨质、颞下区及翼下颌间隙。统计植入前、后的剂量学参数，评价90%靶区体积的剂量(D90)、100%处方剂量的靶区体积(V100)、150%处方剂量的靶区体积(V150)、适形指数(CI)、靶区外体积指数(EI)和均匀性指数(HI)，CI=(VTref/VT)×(VTref/Vref)；EI=(Vref-VTref)/VT×100%；HI=(VTref-VT1.5ref)/VTref×100%；其中VT为靶区体积；VTref为靶区接受处方剂量的体积；Vref为处方剂量包含的总体积；VT1.5ref为靶区接受150%处方剂量的体积。优化靶区的原则为D90大于处方剂量，V100>90%，对于中耳、未受肿瘤累及的皮肤等危及器官距离90%处方剂量等剂量线1 cm以上。
(2) 处方剂量与活度选择: 处方剂量范围100~120 Gy，放射性粒子活度为18.5~25.9 MBq(0.5~0.7 mCi, 1 Ci=3.7×1010 Bq)，患者有放疗史、邻近外耳道、皮肤、重要血管时适当降低处方剂量及粒子活度。
(3) 穿刺路径: 避开骨组织遮挡和重要血管；浅叶区及深叶区经耳前区皮肤穿刺入路，乳突颌后区经耳后皮肤穿刺，颅底区避开颧骨、上颌骨及下颌骨升支遮挡，必要时经颌后入路穿刺，着重避开颈内、外动静脉走行；粒子植入术中应用3D打印个体化穿刺引导模板、CT或导航引导下实现植入前设计的穿刺路径，见图 2。
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图 2 放射性粒子治疗流程 A.腮腺复发性腺样囊性癌术前影像；B.设计靶区范围及放射性粒子插值针道 Figure 2 Therapy process of 125I A. Pre-operation image of recurrent adenoid cystic carcinoma in the parotid gland; B. Target delineation and needle path design |
(4) 术后验证: 术后1至3 d行头颈部螺旋CT检查，观察统计粒子分布情况、靶区范围及剂量学参数。
4、疗效及放疗相关不良反应参考实体瘤疗效评估标准1.1(RECIST1.1)，评估半年时肿瘤消退情况，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，依据RTOG/EORTG标准评价放疗相关近远期不良反应[6]。
5、统计学处理应用SPSS 24.0统计学软件对局部控制率进行Kalan-Meier生存分析，应用Log-rank法计算不同复发部位与局部控制率的关系；对植入术前、术后剂量学参数进行配对t检验。P < 0.05为差异具有统计学意义。
结果 1、一般情况25例患者中位年龄为42岁。19例(76.0%)患者为首次复发，6例(24.0%)患者复发两次及以上。10例(40.0%)患者肿瘤复发于腮腺浅叶及前缘区，7例(28.0%)复发于腮腺深叶区，4例(16.0%)复发于乳突颌后区，4例(16.0%)复发于颅底区，其余一般情况见表 1。
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表 1 25例腮腺复发性腺样囊性癌患者的临床特征 Table 1 Clinical characteristics of 25 patients with the recurrent adenoid cystic carcinoma in the parotid gland |
2、靶区范围及剂量学参数
25例患者均在全麻下按计划靶区顺利植入放射性粒子，植入术中未出现严重并发症。中位植入125I放射性粒子数量为59颗，每颗活度为18.5~25.9 MBq，术后验证所有患者均实现植入前设计靶区范围。植入前及植入后的剂量学参数见表 2，植入前后体积、D90、V100、CI、EI等差异无统计学意义，V200存在差异(t=-2.433, P < 0.05)，见表 2。
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表 2 25例腮腺复发性腺样囊性癌患者125I放射性粒子植入前后剂量学参数比较 Table 2 Comparison of dosimetric parameters before and after 125I IBT of 25 patients with recurrent adenoid cystic carcinoma in the parotid gland |
3、临床疗效
中位随访时间为46(6~117)个月，半年复查时10例患者肿瘤消退达CR，15例为PR，无患者SD或PD。随访中9例(36.0%)患者出现局部复发，其中4例患者随访3年内出现局部复发，5例患者3年后出现局部复发，Kaplan-Meier法计算3、5年局部控制率分别为81.5%和61.5%。其中腮腺浅叶区复发5例，深叶区1例，乳突颌后区2例，颅底区1例，不同部位之间的局部控制率差异无统计学意义(P>0.05)。其中3例在靶区内复发，6例在靶区外复发；5例患者既往有外放疗史，2例患者既往有放射性粒子治疗史。再次复发后6例患者接受放射性粒子再植治疗，1例接受手术联合放射性粒子再治疗，1例患者再次复发时肿瘤入颅未治疗，另1例再复发患者因全身情况较差未治疗。
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图 3 Kaplan-Meier法计算单纯125I粒子治疗25例腮腺复发性腺样囊性癌患者的局部控制率 Figure 3 Local control rates calculated using Kaplan-Meier method of 25 patients with recurrent adenoid cystic carcinoma in the parotid gland treated with 125I interstitial brachytherapy alone |
4、放射相关不良反应
17例(68%)患者出现1~2级急性放射反应，3例患者出现3级急性放射不良反应，具体表现为2例患者外耳道流脓，1例患者听力下降，无患者出现溃疡、出血、坏死等其他3~4级急性放射损伤；11例(44%)患者出现皮肤轻度萎缩、色素沉着、黏膜轻度萎缩等1级晚期放射损伤，12例(48%)患者出现皮肤片状萎缩、中度毛细血管扩张等2级晚期放射损伤，无患者出现皮肤、黏膜坏死等3~4级晚期放射损伤。
讨论腮腺复发性腺样囊性癌常与周围组织粘连，累及头颈部重要的血管神经等结构或颅底时，手术无法达到阴性切缘[7]，化疗、靶向治疗复发性腺样囊性癌效果不确切[8-9]，放疗是有效的提高局部控制的治疗方式[4]。对于局部晚期的腺样囊性癌，根治性放疗的临床靶区(CTV)一般定义为大体肿瘤边界外0.3~1.0 cm[10-13]，而复发后接受再程放疗的研究报告较少，靶区设计和处方剂量尚无明确结论。既往报道外放疗治疗有既往放疗史的头颈部复发性腺样囊性癌患者，其放疗靶区定义为肿瘤边界外2 mm，接受中位剂量为51 Gy，局部控制时间为19个月，客观缓解率为38.5%，未发生3级以上放疗相关不良反应[4]。Xu等[3]报道20例局部复发ACC患者中，10例接受手术联合放疗再治疗，8例患者仅接受手术治疗，剩余2例分别接受单独放疗及全身系统治疗；在38个月的中位随访时间里，3年无进展生存率为82.1%。与外放疗相比，125I放射性粒子具有高度适形性，植入后局部剂量提高，对周围正常组织及危及器官的损伤较小，在局部晚期或复发性恶性肿瘤中已初步应用，并被证实具有确切的疗效，且放疗相关不良反应可接受[5, 14-16]。本研究通过125I放射性粒子近距离植入治疗腮腺复发性ACC，具有微创的优势，3年局部控制率为81.5%，与文献报道相近。
在既往研究中，125I放射性粒子单纯近距离植入治疗局部晚期恶性肿瘤的靶区范围一般定义为肿瘤边界外0.5~1.5 cm[17-19]，但腮腺区复发性腺样囊性癌的靶区设计鲜有相关文献报道。腺样囊性癌具有嗜神经侵袭的特性，癌细胞可能侵入神经束膜内或沿神经束膜迁移扩散，造成肿瘤沿神经跳跃式转移[20]，神经周围侵犯是导致腺样囊性癌复发的重要原因[21]。唾液腺腺样囊性癌可能毗邻三叉神经、面神经、舌下神经及舌咽神经等重要神经[22]，面神经穿行于腮腺内，与腮腺区腺样囊性癌关系密切。在本组125I放射性粒子近距离治疗复发性腮腺腺样囊性癌的靶区勾画中，面神经的走行及腺样囊性癌沿神经跳跃转移的特点被纳入考虑。本研究依据解剖部位及肿瘤复发灶中心将复发部位分为腮腺浅叶区、腮腺深叶区、乳突颌后区及颅底区。结合放射性粒子近距离治疗靶区的勾画原则及腮腺腺样囊性癌嗜神经侵袭的特点，对在不同部位复发的腺样囊性癌分别提出靶区勾画的方法。对于所有病灶而言，首先应将靶区设计应将范围扩大至肿瘤边界外1~1.5 cm，本研究中40%的腮腺复发性腺样囊性癌患者复发于浅叶区，肿瘤常沿面神经分支走行向前侵犯咬肌、颧部或上颌骨，应用125I放射性粒子治疗腮腺浅叶区复发性腺样囊性癌时，靶区覆盖范围应沿面神经走行，除覆盖茎乳孔水平，前界应沿面神经分支走行覆盖腮腺前缘软组织。当复发灶位于深叶区时，靶区同样应覆盖茎乳孔，同时覆盖腮腺深叶的肌组织。肿物复发于乳突颌后区时，靶区覆盖至乳突区骨质包括部分腮腺深叶及腮腺下极组织，邻近外耳道时应适当降低剂量。植入术后验证时，靶区体积略高于植入术前设计，考虑与组织水肿、出血及靶区勾画误差有关；植入前、后D90、V100、V150等参数差异无统计学意义，但植入前V200低于植入后验证，但差异较小，考虑可能因放射性粒子三维空间分布未与植入前设计完全吻合有关。本研究提出的靶区设计方案经植入术中靶区范围及植入术后剂量学参数的验证，利于临床中125I放射性粒子近距离治疗腮腺复发性腺样囊性癌计划的实施。同时，未来需应用刚性配准的方式以减小人工勾画靶区造成的误差。
颅底区位置深在且重要组织结构较多，外放疗时受骨质遮挡及危及器官剂量控制的影响，肿瘤靶区接受到的剂量受到限制[23]。125I放射性粒子植入近距离治疗具有高度适形的优势，剂量集中于肿瘤靶区，可在局部达到较高的剂量。而放射性粒子植入颅底区的穿刺路径需避开颈内动静脉等重要结构，Xu等[5]通过CT引导或导航引导应用125I放射性粒子治疗32例T4分期颅底腺样囊性癌，D90为99.1~145.2 Gy，且未发生严重放疗相关不良反应。在本组研究中，4例复发于颅底区的腺样囊性癌在术中即时红外导航引导下植入放射性粒子，术后未发生脑脊液瘘等手术相关并发症。通过术中模板、CT或导航引导植入放射性粒子，浅叶区、深叶区、乳突颌后区及颅底区之间的D90、V100、V150等剂量学参数差异无统计学意义。笔者认为，通过结合面神经在腮腺区的分布特点勾画靶区，术中可实现植入前设计的剂量学参数设置，且不同部位差异在可接受范围。而腮腺区复发性腺样囊性癌侵犯颅底骨质时，通过术中红外导航引导的植入方式，可实现植入前设计靶区勾画范围的布源及剂量学参数的准确验证。
125I放射性粒子具有局部剂量高的特点，对于周围正常组织的损伤较小[24]。与前期研究相近[5]，本研究通过靶区调整，降低皮肤、外耳道等受照射剂量，25例患者中3例患者出现3级急性放射相关不良反应，无其他3~4级严重急性、晚期放疗损伤，考虑到大部分患者既往有放疗史的特点，本研究中总体安全性较好。复发的9例患者中，浅叶区5例，深叶区及颅底区各1例，乳突颌后区2例，考虑可能是乳突、颅底骨质等解剖因素骨质遮挡，导致术后验证的靶区体积略低于植入术前设计，但差异无统计学意义。与传统的靶区勾画方式相比，本研究通过结合ACC的病理学特点及复发部位扩大腮腺复发性ACC靶区覆盖范围，可能有利于提高125I放射性粒子近距离治疗的局部控制，但此结论仍需进一步扩大样本量证实。
综上所述，本研究通过结合腮腺区复发性腺样囊性癌的复发部位及临床特征，适当扩大125I放射性粒子近距离植入治疗的靶区勾画范围，植入前、后剂量学参数匹配，可达到良好局部控制。对于侵犯颅底骨质等部位深在的病例，可通过导航引导的手段实现植入前设计的靶区范围及剂量学参数。但本研究样本量较少，缺乏对照研究，远期疗效及近距离放疗相关副反应仍需进一步研究。
利益冲突 所有研究者未因进行该研究而进行任何不正当的职务和财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证
作者贡献声明 董霜负责采集、分析数据和论文撰写；刘树铭、张杰、郑磊负责审核患者粒子植入计划；石妍、吕晓鸣协助完善数据及粒子计划的实施；张建国、俞光岩负责审核粒子植入计划及论文写作的指导
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