2. 中美(河南)荷美尔肿瘤研究院, 郑州 450003
2. China-US(Henan) Hormel Cancer Institute, Zhengzhou 450003, China
放疗是肿瘤治疗的重要手段之一,然而,放疗不可避免地会造成肿瘤周围正常组织急性和慢性并发症。为了减少正常组织放疗并发症的发生,肿瘤区域所接受的放疗剂量受到了限制;但同时也降低了放疗可能达到的肿瘤治愈率。因此,迫切需要新的放疗策略,在增强肿瘤杀伤效果的同时,更好地保护正常组织。其中,提高剂量率对肿瘤治疗有重要意义。根据剂量率不同,既往放疗可分为:正常剂量率的常规放疗(0.03 Gy/s)、高剂量率的近距离放疗(0.3 Gy/s)、体部立体定向放疗(1 Gy/s)等[1]。而超高剂量率放疗(FLASH-RT)通常指在超高剂量率(通常>40 Gy/s)的基础上,超短时间内(<1 s)将全部放疗剂量注入靶区杀灭肿瘤,在保证肿瘤治疗效果的同时增加了正常组织耐受剂量的照射方法[2]。与先前的放疗技术相比,生物组织在进行FLASH-RT后会产生FLASH效应,该效应不仅可以不减弱,甚至可以更有效地杀伤肿瘤,而且对正常组织具有更好的保护作用[2]。FLASH-RT照射时间极短,可减少靶区移动,对需要运动管理的肿瘤极为合适。FLASH效应在放射生物学中具有重要的意义,明确FLASH-RT在正常组织中的优势、对肿瘤组织的杀伤效果,阐明其生物学机制,对基础研究和临床工作极具价值。
一、FLASH效应的正常组织保护优势FLASH效应的发现最早可以追溯到20世纪60年代,哺乳动物细胞分别接受超高剂量率照射和常规剂量率照射,超高剂量率照射后的细胞表现出更强的生命力[3]。Hornsey和Bewley[4]发现当剂量率达到60 Gy/min能够降低氧分压,与此同时,小鼠正常组织的放疗不良反应明显降低;当剂量率由700 Gy/min升高到5 000 Gy/min时,在富氧条件下,大鼠皮肤的放疗不良反应显著降低,而且,以67 Gy/s的剂量率照射的大鼠脚部变形程度较小[5]。啮齿动物模型中,超高剂量率放疗可显著减轻放射性皮炎的发生程度[6]。超高剂量率放疗初步展现出了较好的正常组织耐受性。此后,由于技术等因素的限制,超高剂量率放疗的研究进展缓慢。直到2014年,法国居里研究所Favaudon等[2]采用新型直线加速器在小鼠胸腔实施单次17 Gy的外照射(剂量率>40 Gy/s,脉冲发放时间<500 ms),36周后,小鼠肺部无明显并发症,当单次剂量达30 Gy时,小鼠发生肺纤维化;而单次常规放疗(剂量率≤0.03 Gy/s)8周后小鼠即出现了肺部纤维化,这种超高剂量率放疗被命名为FLASH。后续研究表明,17 Gy常规放疗较相同剂量的FLASH-RT显著激活了转化生长因子β(TGF-β)信号通路,而当FLASH-RT剂量达到30 Gy时,才观察到TGF-β信号通路的明显活化[2]。细胞水平研究也证实,在放疗后24 h,FLASH-RT组所诱导的TGF-β水平仅为常规剂量率放疗的1/3[7]。上述研究分别从宏观水平和分子水平证实了FLASH-RT对正常肺组织的保护作用。此外,FLASH-RT较常规放疗的优势在中枢神经系统亦得到验证。给予剂量为10 Gy的全脑放疗时,FLASH-RT较常规剂量率放疗可以显著减轻脑组织不良反应,小鼠记忆功能未发生衰退;通常,FLASH效应在30 Gy/s时开始显现,当>100 Gy/s时脑组织保护功能尤为明显[8]。来自瑞士洛桑大学附属医院研究证实,FLASH-RT对小鼠空间记忆力和新物体识别能力方面的保护优于常规放疗,而且,FLASH-RT可以更好地保护神经干细胞[9]。随后,FLASH-RT的优势在大型哺乳动物如猪和猫身上得到了验证。给予小猪皮肤22、25、28、31、34 Gy 5个梯度剂量的照射,常规放疗出现明显的皮肤纤维化,而FLASH-RT耐受性良好,照射部位仅表现为轻度皮肤色素沉着;进一步采用总剂量为25~41 Gy的FLASH-RT治疗了6例患有鼻部鳞癌的猫,仅在接受最大剂量FLASH-RT的猫中观察到照射部位周围脱皮样改变,未见其他不良反应[10]。不足的是,该研究中并未设置接受常规放疗的猫作为对照组。在3例人源化急性淋巴细胞白血病小鼠移植瘤模型中,分别给予4 Gy的FLASH-RT和常规剂量率放疗,发现全身的FLASH-RT有助于减少造血干祖细胞的损伤,含有GADD45B基因突变的急性淋巴细胞白血病小鼠,FLASH-RT肿瘤控制率优于常规剂量率放疗;当急性淋巴细胞白血病小鼠同时移植入造血干祖细胞的时候,FLASH-RT可控制75%小鼠的肿瘤,而接受常规放疗的小鼠因肿瘤进展而死亡[11]。该研究提示FLASH-RT在某些特定基因类型的肿瘤患者中可能更为合适,有待进一步深入阐述。总之,FLASH-RT技术具有独特的、革命性的放射生物学优势,这使得进一步提升部分肿瘤的治疗效果成为可能。
二、FLASH-RT的肿瘤杀伤效果在有效减轻正常组织放疗不良反应的同时,一些研究尝试对比分析FLASH-RT和常规放疗对肿瘤组织的杀伤作用。Bourhis等[12]将小鼠H454-luc+胶质母细胞瘤原位植入裸鼠的纹状体中,分别给予FLASH-RT或常规剂量率全脑照射,经过仔细评估,FLASH-RT组和常规放疗组小鼠肿瘤体积未发现显著差异。同样,在人胶质母细胞瘤动物移植瘤模型中,FLASH-RT取得了和常规放疗同样的肿瘤抑制效果[13]。这为进一步提升颅脑肿瘤放疗剂量提供了新思路。Favaudon等[2]在小鼠TC-1肺癌原位移植瘤模型研究中显示,给予总剂量28 Gy的FLASH-RT约8周后,70%的小鼠肿瘤全部消失,无明显并发症;而总剂量15 Gy的常规剂量率放疗8周后,仅20%的小鼠肿瘤完全消退,部分小鼠出现严重的放射性肺炎和纤维化。放射性肺炎是胸部肿瘤常规放疗中较为棘手的并发症,FLASH-RT在增加肺组织耐受性同时不降低肿瘤控制率,相比常规放疗具有独特的优势。人下咽癌FaDu细胞接受同等剂量的FLASH-RT和常规放疗后,FLASH-RT能够更好地抑制肿瘤细胞的增殖[14]。Rama等[15]建立了C57Bl/6 J小鼠左肺Lewis肺腺癌细胞模型,2周后,使用质子束以18 Gy单次FLASH-RT照射小鼠整个肺组织,在治疗后10 d处死小鼠,经质子束FLASH-RT的小鼠肿瘤较质子束常规放疗的小鼠肿瘤明显缩小,免疫组织化学染色显示质子束FLASH-RT的小鼠肿瘤微环境募集了更多的T淋巴细胞。质子束FLASH-RT重塑了肿瘤免疫微环境,电子束是否具有相同的效果尚不明确。尽管如此,上述研究初步表明,FLASH-RT对肿瘤组织的杀伤作用与常规放疗一致甚至更优。
三、FLASH-RT技术的临床转化放疗计划制定时,由于肿瘤组织与一些重要的正常组织无法分离开来,即使充分优化了剂量分布,放疗总剂量的提升仍遭遇到瓶颈。对肿瘤组织来说,FLASH-RT具有和常规剂量率放疗同样的杀伤力;对于正常组织来讲,FLASH效应可显著减轻放疗不良反应。在放疗敏感的肿瘤中,FLASH-RT在保证相似的肿瘤控制率的前提下,正常组织和器官的不良反应率较剂量相同的常规放疗明显减轻;在放疗抗拒的肿瘤中,FLASH-RT有望在避免肿瘤周围正常组织严重并发症的前提下,给予肿瘤区域更高的照射剂量。对于需要运动管理的肿瘤,如肺癌,传统放疗需要将射线束流与呼吸周期同步,以在特定的位置照射运动中的肿瘤组织,FLASH-RT分割次数少,治疗周期短,可在瞬间完成,能够有效地解决肿瘤位移的问题[16]。大多数FLASH效应的研究采用电子束作为放射源[2, 9, 17]。然而,电子束穿透能力有限,仅能达到组织下几厘米的深度。因此,可考虑应用极高能量电子束,以提高穿透深度。由美国多个单位共同研发出的多向高能快速扫描电子放疗系统致力于提供有图像引导的高度适形FLASH-RT[18]。质子束具有良好的深度穿透性,质子束FLASH-RT可用于治疗深部肿瘤,但此种类型的加速器体积庞大且价格昂贵[19-20]。目前已有部分团队专注于质子FLASH-RT的研究,这将加快质子束FLASH-RT的临床转化应用。
值得注意的是,斑马鱼接受相同剂量的放疗时,仅单次剂量≥10 Gy时,FLASH-RT才表现出较常规放疗的组织保护优势[21]。其他与FLASH-RT相关的研究采用单次剂量也多为≥10 Gy。而在当前的临床实践中,绝大多数肿瘤单次照射剂量不足10 Gy,远低于诱导FLASH效应所需的放疗剂量。因此,FLASH-RT有关临床试验可考虑从适合大分割照射的肿瘤展开。
瑞士洛桑大学附属医院于2019年首次采用FLASH-RT治疗了1例75岁的多重耐药CD30+T细胞淋巴瘤患者,该患者肿瘤侵袭全身皮肤,既往已行110个部位的常规剂量率放疗,尽管传统放疗总剂量较低,但出现了严重的放射性皮炎,3~4个月才得以消除;此次在90 ms内给予靶区15 Gy的FLASH-RT,患者表现为轻度的水肿和放射性皮炎,肿瘤得到了有效的控制[17]。该临床试验取得了令人满意的结果,但仅纳入1例患者,无对照病例,且CD30+T细胞淋巴瘤属于放疗敏感类型肿瘤,不具有代表性,故不可将其视为FLASH-RT临床应用的证据。美国辛辛那提儿童质子治疗中心于2020年开展质子FLASH-RT临床试验,对症状性骨转移肿瘤给予8 Gy的FLASH-RT,主要研究终点是患者的不良反应,次要研究终点是患者疼痛缓解情况(NCT04592887),目前研究正在入组患者中。总之,FLASH效应在放疗中具有颠覆性的优势,FLASH-RT的临床转化工作需要继续推进。
四、FLASH-RT的放射生物学机制迄今为止,对FLASH-RT的放射生物学机制有了初步的认识,主要集中于氧耗竭学说和免疫调节学说。
1、氧耗竭学说部分学者认为FLASH效应与细胞内急性氧耗竭有关[10, 22]。放疗不仅能直接造成DNA损伤,而且可诱导水分子分解产生自由基;在氧分子存在的情况下,自由基与氧分子发生反应,产生超氧自由基,这会造成DNA的永久性损伤[23]。正常生理条件下,FLASH-RT能够在毫秒内耗竭细胞内的氧;而且,单个FLASH-RT脉冲之间的间隔时间极短,细胞不能及时有效地发生再氧合;因此,细胞表现为氧耗竭状态[24]。而机体组织细胞在FLASH-RT的瞬间处于乏氧状态,限制了放疗诱导的DNA损伤程度,从而赋予了受照射组织放疗抵抗的特性[24]。计算机模型分析亦显示在完全缺氧的条件下,FLASH-RT能够有效地保护正常组织细胞[25]。Adrian等[26]在细胞水平证实,生理条件下FLASH效应与氧浓度有关。动物模型中,经FLASH-RT的小鼠尾部表现为放疗抵抗,这也说明FLASH效应与氧耗竭有关[27]。也有研究认为,FLASH-RT耗竭氧分子后能够限制活性氧的产生,进而诱发FLASH效应。在常规剂量率放疗中氧消耗有限,而且,照射部位周围的氧分子有足够的时间扩散到受照射区域;此外,常规剂量率放疗可产生大量的活性氧,这些是常规剂量率放疗后不良反应显著的原因之一[22]。目前,尚无研究通过放疗联合抗氧化剂探讨活性氧在FLASH效应中发挥的作用。相对正常组织,肿瘤组织处于乏氧状态,经过FLASH-RT后,肿瘤细胞内的氧亦耗竭,因此,尽管氧耗竭学说可以解释FLASH效应,但却不足以说明为何FLASH-RT与常规剂量率放疗有相同的肿瘤抑制效果。Spitz等[28]认为FLASH-RT的作用与活性物质清理效率有关。在发生芬顿反应时,与正常细胞相比,肿瘤细胞清除放疗所产生的活性物质速率较慢;FLASH-RT瞬间耗竭氧,产生了大量的活性物质,因此,正常细胞相比肿瘤细胞更易于存活。乏氧会抑制DNA修复途径[29],通过比较FLASH-RT后正常细胞和肿瘤细胞DNA修复率也可能有助于阐明两种不同剂量率放疗具有相同肿瘤控制率的机制。
2、免疫调节学说也有研究关注于FLASH-RT对免疫应答的调节。FLASH-RT具有照射时间极短、分次少的优势,使得循环免疫细胞受照射的时间和范围减少,故免疫系统受损情况减轻[30]。然而,另外一项研究中,FLASH-RT较常规放疗相比,树突细胞活化程度增加,T淋巴细胞凋亡率减低[31]。在免疫缺陷的动物模型中,FLASH-RT和常规放疗的肿瘤控制效果相同[10]。目前尚不清除是FLASH效应引发免疫应答,还是免疫应答引发了FLASH效应。
总之,FLASH-RT有别于经典的放疗“5R”理论,需要更深入的研究阐述其复杂的放射生物学机制。
五、FLASH效应的影响因素FLASH效应可能受多种因素的影响。当前研究多关注于放疗设备结构设计、射线类型、及剂量率差异在FLASH效应中的作用。
1、放疗设备Smyth等[32]给予小鼠37~41 Gy/s的FLASH-RT,与相同剂量的常规放疗相比,两组小鼠半数毒性剂量并无差异。而在Montay-Gruel等[8]的研究中,小鼠颅脑接受37 Gy/s的FLASH-RT后,神经认知功能较常规放疗得到了更好的保护。尽管两个研究平均剂量率相同,但前者并未观察到FLASH效应,这可能与其所采用的射野层面平坦度不同导致剂量率的差异有关。
2、射线类型在进行FLASH效应研究时,同样需考虑到不同射线类型之间的差异。FLASH效应首先在电子线中观察到,近年来陆续报道在光子和质子放疗中诱导了FLASH效应。中国工程物理研究院利用太赫兹自由电子激光装置上的超导电子加速器建立了国内首个先进放疗研究平台PARTER,其最高剂量率可达2 000 Gy/s, 目前已可开展基于光子的FLASH-RT[33]。光子FLASH-RT有待进一步研究。尽管质子FLASH-RT已进入临床试验阶段;然而,有研究显示采用每个微脉冲103 Gy/s剂量率的质子放疗无法触发FLASH效应。这可能与该研究的每个微脉冲剂量率远低于电子线FLASH放疗每个微脉冲所采用的剂量率(106 Gy/s)有关[34]。
3、剂量率前期研究认为FLASH-RT剂量率≥30 Gy/s时中枢神经系统不良反应减轻,当剂量率≥100 Gy/s时中枢神经系统不良反应最为轻微[2]。然而,Venkatesulu等[35]比较了0.1 Gy/s的常规剂量率放疗和35 Gy/s的高剂量率放疗,发现后者正常组织不良反应更高。
总之,在FLASH-RT有关的研究中,组织类型、剂量率、总剂量、脉冲率、分割次数和放疗方法等参数值得进一步的研究,以确定哪些是诱发FLASH效应的关键因素,并有助于学术界就FLASH-RT的最佳剂量率阈值和时间阈值达成统一。
六、总结与展望与常规剂量率放疗相比,基于FLASH效应的FLASH-RT技术在减轻正常组织放疗不良反应方面效果独特,又伴随高效性,这对增强肿瘤放疗疗效,提高患者长期存活至关重要,因此,精准的FLASH-RT具有十分重要的临床应用价值。FLASH-RT的分割模式、潜在的治疗不良反应有待进一步明确。急性氧耗竭理论在FLASH效应中是否发挥关键作用值得进一步研究。FLASH效应还可能涉及免疫调节,此方面证据目前较少,需要深入探索。放射源和单次照射剂量是影响FLASH-RT临床转化的重要因素,阐明FLASH效应的生物学机制可能有助于FLASH-RT临床应用。期待更多的基础实验和临床研究,以促进Flash-RT技术的发展与进步。
利益冲突 无
作者贡献声明 罗辉负责文献搜集整理与撰写;闫明阳、贾雪超、赵冉、王晓辉、毛荣虎、马蕾杰、雷宏昌负责部分文献的搜集与整理、协助论文撰写;葛红指导论文命题、思路、结构及修订
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