辐射诱发第二原发恶性肿瘤(radiation induced the second malignant neoplasm, RISMN)的概念源自日本原子弹爆炸、辐射事故、医源性辐射等群体幸存者在受辐照后一定时间内被诊断为白血病或其他实体瘤如乳腺癌、食管癌、直肠癌、膀胱癌、肉瘤等。放射治疗是常见的医源性辐射之一，能治疗肿瘤使患者获益也可能诱发肿瘤，因此，接受放疗后长期存活的患者可能被诊断为RISMN。随医学进步和证据积累，将RISMN细分为放疗诱发癌(radiotherapy-induced carcinoma, RIC)和放疗诱发肉瘤(radiotherapy-induced sarcoma, RIS)，本文主要针对RIC和RIS的剂量效应关系、潜伏期、影响因素、诊断、治疗和预后等相关问题进行阐述。

一、放疗诱发第二原发癌(RIC)

RIC最常见于甲状腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌等。RIC甲状腺癌发生率为1%~5%，潜伏期为5~10年，峰值20~35年，随后下降^[1]。老年黑种人局部晚期宫颈癌放疗后3、5、10年RIC发生率分别为2.5%、3.6%、6.2%^[2]。鼻咽癌RIC发生率约0.48%，中位潜伏期9.5年(3.1~36.8年)，峰值时间5~10年及>10年，主要病理类型为鳞癌、腺癌、基底细胞癌等，偶见胶质瘤、恶性黑色素瘤和神经细胞瘤^[3]。RIC潜伏期也可能 < 5年或>60年^[4]。

1、RIC的影响因素

研究显示RIC与放疗剂量、初始受照年龄、性别、放疗方式、射线类型和个体遗传敏感性等因素相关。

(1) 放疗剂量与RIC: RIC与放疗剂量呈正相关性，与手术比较，根治性放疗宫颈癌患者特别是大剂量放疗后数年内发生膀胱癌、直肠癌、阴道癌、非霍奇金淋巴瘤的风险明显增加，其相对危险度(relative risk, RR)分别为4.5、1.8、2.7、2.5^[1]。癌症监测、流行病学和结局数据库(Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER)分析显示，前列腺癌术后辅助放疗患者在放疗后≥10年被诊断为膀胱癌(RR，77%)和直肠癌(RR, 105%)的风险高于单纯手术者，野内大剂量受照射组织发生RIC相对危险度高达145%。此外，也有研究者认为高剂量杀死细胞，死亡细胞难以发生RIC，RIC主要发生于放疗野内、外低剂量区。甲状腺癌研究显示儿童时期甲状腺平均受照50~100 mGy, RIC风险则明显增加，20~29 Gy RIC风险呈线性增长(OR＝9.8, 95%CI 3.2~34.8), >30 Gy时, RIC风险比则下降^[5-6]。

(2) 年龄、性别与RIC: 年龄越小，器官组织尚未发育成熟，对射线敏感性高，因此年轻患者或儿童发生RIC风险是中年人的15倍^[4-5]。而在鼻咽癌研究中发现>50岁患者RIC风险高于50岁以下者^[7]。女性较男性对射线更敏感，Lundell等^[5]对血管瘤患儿放疗后随访结果提示女童RIC乳腺癌发生率5%。RIC甲状腺癌女性患者风险是男性的2~3倍^[7]。

(3) 射线类型：与光子线相比，质子可形成特异性剂量峰(Bragg Peak)，使高剂量集中于肿瘤，肿瘤前后方正常组织剂量极低，甚至为零，可降低RIC发生率而减少RIC风险^[8-9]。脑肿瘤患者RIC分析显示4野质子放疗和7野调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)的终生归因危险度分别为(1.9±1.9)%和(8±2.8)%，质子和光子的平均终生归因危险度分别为(1.7±1.7)%和(2.8±2.9)%^[10]，进一步证实质子放疗能降低RIC风险。此外，研究提示⁶⁰CO γ射线放疗后的鼻咽癌患者RIC发生率高于X射线放疗患者^[3]。

(4) 放疗技术和剂量分割方式与RIC：现代放疗历经二维、三维适形放疗(three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)、IMRT和立体定向消融放疗(stereotactic ablative radiation therapy，SABR)等技术，为提高增益比，剂量分割模式和靶区不断优化，因此对远期并发症RIC有一定影响。与常规放疗相比，3DCRT和IMRT因以下因素增加RIC风险：放疗野数增多使低剂量受照体积增加；动态IMRT或多叶光栅步进移动使加速器运行时间、监控器运行数量和时间增加，导致散射和多叶光栅漏射增加。前列腺癌和乳腺癌研究证实了放疗方式对RIC发生的影响^{[8, 11-12]}。意外的是，在RIC齿龈癌患者中，传统二维放疗诱发齿龈癌明显高于3DCRT/IMRT^[13]，鼻咽癌的研究结果也与之相似^[3]，分析认为与传统放疗大靶区使更大体积危及器官受照射相关。此外，剂量分割方式也影响RIC，大分割或SABR减少了治疗次数，降低危及器官受照体积和剂量，减少RIC发生。

(5) 遗传不稳定性与RIC：辐射诱导DNA损伤经历多代后进一步突变，包括瞬时和远期效应，前者表现为DNA低甲基化和DNA双链断裂，促染色体重排和DNA修复缺陷，使细胞持续呈易变表型；后者表现为邻近受照组织的非受照细胞遗传不稳定即旁效应或非靶向效应，均可致癌^[14-15]。

通常认为高剂量离子辐射诱导DNA损伤导致细胞死亡，低剂量离子辐射诱导细胞其他结构损伤如非DNA靶向效应、适应性反应、旁效应、基因组不稳定等。遗传不稳定可表现为上皮细胞同时性突变增加、DNA改变加速，核苷酸不稳定、微卫星不稳定、染色体重排、染色体碎裂、复制数目(copy number, CN)高频突变等，均可促进RIC发生^[14，16]。实际上，高剂量放疗也可诱发遗传不稳定，如染色体2、4、17、21和22q复制数目扩增(copy number amplification, CNA)以及6q CN缺失突变。研究者观察到8例乳腺癌患者发生10个体细胞错义突变，包括6个磷脂酰肌醇-4, 5-二磷酸肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit alpha, PIK3CA)突变(4个H1047R；1个E542 K；1个Q546 K)和4个P53突变(2个Y220C；1个R175H；1个R273H/L)，这些突变可促进RIC。此外，乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)BRCA1、BRCA2、P53突变与RIC(乳腺癌)相关，而转染重排基因(rearranged during transfection, RET)重排和骨髓细胞瘤病毒癌基因(myelocytomatosis viral oncogene，MYC)扩增与放疗诱发甲状腺癌，乳腺癌相关^[17-18]。

既往研究认为离子辐射靶结构是细胞核DNA，模拟实验观察到≤1 Gy外照射后细胞质离子电离数目远大于细胞核，这提示低剂量辐射的靶结构是细胞质和其他非核细胞器，如线粒体作为低剂量辐射主要靶结构，其信号网络调控(反应性活性氧、氮等因素)可能参与RIC发生^[19-21]。

(6) 个体易感性与RIC：个体敏感性、非辐射遗传毒性因素暴露、生活方式等影响个体易感性，间接促进RIC发生。例如，甲状腺RIC易感性因素包括：碘缺乏患者高摄取碘使甲状腺受到高剂量辐射；碘缺乏促进甲状腺细胞增殖而诱发甲状腺癌；体质量指数(BMI)>25的人群甲状腺受照剂量增加可增加RIC风险；继发性免疫功能异常或TSH异常增加/降低了RIC发生，如脾切除患儿免疫功能改变使甲状腺癌发生率增加，而高剂量垂体照射患儿促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平下降对甲状腺刺激作用降低而减少了甲状腺癌的发生；放化联合治疗也可能促进RIC，并缩短RIC潜伏期^[3]。

2、RIC的临床表现、诊断、治疗、预后

(1) RIC临床表现：RIC缺乏特异性临床表现，如RIC甲状腺癌与同龄非辐射性乳头状瘤类似，呈低侵袭性^[22]。但与非辐射性第二原发癌相比，RIC有其他特征性表型, 如RIC齿龈癌主要于邻近射野内侧、磨牙区域，而非辐射性齿龈癌多位于下颌骨等部位，RIC肿瘤较大，T分期高，淋巴结转移罕见^[13]。

(2) RIC诊断：RIC诊断需要考虑以下因素。首先，RIC和重复癌有相似之处，Kong等^[7]报道鼻咽癌放疗后3、5年第二原发癌发生率分别为2.3%和5.8%，实际上大部分患者可能为重复癌(肿瘤位于肺、胰腺、膀胱和下肢等)，虽然患者有鼻咽癌放疗史和潜伏期，但肿瘤部位与鼻咽癌放疗野无任何相关性，因此这类患者并不是RIC，而野内RIC累计发生率仅0.35%和1.2%，这提示RIC诊断必须强调肿瘤部位与放疗野的空间关系。其次，在诸多致癌影响因素中，射线只是其中之一，患者可能暴露于其他致癌因素，如化疗药物、烟草、乙醇等^[7]；此外，个体易感性也是RIC的影响因素，使RIC诊断更困难。迄今为止，RIC诊断参考RIS及放疗病史、放疗野内或边缘、潜伏期、病理类型等。

(3) RIC治疗和预后: RIC以手术为主，远处转移者可给予化疗，术后复发可行放疗。预后分析显示乳腺不同吸收剂量患者生存无明显差异(P=0.1, c-index 0.8)，但基因组稳定的患者预后明显优于基因组不稳定患者(P=0.006, c-index 0.656)。基因组变化与吸收剂量多因素联合分析显示两因素相互作用明显影响患者预后(P=0.01，c-index 0.847)^[23]。鼻咽癌RIC手术、放疗、化疗的中位生存时间分别为39.7、32.0、12.1月(P < 0.000 1)，非完整性切除患者联合治疗并不优于单纯手术^[3]。

二、放疗诱发肉瘤(RIS)

RIS受到关注较多，头颈、胸腹盆等部位放疗后均可诱发RIS，潜伏期3~37年^[24-25]，最短6个月左右^[26]。部分患者初始疾病治疗后生存期低于平均潜伏期，因此，研究主要集中于预后好的肿瘤，如鼻咽癌、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌等，其他预后不佳肿瘤RIS多见于个案报道。鼻咽癌RIS的发生率约0.15%~0.25%，平均潜伏期10.8~11.1年，峰值5~10年，15年后呈下降趋势^[24-25]。推测这种下降趋势与以下因素相关：随访偏倚，鼻咽癌中位发病年龄约50岁、放疗后20年以上患者出现失访或死亡；遗传不稳定加速惯性过程，放疗后遗传不稳定累积5~10年表现为RIS。而随时间延长，机体或局部微环境自适应性修复功能加强，发病随之降低。鼻咽癌放疗后RIS部位主要位于鼻窦、下颌骨、软/硬腭、腮腺、甲状腺、外耳、脑和颈部等^[3]，病理主要是骨肉瘤和纤维肉瘤^[25]。乳腺癌RIS5、10、15年发生率分别为0.07%、0.27%、0.48%，潜伏期3~20.3年，峰值10~15年，主要位于乳腺、腋窝、胸骨、肩胛骨、锁骨上^[27]，常见病理类型主要是血管肉瘤^[28]。

1、RIS影响因素

RIS危险因素与RIC类似，包括年龄、剂量、烷化剂同期化疗、遗传易感性、肿瘤类型。初次受照年龄越小，RIS风险越高。RIS常发生于放疗野内或边缘，与剂量相关。研究显示，48~59.9 Gy、＞60 Gy放疗后RIS发生率分别为24.9/10 000和131/10 000，＞68 Gy放疗或联合化疗使RIS潜伏期缩短^[3，29]，可能与放疗后局部微环境改变相关。此外，剂量不均匀性导致射野边缘剂量偏低，剂量 < 30 Gy影响基因组稳定性和细胞损伤修复机制，遗传性突变促进RIS发生。全身各部位肿瘤放疗后均可发生为乳腺癌、肉瘤、淋巴瘤、宫颈癌^[30-31]。

2、RIS生物学特征

RIS涉及复杂的染色体组型，与散发肉瘤相比，RIS有以下特征：3P21-pter缺失更常见；多克隆肿瘤呈双倍体染色体；多克隆核型可见到简单、平衡易位；高度非整倍体和复杂核型中单克隆染色体改变^[32]；TP53高频突变^[17，33]；血管肉瘤患者8q24.21 MYC高水平扩增^[31]。

3、RIS临床表现

RIS临床表现无明显特异性，相对于散发肉瘤，RIS有一定独特表现，如乳腺癌RIS(血管肉瘤)表现为局部红斑或紫红色斑块、不典型血管增生，这不是血管肉瘤的诊断标准，但可能是血管肉瘤的前驱表现，这种非典型血管增生主要是发生于放疗后皮肤的单个或多个小的着色丘疹或斑块^[34-35]。此外，RIS更常见于体中线附近，淋巴结转移少见。

4、RIS诊断

RIS诊断基于Cahan和Atlen标准：至少3年内接受过放疗或有放疗史；肉瘤位于既往放疗射野内或射野边缘；肉瘤与曾接受放疗的肿瘤组织学类型不同^[36-37]。RIS确诊需要病理诊断，包括组织亚型、病理分级、浸润、术后切缘、以及相关分子表型。不同原发肿瘤RIS病理类型相似，包括血管肉瘤、骨肉瘤、未分化肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、多形性肉瘤、癌肉瘤和肌纤维母细胞瘤^[3-24]，脂肪肉瘤罕见。RIS病理学分化差，分级高，高分级RIS体积更大，肿瘤坏死明显，88%的RIS表达KIT蛋白，散发肉瘤KIT表达率仅22%, 这可能是鉴别RIS与散发肉瘤的一个可靠标志物^[25，38]。因此，组织学亚型、组织病理学特征和分子表型有助于诊断RIS。

5、RIS治疗和预后

RIS治疗以手术切除为主，由于既往手术解剖结构破坏或放疗后损伤，很难达到R0切除，强烈推荐整形外科医生参与治疗过程以提高美容效果和功能保留；精确放疗在RIS综合治疗中也发挥重要作用，超分割可能有效抑制肿瘤细胞再群体化^[35]，大分割或质子放疗可改善局控。转移性性RIS，首选多柔比星、紫杉和抗血管生成类药物。索拉菲尼、舒尼替尼、安罗替尼等有一定疗效。曲贝替定(Trabectidine, ET-743)作用于细胞周期，可推荐用于既往接受过蒽环类化疗的乳腺癌和淋巴瘤患者^[39]。肿瘤较大者建议行新辅助化疗，KIT阳性的RIS, 尚未推荐使用酪氨酸激酶抑制剂。

RIS较传统散发肉瘤预后差，多因素分析提示调整后年龄、肿瘤大小、深度、切缘状态是RIS的预后因子，RIS的5年生存率17%~58%，可能与RIS肿瘤浸润深、体积大、组织学高分级和RIS多位于中线附近很难达到镜下阴性(R₀切除)，局部复发率高达45%^[26]有关。乳腺癌RIS治疗后最长生存时间达174月^[40]。RIS 5年OS和PFS分别为17%(95%CI 8~37)和22%(95%CI 12~42), RIS的不良预后因素包括放化疗，肿瘤位于下肢和腹腔，病理类型为非特殊性肉瘤、未分化多形肉瘤和恶性外周神经鞘瘤，组织学II~III级，局部未行根治性治疗等^[30]。

三、结论

RISMN发生率为1%~5%，潜伏期数月至数年不等，峰值5~15年。RISMN的影响因素包括射线类型、剂量、放疗技术、剂量分割方式、年龄、性别、个体易感性等；全身多器官和组织均可发生，肿瘤位于中线附近、T分期高、淋巴结转移少见，RIS患者KIT蛋白高表达。治疗以手术为主，辅以化疗，复发或切缘阳性者可考虑给予放疗，RISMN整体预后不佳。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  罗云秀负责文献检索、论文撰写；林少民负责论文修改审校